Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Lumeblue (vorher known as Methylthioninium chloride Cosmo)
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Lumeblue 25 mg Retardtabletten
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Retardtablette enthält 25 mg Methylthioniniumchlorid.
Sonstiger Bestandteile mit bekannter Wirkung
Lumeblue enthält 3 mg Phospholipide aus Sojabohnen pro Retardtablette.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Retardtablette.
Weißliche bis hellblaue, runde, bikonvexe, magensaftresistente Tabletten mit einem Durchmesser von ca. 9,5 mm x 5,3 mm.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Lumeblue ist als Diagnostikum zur verbesserten Darstellung von kolorektalen Läsionen bei erwachsenen Patienten, die sich zur Vorsorge oder Kontrolle einer Darmspiegelung unterziehen, indiziert (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Erwachsene einschließlich älterer Patienten (>65 Jahre)
Die empfohlene Gesamtdosis beträgt 200 mg Methylthioniniumchlorid, was acht 25 mg-Tabletten entspricht.
Die Gesamtdosis des Arzneimittels muss oral während oder nach Einnahme der auf Macrogol (Polyethylenglykol – PEG) basierenden 4 l-Darmreinigungslösung eingenommen werden und sollte am Abend vor der Darmspiegelung abgeschlossen werden, um sicherzustellen, dass genügend Zeit bleibt, damit die Tabletten in den Dickdarm gelangen und dort das Methylthioniniumchlorid vor der Darmspiegelung lokalisiert freisetzen können.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (im Alter von >65 Jahren) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung sollte das Arzneimittel mit Vorsicht verwendet werden, da für diese Patientengruppe keine Daten vorliegen und Methylthioniniumchlorid hauptsächlich über die Niere ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Erfahrungswerte mit Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lumeblue bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Lumeblue dient der oralen Einnahme.
Die Tabletten müssen unzerkaut eingenommen und dürfen nicht zerdrückt, geteilt oder zerkaut werden. Die Tabletten sind mit einem magensaftresistenten Film überzogen, der der Abgabe des Farbstoffes in den Dickdarm dient. Wird der magensaftresistente Film durch Zerdrücken oder Zerkauen der Tabletten beschädigt, kann dies zu einer frühzeitigen Freisetzung des Farbstoffes im oberen Abschnitt des Magen-Darm-Trakts sowie zu einem möglichen Verlust der Wirksamkeit der Behandlung führen.
Der Patient sollte das Arzneimittel mit dem vom Arzt gewählten 4 l PEG-basierten Darmreinigungsschema und entsprechend folgendem Dosierungsschema einnehmen:
Die erste Dosis von 3 Tabletten sollte eingenommen werden, nachdem mindestens 1 Liter der Darmreinigungslösung getrunken wurde; Die zweite Dosis von 3 Tabletten sollte 1 Stunde nach der ersten Dosis eingenommen werden. Die letzten 2 Tabletten sollten 1 Stunde nach der zweiten Dosis eingenommen werden.Die Tabletten sollten oral mit dem vom Arzt gewählten Darmreinigungspräparat oder mit einer vergleichbaren Menge Wasser eingenommen werden; das empfohlene Dosierungsschema ist sowohl mit einer Verabreichung der Darmspülung an einem Tag als auch mit einer Aufteilung der Darmspülung auf zwei Tage vereinbar.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Erdnuss oder Soja oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Patienten mit bekanntem Glucose-6-phosphat-Dehydrogenasemangel (G6PD); Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Serotoninsyndrom
Es wurde über das Serotoninsyndrom bei der intravenösen Gabe von Methylthioniniumchlorid in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln berichtet. Es ist nicht bekannt, ob ein Risiko des Auftretens des Serotoninsyndroms besteht, wenn Methylthioniniumchlorid zur Vorbereitung der Darmspiegelung oral verabreicht wird. Patienten, die mit Methylthioniniumchlorid in Kombination mit serotonergen Arzneimitteln behandelt werden, sollten auf das Auftreten eines Serotoninsyndroms überwacht werden. Wenn Symptome des Serotoninsyndroms auftreten, soll die Behandlung mit Lumeblue abgebrochen und eine unterstützende Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Lichtempfindlichkeit
Methylthioniniumchlorid kann eine Lichtempfindlichkeit der Haut hervorrufen, wenn diese starken Lichtquellen wie der Lichttherapie, der Beleuchtung in OP-Sälen oder lokalisiert Beleuchtungsgeräten wie Pulsoximetern ausgesetzt ist.
Den Patienten sollte geraten werden, Schutzmaßnahmen gegen Lichteinwirkung zu ergreifen, da nach Verabreichung von Methylthioniniumchlorid eine Lichtempfindlichkeit auftreten kann.
Allgemeine Färbung
Methylthioniniumchlorid färbt den Urin und Stuhl in eine blaugrüne Farbe und die Haut in eine blaue Farbe, was die Diagnose einer Blausucht (Cyanosis) erschweren kann.
Interferenz mit In-vivo- Kontrollvorrichtungen
Ungenaue Pulsoximeter-Messwerte
Das Vorhandensein von Methylthioniniumchlorid im Blut kann zu einer Unterschätzung der Sauerstoffsättigung durch die Pulsoximetrie führen. Wenn nach Verabreichung von Lumeblue eine Messung der Sauerstoffsättigung erforderlich ist, ist es ratsam, die Sauerstoffsättigung mittels CO-Oximetrie zu prüfen, sofern verfügbar.
Bispektralindex-Monitoring
Nach Verabreichung von Produkten der Methylthioniniumchlorid-Klasse wurde eine Senkung des Bispektralindexes (BIS) gemeldet. Wenn Lumeblue während der Operation verabreicht wird, sollte die Tiefe der Anästhesie durch alternative Methoden beurteilt werden.
Warnhinweis zum Hilfsstoff
Lumeblue enthält Phospholipide aus Sojabohnen. Wenn ein Patient allergisch auf Erdnuss oder Soja ist, darf er dieses Arzneimittel nicht einnehmen (siehe Abschnitt 4.3).
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Die folgenden Arzneimittelwechselwirkungen wurden für Arzneimittel berichtet, die Methylthioniniumchlorid enthalten.
Serotonerge Arzneimittel
Schwerwiegende Reaktionen des Zentralnervensystems (ZNS) wurden gemeldet, wenn den Patienten, die bestimmte Psychopharmaka einnahmen, Methylthioniniumchlorid intravenös verabreicht wurde (siehe Abschnitt 4.4). Gemeldete Fälle traten bei Patienten auf, die spezifische serotonerge psychiatrische Arzneimittel einnahmen, namentlich einen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), einen Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI), Monoaminoxidase-Hemmer oder Clomipramin. Es ist nicht bekannt, ob ein Risiko des Auftretens des Serotoninsyndroms besteht, wenn Methylthioniniumchlorid zur Vorbereitung der Darmspiegelung oral verabreicht wird.
In klinischen Studien war die maximale systemische Exposition (maximale Plasmakonzentration [Cmax]) bei oral verabreichtem Methylthioniniumchlorid niedriger als bei intravenös verabreichtem Methylthioniniumchlorid, was darauf hindeutet, dass bei oral eingenommenem Methylthioniniumchlorid ein niedrigeres Risiko systemischer Wirkungen wie das Serotoninsyndrom besteht als bei intravenös verabreichtem Methylthioniniumchlorid.
Durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisierte Substanzen
Hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung von Methylthioniniumchlorid und Arzneimitteln, die durch CYP-Isoenzyme verstoffwechselt werden, liegen nur begrenzte klinische Angaben vor. Bei In-vitro -Studien wurde gezeigt, dass Methylthioniniumchlorid in vitro eine Reihe von CYP-Isoenzymen hemmt, darunter 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4/5. Diese Wechselwirkungen könnten bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, die von einem dieser Enzyme verstoffwechselt werden (z. B. Warfarin, Phenytoin, Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus), von klinischer Relevanz sein.
Lumeblue kann zusammen mit Anästhetika/Analgetika und/oder Narkotika/Anxiolytika wie Midazolam, Propofol, Diazepam, Diphenhydramin, Promethazin, Meperidin und Fentanyl, die bei einer Darmspiegelung oft verwendet und durch die CYP-Reaktionen in der Leber metabolisiert werden, verabreicht werden. Die klinischen Folgen veränderter Plasmakonzentrationen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel, die Substrate dieser metabolischen Enzyme und Transporter sind, sind nicht bekannt, können aber nicht ausgeschlossen werden.
Methylthioniniumchlorid induziert die CYP-Isoenzyme 1A2 und 2B6 in der Zellkultur menschlicher Hepatozyten, induziert jedoch nicht 3A4 bei Nennkonzentrationen von bis zu 40 |1M. Es wird jedoch nicht erwartet, dass diese Wechselwirkungen für die Einmalgabe von Lumeblue von klinischer Relevanz sind.
Transporterinteraktionen
Hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung von Lumeblue und Arzneimitteln, die P-gp und OAT3 hemmen, liegen nur begrenzte klinische Angaben vor. Auf der Grundlage von In-vitro- Studien erwies sich Methylthioniniumchlorid als mögliches Substrat der Membran-Effluxtransportproteine P-gp, OCT2, MATE1 und MATE2-K und OAT3; Arzneimittel, die diese Transporter hemmen, können die Ausscheidungseffizienz von Methylthioniniumchlorid senken. Methylthioniniumchlorid ist bekanntlich ein potenter Hemmer der Transporter OCT2, MATE1 und MATE2-K. Die klinischen Folgen der Hemmung sind nicht bekannt. Lumeblue hat das Potential, die Exposition gegenüber Arzneimitteln, die überwiegend über die renalen Transportprozesse unter Beteiligung des OCT2/MATE Pfades ausgeschieden werden, wie Cimetidin, Metformin und Aciclovir, vorübergehend zu erhöhen. Es wird jedoch erwartet, dass die klinischen Auswirkungen dieser In-vitroWechselwirkungen aufgrund der kurzen Verabreichungsdauer von Lumeblue (ca. 3 Stunden) minimal sein werden..
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Methylthioniniumchlorid bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Infolge der potenziellen Reproduktionstoxizität, des Nachweises, dass Methylthioniniumchlorid in die Plazenta übergehen kann, und der Option der Durchführung einer Darmspiegelung ohne Visualisierungsmittel ist Lumeblue während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Methylthioniniumchlorid/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Möglichkeit besteht, dass Methylthioniniumchlorid/Metabolite beim Stillen möglicherweise freigesetzt werden (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll vor und nach der Behandlung mit Lumeblue unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).
Vor der Verabreichung von Lumeblue an eine stillende Frau ist zu überlegen, ob die Untersuchung in zumutbarem Umfang aufgeschoben werden kann, bis die Frau ihr Kind abgestillt hat, oder ob es erforderlich ist, Methylthioniniumchlorid als Färbelösung bei ihrer Darmspiegelung zu verabreichen, wenn man berücksichtigt, dass der Wirkstoff und/oder Metabolit theoretisch in die Muttermilch übergehen kann. Wird die Verabreichung der Färbelösung als erforderlich erachtet, sollten eine Stillpause eingelegt und die abgepumpte Milch entsorgt werden. Ausgehend von der Halbwertszeit von Methylthioniniumchlorid von 15 ±5 Stunden wird normalerweise geraten, dass 8 Tage nach der Verabreichung von Methylthioniniumchlorid mit dem Stillen wieder begonnen werden kann.
Fertilität
Über die Auswirkungen von Methylthioniniumchlorid auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Bei tierexperimentellen Studien und in-vitro- Studien mit Methylthioniniumchlorid wurde eine Reproduktionstoxizität nachgewiesen. Bei in-vitro -Studien konnte nachgewiesen werden, dass Methylthioniniumchlorid dosisabhängig die Motilität der menschlichen Spermien senkt. Es hat auch gezeigt, dass es das Wachstum von kultivierten Mausembryonen im 2-Zell-Stadium hemmt (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Lumeblue hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Arzneimitteln der Methylthioninium-Klasse wurde festgestellt, dass sie Symptome wie Migräne, Schwindel, Gleichgewichtsstörungen, Schläfrigkeit, Verwirrung und Sehstörungen hervorrufen. Patienten, bei denen Nebenwirkungen auftreten, die sich auf ihre Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum sicheren Bedienen von Maschinen auswirken können, sollten diese Aktivitäten unterlassen, solange die Nebenwirkungen andauern.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Lumeblue führt häufig zu Chromaturie (32,4 %) und einer Verfärbung des Stuhls (13,4 %), was in den Tagen danach allmählich nachlässt. Lumeblue wird mit vorübergehender Übelkeit und Erbrechen in Verbindung gebracht.
Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen
Nebenwirkungen werden gemäß folgender Konvention definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Nebenwirkungen innerhalb einer Häufigkeitsgruppe sind in absteigender Reihenfolge nach Schweregrad geordnet.
Die nachstehend aufgeführten Daten beruhen auf klinischen Studien mit Lumeblue. Alle Nebenwirkungen, die bei dem Präparat häufiger auftraten als bei Placebo, werden gemeldet. Außerdem sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen bekannter Häufigkeit, die bei intravenös verabreichtem Methylthioniniumchlorid zur Behandlung der Methämoglobinämie gemeldet wurden, in folgender Tabelle aufgeführt.
| Systemorganklasse | Unerwünschte Arzneimittelwirkung | Häufigkeit |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Nasopharyngitis | Gelegentlich |
| Erkrankungen des Immunsystems | Anaphylaktische Reaktiona | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Nervensystems | Schwindelb | Sehr häufig |
| Dysgeusieb | Sehr häufig | |
| Parästhesieb | Sehr häufig | |
| Angstzuständeb | Häufig | |
| Kopfschmerzenb | Häufig | |
| Migräne | Gelegentlich | |
| Serotoninsyndrom (bei gleichzeitiger Gabe von serotonergen Arzneimitteln, siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) | Nicht bekannt | |
| Gefäßerkrankungen | Hypotonie | Gelegentlich |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Husten | Gelegentlich |
| Nasenverstopfung | Gelegentlich | |
| Rhinorrhö | Gelegentlich | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Verfärbung des Stuhls | Sehr häufig |
| Abdominalschmerz | Häufig | |
| Erbrechen0 | Häufig | |
| Übelkeit0 | Häufig | |
| Hämatemesis | Gelegentlich | |
| Diarrhoe | Gelegentlich | |
| Abdominalbeschwerden | Gelegentlich | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Verfärbung der Haut (blau)b’c | Sehr häufig |
| Schwitzenb | Sehr häufig | |
| Ekchymose | Gelegentlich | |
| Nachtschweiß | Gelegentlich | |
| Pruritus | Gelegentlich | |
| Hautausschlag | Gelegentlich | |
| Teleangiektasie | Gelegentlich | |
| Lichtempfindlichkeit | Nicht bekannt | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Schmerzen in den Extremitätenb | Sehr häufig |
| Flankenschmerz | Gelegentlich | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Chromaturie | Sehr häufig |
| Polyurie | Gelegentlich | |
| Dysurie | Gelegentlich | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Schmerzen in der Brustb | Häufig |
| Schmerzen | Gelegentlich | |
| Schüttelfrost | Gelegentlich | |
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Prozedurale Übelkeit | Gelegentlich |
aDer Einschluss von gemeldeten anaphylaktischen Reaktionen in der Tabelle reflektiert die sporadische und spontane Berichterstattung in der Literatur. Während der Durchführung der klinischen Studien mit Lumeblue wurde kein Ereignis einer anaphylaktischen Reaktion ermittelt.
b Diese wurden in die Liste aufgenommen, weil sie bei klinischen Studien mit Methylthioniniumchlorid per intravenöser Verabreichung als sehr häufig oder häufig eingestuft wurden.
c Siehe Abschnitt unten: Nähere Beschreibung spezifischer Nebenwirkungen.
Beschreibung spezifischer Nebenwirkungen
Häufige Nebenwirkungen
Bei den gepoolten Sicherheitsdaten aus dem klinischen Programm waren die häufigsten verwandten therapieinduzierten unerwünschten Ereignisse Chromaturie und eine Verfärbung des Stuhls, wie oben beschrieben. Außerdem wurde bei klinischen Studien und der intravenösen Gabe von Methylthioniniumchlorid eine Verfärbung der Haut gemeldet, und dies kann die Funktion von In-vivo Kontrollgeräten beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.4).
Serotoninsyndrom
Es wurde über das Serotoninsyndrom bei der intravenösen Gabe von Methylthioniniumchlorid in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln berichtet. Patienten, die mit Methylthioniniumchlorid in Kombination mit serotonergen Arzneimitteln behandelt werden, sollten auf das Auftreten eines Serotoninsyndroms überwacht werden. Wenn Symptome des Serotoninsyndroms auftreten, soll die Behandlung abgebrochen und die unterstützende Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Übelkeit und Erbrechen
Übelkeit und Erbrechen sind allgemein anerkannte unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei der Anwendung von PEG-basierten Darmreinigungslösungen auftreten können; in den klinischen Studien war es jedoch wahrscheinlicher , dass bei Patienten Übelkeit und Erbrechen auftreten, wenn diese Lumeblue in Kombination mit einem PEG-basierten Abführmittel erhielten, als bei der alleinigen Gabe des Präparats zur Darmreinigung.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Verfügbare Informationen bzgl. anderer Arzneimittel der Methylthioniniumchlorid-Klasse, die intravenös oder nicht oral bei anderen Indikationen verabreicht werden, zeigen, dass eine Überdosierung zu einer Verschlimmerung der Nebenwirkungen führen kann. Die Verabreichung großer intravenöser Dosen (kumulative Dosis >7 mg/kg) eines Methylthioniniumchlorids führte zu Übelkeit, Erbrechen, Engegefühl in der Brust, Schmerzen in der Brust, Dyspnoe, Tachypnoe, Tachykardie, Besorgnis, Schwitzen, Tremor, Mydriasis, blau-grüner Färbung des Urins, blauer Färbung der Haut und der Schleimhäute, Abdominalschmerz, Schwindel, Parästhesie, Kopfschmerzen, Verwirrung, Bluthochdruck, milder Methämoglobinämie (bis zu 7 %) und Änderungen im Elektrokardiogramm (T-Wellen-Abflachung oder -Inversion). Diese Wirkungen hielten 2 bis 12 Stunden nach Verabreichung an.
Im Falle einer Überdosierung von Lumeblue sollte der Patient bis zum Abklingen der Anzeichen und Symptome beobachtet werden, , einschließlich der Überwachung kardiopulmonaler, hämatologischer und neurologischer Toxizitäten und, je nach Bedarf, der Ergreifung unterstützender Maßnahmen.
Kinder und Jugendliche
Nach Verabreichung von 20 mg/kg Methylthioniniumchlorid wurde bei Säuglingen eine Hyperbilirubinämie beobachtet. Nach Verabreichung von 20 mg/kg Methylthioniniumchlorid verstarben 2 Säuglinge. Beide hatten komplexe medizinische Probleme, und Methylthioniniumchlorid war nur teilweise für den Tod verantwortlich.
Der pädiatrische Patient sollte kontinuierlich überwacht, die Methämoglobinwerte sollten kontrolliert und geeignete unterstützende Maßnahmen je nach Bedarf eingeleitet werden.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Diagnostika, andere Diagnostika, ATC-Code: V04CX
Wirkmechanismus
Lumeblue ist eine Multi-Matrix-Formulierung (MMX) mit verzögerter und verlängerter Wirkstofffreisetzung in Form von Tabletten, die jeweils 25 mg Methylthioniniumchlorid als Trockensubstanz enthalten. Die Tabletten haben einen magensaftresistenten Überzug, der in der sauren pH-Umgebung (im Magen) stabil bleibt, sich jedoch bei oder über einem pH-Wert von 7, der normalerweise im terminalen Ileum erreicht wird, auflöst. Sobald sich der Filmüberzug aufgelöst hat, sorgt die MMX-Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung für eine verzögerte Freisetzung des Methylthioniniumchlorid-Farbstoffs, was zu seiner homogenen und verlängerten Dispersion an der Oberfläche der Kolonschleimhaut führt.
Methylthioniniumchlorid zählt zu den „Vitalfarbstoffen“, das heißt, es ist „ein Farbstoff oder Färbemittel, der bzw. das in Lebendzellen oder Lebendgewebe eindringen kann, ohne unmittelbar offensichtliche degenerative Veränderungen hervorzurufen“. Methylthioniniumchlorid wird über die Zellmembran in das Zytoplasma aktiver absorbierender Zellen, wie sie beispielsweise im Dünndarm und Dickdarm vorkommen, aufgenommen und färbt dabei die Epithelien dieser Organe.
Absorbierende Vitalfarbstoffe wie Methylthioniniumchlorid verstärken die Oberflächenstruktur von Läsionen, indem sie bei der aktiven Schleimhautfärbung unterschiedlich aufgenommen werden, wodurch der Kontrast verschärft wird und somit Unterschiede zwischen den Zelltypen hervorgehoben werden.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Insgesamt wurden sieben klinische Studien mit Lumeblue durchgeführt. Die Wirksamkeit dieses Arzneimittels wurde bei einer Zulassungsstudie der Phase 3 (CB-17–01/06) evaluiert.
Studie CB-17–01/06 war eine multizentrische, multinationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppen Phase 3 Studie zur Evaluierung der Adenom- oder Karzinomdetektionsrate bei Patienten, die sich nach einer Färbung der Kolonschleimhaut mittels Lumeblue-Tabletten (im Vergleich zu ausschließlich Placebotabletten und HDWL-Goldstandard-Darmspiegelung) zur Vorsorge oder Kontrolle einer Darmspiegelung mit hochauflösenden Kameras und weißem Licht (HDWL) unterzogen. Alle Teilnehmer begannen am Spätnachmittag am Tag vor der Darmspiegelung, 4 Liter einer PEG-basierten Lösung zur Darmentleerung zu trinken. Die Teilnehmer erhielten nach dem zweiten, dritten und vierten Liter der Lösung zur Darmentleerung jeweils 3×, 3× und 2× 25 mg Tabletten. Die Teilnehmer haben alle 15 Minuten mindestens 250 ml der Lösung getrunken, sodass das Prüfmedikament und die Lösung zur Darmentleerung 4 Stunden nach der ersten Einnahme der Lösung zur Darmentleerung abgeschlossen war. Die Studie umfasste einen Studienarm, bei dem die Teilnehmer die volle Dosis (200 mg) erhielten, und einen mit 100 mg niedrig dosierten Arm, der zur Verblindung des aktiven Arms mit der vollen Dosis diente.
Primärer Endpunkt : Adenomdetektionsrate (ADR)
Der primäre Endpunkt der Studie CB-17–01/06 war eine ADR, definiert als Anteil der Teilnehmer mit mindestens einem histologisch nachgewiesenen Adenom oder Karzinom. Ein histologisch nachgewiesenes Adenom wurde definiert als Grad 3 bis 4.2 laut Wien-Klassifikation oder als ein traditionelles serratiertes Adenom (TSA) oder sessiles serratiertes Adenom (SSA). Ein histologisch nachgewiesenes Karzinom wurde definiert als Grad 4.3 bis 5.b laut Wien-Klassifikation. Die primäre Analysepopulation wurde definiert als alle randomisierten Teilnehmer, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten und sich einer Darmspiegelung unterzogen haben, unabhängig vom
Abschlussstatus. Der primäre Endpunkt wurde mittels einer logistischen Regression mit Behandlung, Zentrum, Alter, Geschlecht, Grund für die Durchführung der Darmspiegelung und Anzahl der Exzisionen als „Fixed Effects“ im Regressionsmodell analysiert.
Die Ergebnisse des primären Endpunkts sind in Tabelle 1 unten aufgeführt.
Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie CB-17–01/06 – primärer Endpunkt: ADR
| Adenomdetektionsrate (ADR) | Lumeblue ggü. Placebo | ||
| Absoluter Wert | 56,29 % ggü. 47,81 % | ||
| Effektstärke | 8,48 % | ||
| Angepasstes Odds-Ratio (OR) | Punktschätzung | Grenzen beim 95 % Konfidenzintervall | p-Wert |
| OR ohne logistische Regression | 1,41 | [1,09, 1,81] | 0,0099 |
| OR mit logistischer Regression | 1,46 | [1,09, 1,96] | 0,0106 |
| OR mit logistischer Regression ausgenommen von Exzisionen als Regressionskovariate | 1,51 | [1,15, 1,97] | 0,0027 |
Sekundärer Endpunkt: falsch-positive-Rate (FPR)
Die FPR wurde zur Kontrolle möglicher falsch-positiver Studienergebnisse eingeführt, insofern dass eine hohe FPR auf eine höhere Abtastrate in der Lumeblue-Gruppe hindeuten würde, ohne dass die „Trefferquote“ bei der Erfassung von Patienten mit positiven Läsionen (Adenome oder Karzinome) gleichzeitig ansteigt. In diesem Fall wurde eine positive Differenz zwischen Lumeblue und Placebo (d.h. Anstieg der FPR) als Hypothese aufgestellt und ein maximaler Schwellenwert (Nichtunterlegenheitsmarge) wurde mit 15 % festgelegt.
Tabelle 2 und Tabelle 3 (siehe unten) zeigen die FPR sowohl auf Teilnehmer- als auch auf Exzisionsebene. Auf Teilnehmer- wie auch auf Exzisionsebene war Lumeblue dem Placebo bei der FPR statistisch nicht unterlegen. In der Behandlungsgruppe war die FPR auf Teilnehmerebene numerisch niedriger (-6,44 %) als in der Placebogruppe. Auf Exzisionsebene war die FPR von Lumeblue numerisch etwas höher (+2,63 %) als bei Placebo, wobei dies nicht als klinisch signifikant gewertet wurde. Diese Daten beweisen, wie effektiv Lumeblue Läsionen, die sich später als Adenome und Karzinome herausstellten, veranschaulicht.
Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie CB-17–01/06 – sekundärer Endpunkt: FPR (Teilnehmerebene)
| Falsch-positive-Rate (FPR) (Teilnehmerebene) | Lumeblue/Placebo | ||
| Absoluter Wert | 23,31 % ggü. 29,75 % | ||
| Angepasstes Odds-Ratio (OR) | Punktschätzung | Grenzen beim 95 % Konfidenzintervall | p-Wert |
| Effektstärke = Differenz bei der FPR (Schwellenwert von >15 % für das Verwerfen einer Nullhypothese) | –6,44 | [-13,07, 0,19] | <0,0001 |
Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie CB-17–01/06 – sekundärer Endpunkt: FPR (Exzisionsebene)
| Falsch-positive-Rate (FPR) (Exzisionsebene) | Lumeblue/Placebo | ||
| Absoluter Wert | 4 | f9,79% ggü. 47,16% | |
| Angepasstes Odds-Ratio (OR) | Punktschätzung | Grenzen beim 95 % Konfidenzintervall | p-Wert |
| Effektstärke = Differenz bei der FPR (Schwellenwert von >15 % für das Verwerfen einer Nullhypothese) | 2,63 | [-1,55, 6,81] | <0,0001 |
In den nachstehenden Tabellen sind weitere vorspezifizierte und post-hoc klinisch bedeutende Endpunkte aus der Zulassungsstudie der Phase 3 (CB17–01/06) enthalten:
Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie CB-17–01/06 – sekundärer Endpunkt: Anteil der Teilnehmer mit mindestens einem Adenom
| Anteil der Teilnehmer mit mindestens einem Adenom | Lumeblue/Placebo | ||
| Absoluter Wert | 55,88 % ggü. 47,18 % | ||
| Angepasstes Odds-Ratio (OR) | Punktschätzung | Grenzen beim 95 % Konfidenzintervall | p-Wert |
| Effektstärke = Unterschied im Verhältnis | 8,69 | [2,41, 14,98] | 0,0082 |
| OR ohne logistische Regression | 1,42 | [1,10, 1,83] | 0,0082 |
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie CB-17–01/06 – explorativer Endpunkt: Anteil der Teilnehmer mit mindestens einer nicht-polypoiden Läsion
| Anteil der Teilnehmer mit mindestens einer nicht-polypoiden Läsion | Lumeblue/Placebo | ||
| Absoluter Wert | 43,92 % ggü. 35,07 % | ||
| Angepasstes Odds-Ratio (OR) | Punktschätzung | Grenzen beim 95 % Konfidenzintervall | p-Wert |
| Effektstärke = Unterschied im Verhältnis | 8,84 % | [2,70, 14,99] | 0,0056 |
| OR ohne logistische Regression | 1,45 | [1,12, 1,88] | 0,0056 |
| OR mit logistischer Regression | 1,66 | [1,21, 2,26] | 0,0015 |
Tabelle 6: Post-hoc-Analyse: Anteil der Teilnehmer mit mindestens einem nicht-polypoiden Adenom oder Karzinom
| Anteil der Teilnehmer mit mindestens einem nicht-polypoiden Adenom oder Karzinom | Lumeblue/Placebo | ||
| Absoluter Wert | 25,77 % ggü. 19,21 % | ||
| Angepasstes Odds-Ratio (OR) | Punktschätzung | Grenzen beim 95 % Konfidenzintervall | p-Wert |
| Effektstärke = Unterschied im Verhältnis | 6,57 % | [1,31, 11,82] | 0,0167 |
| OR ohne logistische Regression | 1,46 | [1,08, 1,98] | 0,0167 |
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
In klinischen Studien wurde nachgewiesen, dass Methylthioniniumchlorid nach oraler Einnahme gut absorbiert und vom Gewebe rasch aufgenommen wird. Der Großteil der Dosis wird über den Urin ausgeschieden, gewöhnlich in Form von Leuko-Methylthioniniumchlorid.
Absorption
Nach der oralen Gabe von Lumeblue mit einer Gesamtdosis von 200 mg (8 Retardtabletten a 25 mg) bei gesunden Probanden betrug die maximale Plasmakonzentration (Cmax) 1,15 ± 0,26 pg/ml und die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration (Tmax) 16 Stunden (10–24 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit wurde mit ca. 100 % berechnet.
Biotransformation
Methylthioniniumchlorid hemmt eine Reihe von CYP-Isoenzymen in vitro , einschließlich von 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4/5 und induziert die CYP-Isoenzyme 1A2 und 2B6, nicht aber 3A4, in der Zellkultur menschlicher Hepatozyten. In vitro agiert Methylthioniniumchlorid als Substrat und schwacher Hemmer von P-gp und als Substrat von OAT-3, OCT2, MATE1 und MATE2-K (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Elimination
In einer klinischen Studie der Phase 1 mit 200 mg Lumeblue betrug die kumulative Exkretion des unveränderten Methylthioniniumchlorids 60 Stunden nach Verabreichung ca. 39 ± 16 % der verabreichten Dosis. Die terminale Halbwertszeit (T1/2) wurde mit ca. 15 Stunden ermittelt.
Besondere Patientengruppen
In klinischen Studien zeigten Subgruppenanalysen auf der Basis von Alter und Geschlecht keinen Unterschied in Sicherheit und Wirksamkeit. Es gibt nur begrenzte Daten zu Patienten im Alter von > 75 Jahren.
Ältere Patienten
Lumeblue wurde bei Teilnehmern mit einem mittleren Alter von 58,4 Jahren (Spanne: 21 bis 80 Jahre), die sich zur Vorsorge oder Kontrolle einer Darmspiegelung unterzogen haben, untersucht und bei 250 Teilnehmern im Alter von mindestens 65 Jahren. Somit war die Studienpopulation repräsentativ für die geplante klinische Population. Es gibt jedoch nur begrenzte Daten zu Patienten im Alter von > 75 Jahren. Insgesamt war das Sicherheitsprofil dieses Arzneimittels unabhängig vom Alter der Studienteilnehmer weitgehend vergleichbar. Aus diesem Grund wird vorgeschlagen, dass weder altersbezogene Warnhinweise noch Dosisjustierungen erforderlich sind.
Nierenfunktionsstörung
Die retrospektive Analyse der Sicherheitsdaten und die Ermittlung von Teilnehmern mit Nierenfunktionsstörung kam zu dem Schluss, dass Inzidenz und Muster der therapieinduzierten unerwünschten Ereignisse bei Teilnehmern, die Lumeblue erhielten, mit der beobachteten gemeinsamen Sicherheitsdatenbank konsistent war und somit hinsichtlich einer leichten eingeschränkten Nierenfunktion keine Warnhinweise oder Dosisjustierungen erforderlich sind. Es gibt keine Daten zu Patienten mit mittelschwerer bis schwerer eingeschränkter Nierenfunktion, und aus diesem Grund sollte das Arzneimittel bei Patienten mit einer mittelschweren bis schweren eingeschränkten Nierenfunktion mit Vorsicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2).
Leberfunktionsstörung
Die retrospektive Analyse der Sicherheitsdaten und die Ermittlung von Teilnehmern mit Leberfunktionsstörung schloss, dass Inzidenz und Muster der therapieinduzierten unerwünschten Ereignisse bei Teilnehmern, die Lumeblue erhielten, konsistent mit der beobachteten gemeinsamen Sicherheitsdatenbank war und somit hinsichtlich einer leichten bis mittelschweren eingeschränkten Leberfunktion keine Warnhinweise oder Dosisjustierungen erforderlich sind. Es liegen keine Daten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Toxizität bei wiederholter Gabe
In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Lumeblue werden 600 mg über 4 Tage als „No Observed Adverse Effect Level“ (NOAEL) erachtet. Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
Genotoxizität
Methylthioniniumchlorid war in Genmutationstests an Bakterien und Mauslymphomzellen mutagen, nicht jedoch in einem In-vivo-Maus-Mikrokerntest bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 62 mg/kg.
Karzinogenität
Hinweise auf eine karzinogene Aktivität von Methylthioniniumchlorid zeigten sich bei männlichen Mäusen und männlichen Ratten. Bei weiblichen Mäusen wurde ein nicht eindeutiger Hinweis auf eine karzinogene Aktivität beobachtet. Bei weiblichen Ratten wurde kein Hinweis auf eine karzinogene Aktivität beobachtet.
Reproduktionstoxizität
In tierexperimentellen Studien führte Methylthioniniumchlorid zu negativen Effekten in der Entwicklung von Ratten und Kaninchen, wenn es während der Organogenese oral verabreicht wurde. Als vorsorgliche Maßnahme ist die Anwendung von Methylthioniniumchlorid während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
In der Fachliteratur beschriebene Studien lassen darauf schließen, dass die Exposition gegenüber Methylthioniniumchlorid zu einer Verringerung der Spermienmotilität in vitro und zu einer teratogenen Wirkung auf die embryo-fötale Entwicklung bei Ratten und Kaninchen führt. Nach einer 3-monatigen oralen Verabreichung von Methylthioniniumchlorid konnten jedoch keine konsistenten Auswirkungen auf Messgrößen des reproduktiven Systems von weiblichen oder männlichen Ratten festgestellt werden.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Tablettenkern
Stearinsäure 50 (E570)
Phospholipide aus Sojabohnen (E322)
Mikrokristalline Cellulose (E460)
Hypromellose 2208 (E464)
Mannitol (E421)
Talkum (E553b)
Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (E470b)
Tablettenüberzug
Methacrylsäure – Methylmethacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.)
Methacrylsäure – Methylmethacrylat-Copolymer (1:2) (Ph.Eur.)
Talkum (E553b)
Titandioxid (E171)
Triethylcitrat (E1505)
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
3 Jahre
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Blisterpackung aus Polyamid/Aluminium/PVC-Folie mit Durchdrückfolie aus Aluminium.
Die Packung enthält 8 Retardtabletten.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Alfasigma S.p.A.
Via Ragazzi del ’99, n. 5
40133 Bologna
Italien
+39 0516489511
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/20/1470/001
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 19. August 2020.