Lutathera - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lutathera 370 MBq/ml Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Lösung enthält am Tag und zum Zeitpunkt der Kalibrierung 370 MBq Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid.

Die Gesamtmenge an Radioaktivität pro Einzeldosis-Durchstechflasche am Tag und zum Zeitpunkt der Infusion beträgt 7.400 MBq. Das Volumen der Lösung wird aufgrund der volumetrisch fixierten Aktivität von 370 MBq/ml am Tag und zum Zeitpunkt der Kalibrierung auf ein Volumen zwischen 20,5 und 25,0 ml angepasst, um am Tag und zum Zeitpunkt der Infusion die benötigte Menge an Radioaktivität bereitzustellen.

Lutetium (177Lu) hat eine Halbwertszeit von 6,647 Tagen. Lutetium (177Lu) zerfällt durch ß–Strahlung zu stabilem Hafnium (177Hf) mit dem häufigsten ß- (79,3 %) mit einer Maximalenergie von 0,497 MeV. Die durchschnittliche Beta-Energie beträgt ungefähr 0,13 MeV. Es wird auch eine geringe Gamma-Energie emittiert, beispielsweise bei 113 keV (6,2 %) und 208 keV (11 %).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jeder ml Lösung enthält 0,14 mmol (3,2 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Infusionslösung

Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Lutathera ist zur Behandlung von nicht resezierbaren oder metastatischen, progressiven, gut differenzierten (G1 und G2) Somatostatinre­zeptor-positiven gastroenteropan­kreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NETs) bei Erwachsenen indiziert.

4.2 dosierung und art der anwendung

Lutathera darf nur von Personen verabreicht werden, die zur Handhabung mit radioaktiven Arzneimitteln in bestimmten klinischen Bereichen berechtigt sind (siehe Abschnitt 6.6), sowie nach Beurteilung des Patienten durch einen qualifizierten Ar­zt.

Bevor eine Behandlung mit Lutathera begonnen wird, muss mit Somatostatinre­zeptor-Bildgebung (Szintigraphie oder Positronen-Emissions-Tomographie [PET]) die Überexpression dieser Rezeptoren im Tumorgewebe bestätigt werden, wobei die Aufnahme durch Tumorzellen mindestens so hoch wie die normale Aufnahme durch die Leber sein muss).

Dosierung

Erwachsene

Das empfohlene Behandlungsschema von Lutathera für Erwachsene besteht aus 4 Infusionen mit jeweils 7.400 MBq. Das empfohlene Pausenintervall zwischen jeder Anwendung beträgt 8 Wochen.

Informationen zu Dosisanpassungen für das Management von schweren oder nicht-tolerierbaren Nebenwirkungen sind im entsprechenden nachfolgenden Abschnitt beschrieben.

Zum Schutz der Nieren muss für 4 Stunden eine Aminosäurenlösung intravenös verabreicht werden. Die Infusion der Aminosäurenlösung muss 30 Minuten vor Beginn der Infusion mit Lutathera eingeleitet werden.

Aminosäurenlösung

Die Aminosäurenlösung kann, unter Berücksichtigung der Standardpraxis zur Herstellung von sterilen Arzneimitteln im Krankenhaus und gemäß der in Tabelle 1 spezifizierten Zusammensetzung vorbereitet werden.

Tabelle 1. Zusammensetzung der aus mehreren Bestandteilen bestehenden Aminosäurenlösung

Bestandteil	Menge
L-Lysin HCl	25 g*
L-Arginin HCl	25 g
9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlori­dlösung für Injektionszwecke, oder Wasser für Injektionszwecke	1 l
* entspricht 20,0 g Lysin * * entspricht 20,7 g Arginin

Alternativ können einige kommerziell verfügbare Aminosäurenlösungen verwendet werden, wenn diese mit der in Tabelle 2 beschriebenen Spezifikation übereinstimmen.

Tabelle 2. Spezifikation von kommerziell verfügbaren Aminosäurenlösun­gen

Charakteristika	Spezifikation
L-Lysin HCl-Gehalt	Zwischen 18 und 25 g*
L-Arginin HCl-Gehalt	Zwischen 18 und 25 g
Volumen	1 l bis 2 l
Osmolalität	<1.200 mOsmol/kg
* entspricht 14,4 bis 20 g Lysin * * entspricht 14,9 bis 20,7 g Arginin

Eine Aminosäure-Lösung, die nur Lysin und Arginin in den in Tabelle 1 angegebenen Mengen enthält, wird aufgrund ihres niedrigeren zu infundierenden Volumens und der niedrigeren Osmolalität als Arzneimittel der Wahl angesehen.

Behandlungsüber­wachung

Vor jeder Anwendung und während der Behandlung müssen biologische Tests durchgeführt werden, um den Zustand des Patienten neu zu beurteilen und um das Therapieprotokoll, falls nötig, anzupassen (Dosis, Infusionsintervall, Anzahl Infusionen).

Vor jeder Infusion sind mindestens folgende Labortests erforderlich:

Hämatologie (Hämoglobin [Hb], Anzahl weißer Blutzellen, Plättchenzahl) Nierenfunktion (Serum-Kreatinin und Kreatinin-Clearance) Leberfunktion (Alanin-Aminotransferase [ALAT], Aspartat-Aminotransferase [ASAT],

Albumin, Bilirubin)

Diese Tests müssen mindestens einmal innerhalb von 2 bis 4 Wochen vor der Anwendung sowie kurz vor der Anwendung von Lutathera durchgeführt werden. Es wird auch empfohlen, diese Tests nach der letzten Infusion von Lutathera alle 4 Wochen für eine Dauer von mindestens 3 Monaten und anschließend alle 6 Monate durchzuführen, um verzögert auftretende Nebenwirkungen erfassen zu können (siehe Abschnitt 4.8). Die Dosierung muss auf der Grundlage der der Testergebnisse möglicherweise angepasst werden.

Dosisanpassung

Das Management von schweren oder nicht-tolerierbaren Nebenwirkungen kann eine vorübergehende Dosisunterbrechung, eine Verlängerung des Dosierungsinter­valls von 8 Wochen auf bis zu 16 Wochen, eine Dosisreduktion oder den Abbruch der Behandlung mit Lutathera erfordern (siehe Tabelle 3 und Abbildung 1).

Tabelle 3. Empfohlene Dosisanpassung von Lutathera aufgrund von Nebenwirkungen

Nebenwirkung	Schweregrad der Nebenwirkung	Dosisanpassung
Thrombozytopenie	Grad 2 (Blutplättchen < 75 – 50 × 109/1) 1 Grad 3 (Blutplättchen < 50 – 25 × 109/1) Grad 4 (Blutplättchen < 25 × 109/l)	Nächste Dosis erst nach vollständiger oder teilweiser Besserung (Grad 0 bis 1) verabreichen. Für Patienten mit vollständiger oder teilweiser Besserung Behandlung mit Lutathera mit 3.700 MBq (100 mCi) fortführen. Falls die reduzierte Dosis von Lutathera nicht zu einer Grad 2, 3 oder 4 Thrombozytopenie führt, bei der folgenden Behandlung mit Lutathera eine Dosis von 7.400 MBq (200 mCi) verabreichen. Nach einer erforderlichen Behandlungsun­terbrechung von 16 Wochen oder länger aufgrund einer Thrombozytopenie Grad 2 oder höher Lutathera dauerhaft absetzen.
	Wiederkehrend Grad 2, 3 oder 4	Lutathera dauerhaft absetzen.
Anämie und Neutropenie	Grad 3 (Hb < 8,0 g/dl) 1; Transfusion indiziert Grad 4 (lebensbedrohliche Konsequenzen) Grad 3 (Absolute Neutrophilen Zahl (ANC) < 1,0 – 0,5 × 109/l) Grad 4 (ANC < 0,5 × 109/l)	Nächste Dosis erst nach vollständiger oder teilweiser Besserung verabreichen (Grad 0, 1 oder 2). Für Patienten mit vollständiger oder teilweiser Besserung Behandlung mit Lutathera mit 3.700 MBq (100 mCi) fortführen. Falls die reduzierte Dosis von Lutathera nicht zu einer Grad 3 oder 4 Anämie oder Neutropenie führt, bei der folgenden Behandlung mit Lutathera eine Dosis von 7.400 MBq (200 mCi) verabreichen. Nach einer erforderlichen Behandlungsun­terbrechung von 16 Wochen oder länger aufgrund einer Anämie oder Neutropenie Grad 3 oder höher Lutathera dauerhaft absetzen.
	Wiederkehrend Grad 3 oder 4	Lutathera dauerhaft absetzen.

Nebenwirkung	Schweregrad der Nebenwirkung	Dosisanpassung
Renale Toxizität1	Definiert als: Kreatinin-Clearance weniger als 40 ml/min 1; Berechnung unter Benutzung von Cockcroft Gault mit tatsächlichem Körpergewicht, oder 40 % Erhöhung des Serum-Kreatinins im Vergleich zum Ausgangswert, oder 40 %ige Erniedrigung der Serum-Kreatinin-Clearance im Vergleich zum Ausgangswert; Berechnung nach Cockcroft Gault mit tatsächlichem Körpergewicht.	Nächste Dosis erst nach vollständiger Besserung oder Wiedererreichen des Ausgangswertes verabreichen. Für Patienten mit vollständiger Besserung oder Wiedererreichen des Ausgangswertes Behandlung mit Lutathera mit 3.700 MBq (100 mCi) fortführen. Falls die reduzierte Dosis von Lutathera nicht zu renaler Toxizität führt, bei der folgenden Behandlung mit Lutathera eine Dosis von 7.400 MBq (200 mCi) verabreichen. Nach einer erforderlichen Behandlungsun­terbrechung von 16 Wochen oder länger aufgrund von renaler Toxizität Lutathera dauerhaft absetzen.
	Wiederkehrende renale Toxizität	Lutathera dauerhaft absetzen.
Hepatotoxizität	Definiert als: Hyperbilirubinämie gekennzeichnet durch Bilirubinwerte von mehr als 3 facher Erhöhung im Vergleich zur unteren Normgrenze (Grad 3 oder 4)2, oder Hypalbuminämie2 weniger als 30 g/l mit einem vermindertem Prothrombin-Verhältnis von weniger als 70 %	Nächste Dosis erst nach vollständiger Besserung oder Wiedererreichen des Ausgangswertes verabreichen. Für Patienten mit vollständiger Besserung oder Wiedererreichen des Ausgangswertes Behandlung mit Lutathera mit 3.700 MBq (100 mCi) fortführen. Falls die reduzierte Dosis von Lutathera nicht zu Hepatotoxizität führt, bei der folgenden Behandlung mit Lutathera eine Dosis von 7.400 MBq (200 mCi) verabreichen. Nach einer erforderlichen Behandlungsun­terbrechung von 16 Wochen oder länger aufgrund von Hepatotoxizität Lutathera dauerhaft absetzen.
	Wiederkehrende Hepatotoxizität.	Lutathera dauerhaft absetzen

Nebenwirkung	Schweregrad der Nebenwirkung	Dosisanpassung
Jede andere CTCAE*-Toxizität Grad 3 oder Grad 4, die möglicherweise mit Lutathera zusammenhängt	Grad 3 oder 4	Nächste Dosis erst nach vollständiger oder teilweiser Besserung verabreichen (Schweregrad 0 bis 2). Für Patienten mit vollständiger oder teilweiser Besserung Behandlung mit Lutathera mit 3.700 MBq (100 mCi) fortführen. Falls die reduzierte Dosis von Lutathera nicht zu einer Toxizität Grad 3 oder 4 führt, bei der folgenden Behandlung mit Lutathera eine Dosis von 7.400 MBq (200 mCi) verabreichen. Nach einer erforderlichen Behandlungsun­terbrechung von 16 Wochen oder länger aufgrund einer Toxizität Grad 3 oder höher Lutathera dauerhaft absetzen.
	Wiederholt Grad 3 oder 4	Lutathera dauerhaft absetzen.

1 Vergleichbare Grenzwerte gelten auch für die Ausgangs-Werte zum Zeitpunkt der Behandlungsein­leitung (siehe Abschnitt 4.4).

2 Falls diese Grenzwerte vor initialem Behandlungsbeginn über- bzw. unterschritten werden, so ist eine Einleitung der Behandlung erst nach einer Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

* CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute

Abbildung 1. Anweisungssche­mata für Dosisanpassungen

DMT: Dosismodifizierende Toxizität

Andere Gründe für die Erwägung einer vorübergehenden Unterbrechung der Behandlung mit Lutathera sind das Auftreten einer interkurrenten Erkrankung (z. B. Harnwegsinfektion), die nach Ansicht des Arztes die mit der Verabreichung von Lutathera assoziierten Risiken erhöhen könnte und vor Wiederaufnahme der Behandlung abgeklungen oder stabilisiert sein sollte, sowie größere chirurgische Eingriffe, bei welchen die Behandlung nach dem Eingriff für 12 Wochen ausgesetzt werden sollte.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich, da die klinische Erfahrung keine Unterschiede bezüglich der Reaktion zwischen älteren und jüngeren Patienten gezeigt hat. Weil aber bei älteren Patienten (> 70 Jahre alt) ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Hämatotoxizität beschrieben wurde, ist in dieser Population eine engmaschige Nachbeobachtung mit der Möglichkeit einer raschen Dosisanpassung empfohlen.

Einschränkung der Nierenfunktion

Bei diesen Patienten ist eine sorgfältige Abwägung der zu verabreichenden Radioaktivitätsmen­ge erforderlich, da sie einer höheren Strahlenexposition ausgesetzt sein könnten. Das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid bei Patienten mit schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Die Behandlung mit Lutathera ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 40 ml/min als Baseline (nach Cockcroft Gault) wird eine Behandlung mit Lutathera nicht empfohlen. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Kreatinin-Clearance > 40 ml/min wird keine Dosisanpassung empfohlen. Da dieses Arzneimittel jedoch zu einem beträchtlichen Teil über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Nierenfunktion während der Behandlung häufiger überwacht werden, da bei diesen Patienten möglicherweise ein höheres Toxizitätsrisiko besteht.

Für weitere Einzelheiten zur Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, siehe Tabelle 3 in Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4.

Einschränkung der Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist eine sorgfältige Abwägung der zu verabreichenden Radioaktivitätsmen­ge erforderlich, da sie einer höheren Strahlenexposition ausgesetzt sein könnten. Das pharmakokinetische Profil von Lutathera bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Gesamtbilirubin > 3 x ULN und beliebiger ASAT-Wert) wurde nicht untersucht, daher sollten diese Patienten erst nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Lutathera behandelt werden.

Für weitere Einzelheiten zur Behandlung von Patienten mit mild bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion, siehe Tabelle 3 und Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet GEP-NETs (mit Ausnahme von Neuroblastom, Neuroganglioblastom und Phaeochromozytom) keinen relevanten Nutzen von Lutathera bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Lutathera ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Es handelt sich um ein gebrauchsfertiges radioaktives Arzneimittel zum Einmalgebrauch.

Lutathera muss durch langsame intravenöse Infusion über ungefähr 30 Minuten verabreicht werden, bei gleichzeitiger kontralateraler Infusion einer Aminosäurenlösung. Dieses Arzneimittel darf nicht als Bolus injiziert werden.

Die Prämedikation mit Antiemetika sollte mindestens 30 Minuten vor dem Beginn der Infusion der Aminosäurenlösung injiziert werden, damit die volle antiemetische Wirksamkeit des gewählten Produkts entsprechend der jeweiligen Fachinformation erreicht wird.

Für die Verabreichung von Lutathera wird die Infusionsmethode mittels Schwerkraft empfohlen, die in diesem Abschnitt genauer beschrieben wird. Die behandelnden Ärzte können andere als geeignet und sicher geltende Methoden – wie z. B. Infusionspumpen – anwenden, besonders dann, wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist. Während der Verabreichung sollten die üblichen Vorsichtsmaßnahmen zum Strahlenschutz unabhängig von der Infusionsmethode getroffen werden (siehe Abschnitt 6.6).

Lutathera sollte direkt aus seinem Originalbehältnis infundiert werden. Die Durchstechflasche darf nicht geöffnet und die Lösung nicht in ein anderes Behältnis umgefüllt werden. Während der Verabreichung sollte nur Einwegmaterial verwendet werden.

Das Arzneimittel sollte durch einen ausschließlich für diese Infusion eingelegten intravenösen Katheter infundiert werden.

Anforderungen

Lagerung der Durchstechflasche

Entweder in einem Behältnis aus Polymethylmet­hacrylat (PMMA), einem transparenten

Strahlenschut­zbehältnis, das eine direkte visuelle Inspektion der Durchstechflasche erlaubt,

Oder im Bleibehältnis, in dem Lutathera geliefert wird.

Vorbereitung von Raum und Ausrüstung

Verabreichungsraum:

- Der Boden und die Möbel sollten mit Gewebepapier bedeckt werden, um versehentliche Kontaminierung zu vermeiden

Zu verabreichende Arzneimittel:

– Eine Durchstechflasche Lutathera

– Ein Beutel 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlori­dlösung für Injektionszwecke (500 ml)

– Beutel mit Aminosäurenlösung

– Antiemetika

Pflegematerial und -ausrüstung:

– Zwei Infusionsständer

– Eine Langnadel (empfohlen 90–100 mm, 18G)

– Eine Kurznadel (empfohlen 25 mm, 20G)

– Zwei intravenöse Infusionssets für Schwerkraftinfusion mit einer Klammer zur Regulierung oder zum Stopp des Flusses (eins zur Verabreichung von Lutathera, eins für die Verabreichung der Aminosäurenlösung)

– Zwei periphere intravenöse Kunststoffkatheter

– Eine sterile Schlauchleitung mit Klammer zur Regulierung oder zum Unterbruch des Flusses

– Ein Paar Zangen (zum Hantieren mit der Lutathera-Durchstechflasche)

– Ein kalibriertes Messsystem für Radioaktivität und ein Geigerzähler zur Überprüfung der Radioaktivität von Lutathera

Verfahren zur Schlauchverbindung mit der Lutathera-Durchstechfasche (siehe Abbildung 2) :

Die Schlauchleitung sollte mit isotonischer Natriumchlori­dlösung für Injektionszwecke

vorbefüllt und dann mit einem vorher in den Arm des Patienten eingeführten Venenkatheter verbunden werden.

Das Infusionsset sollte mit dem Beutel isotonische Natriumchlori­dlösung für Injektionszwecke

verbunden und durch Öffnen der Klammer vorbefüllt werden.

Die Kurznadel sollte so in die Lutathera-Durchstechflasche eingeführt werden, dass sie die

radioaktive Lösung nicht berührt. Das führt zum Druckausgleich und vermindert das Risiko eines Lecks.

Die Kurznadel sollte dann mit dem vorbefüllten Infusionsset verbunden werden. Die Langnadel sollte mit der vorbefüllten Schlauchleitung verbunden und dann in die Lutathera-

Durchstechflasche eingeführt werden, so dass sie den Grund der Durchstechflasche berührt. Das ermöglicht eine vollständige Entnahme der radioaktiven Lösung.

Der Fluss der radioaktiven Lösung sollte mit den Klammern reguliert werden.

Abbildung 2. Schwerkraf­tinfusionsmet­hode – Schema der Schlauchverbin­dungen

Die Langnadel muss den Grund der Flasche berühren.

Der Fluss der Kochsalzlösun­g/Amlnosäuren-Lösung wird mit einer Klammer reguliert.

Die Kurznadel darf nicht In Kontakt mit der radiopharmaze­utischen Lösung kommen.

Verabreichungsver­fahren (Schwerkraftmet­hode)

Während der Infusion erhöht der Fluss der isotonischen Natriumchlori­dlösung für Injektionszwecke den Druck in der Durchstechflasche Lutathera, so dass der Fluss von Lutathera in den in eine periphere Vene des Patienten eingelegten Katheter erhöht wird.

Während der Infusion sollen die Vitalzeichen sorgfältig überwacht werden.

1. Zwei intravenöse Kunststoffkatheter werden in periphere Venen des Patienten eingelegt, je eine an jedem Arm.

2. Die Katheter werden mit den Infusionssets verbunden (eines für Lutathera, eines für die Aminosäurenlösung).

3. Die Prämedikation mit Antiemetika sollte mindestens 30 Minuten vor Beginn der Infusion der Aminosäurenlösung verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

4. Die Verabreichung der Aminosäurenlösung sollte 30 Minuten vor Beginn der Lutathera-Infusion mit einer Infusionsgeschwin­digkeit von 250 bis 500 ml/h (abhängig vom Volumen) begonnen werden. Die Aminosäurenlösung sollte über eine Zeitspanne von 4 Stunden verabreicht werden. Im Falle von starker Übelkeit oder von Erbrechen während der Infusion der Aminosäurenlösung, kann ein Antiemetikum einer anderen Stoffklasse verabreicht werden.

5. Die Radioaktivität in der Lutathera-Durchstechflasche muss unmittelbar vor der Infusion mit einem kalibrierten Radioaktivitäts-Messsystem bestimmt werden.

6. Die Lutathera-Infusion soll 30 Minuten nach Beginn der Infusion der Aminosäurenlösung mit einer Ziel-Infusionsrate von ungefähr 400 ml/h begonnen werden (diese Infusionsrate dient als Referenzwert; die Infusion sollte mit einer geringen Geschwindigkeit von < 100 ml/h in den ersten 5 bis 10 Minuten beginnen und dann in Abhängigkeit vom venösen Status des Patienten erhöht werden). Lutathera sollte über eine Zeitspanne von 30 ± 10 Minuten verabreicht werden. Über die gesamte Infusionsdauer muss ein konstanter Druck in der Durchstechflasche aufrechterhalten werden.

7. Die Verabreichung von Lutathera beginnt mit dem Öffnen der Schlauchverbindung, die mit der peripheren Vene des Patienten verbunden ist; anschließend wird das Infusionsset geöffnet, das mit dem Beutel der isotonischen Natriumchlori­dlösung für Injektionszwecke verbunden ist. Die Höhe der Infusionsständer ist so anzupassen, dass Druckerhöhungen oder -senkungen im Innern der Durchstechflasche ausgeglichen werden. Das Bewegen des Patientenarms sollte nach Möglichkeit vermieden werden (extreme Flexion oder Extension kann zur Venenkompression führen).

8. Der Durchfluss von Lutathera von der Durchstechflasche zum Patienten muss während der gesamten Infusion überwacht werden. Die Emission von Radioaktivität über dem Brustkorb des Patienten sollte kurz nach Beginn der Infusion mit einem Geigerzähler überprüft werden, um sicherzustellen, dass Lutathera im Blutstrom vorhanden ist. Etwa alle 5 Minuten sollten auf Höhe des Brustkorbs des Patienten und der Durchstechflasche weitere Prüfungen radioaktiver Strahlung durchgeführt werden. Die radioaktive Strahlung aus dem Brustkorb des Patienten sollte während der Infusion laufend ansteigen, während die Strahlung aus der Lutathera-Durchstechflasche abnehmen sollte.

9. Um eine vollständige Gabe sicherzustellen, muss die Lutathera-Durchstechflasche unter gleichmäßigem Druck gehalten werden. Der Flüssigkeitsspiegel der Lösung in der Durchstechflasche sollte während der gesamten Infusion gleich bleiben.

Während der Verabreichung muss der Flüssigkeitsspiegel mehrmals überprüft werden, entweder durch direkte visuelle Kontrolle (wenn ein PMMA-Behältnis verwendet wird) oder unter Verwendung von einem Paar Klammern zum Hantieren mit der Durchstechflasche, wenn das Bleiversandbehältnis verwendet wird.

10. Die Infusion muss abgebrochen werden, sobald die radioaktive Strahlung aus der Durchstechflasche während mehrerer Minuten (oder zwei aufeinanderfol­genden Messungen) stabil bleibt. Dies ist der einzige Parameter, mit dem der Abschluss des Verfahrens bestimmt werden kann. Das für den Abschluss des Verfahrens notwendige Volumen an isotonischer Natriumchlori­dlösung kann variieren.

11. Die insgesamt verabreichte Aktivität entspricht der vor der Infusion in der Durchstechflasche vorhandenen Aktivität abzüglich der nach der Infusion im Fläschchen verbleibenden Aktivität. Die Messung sollte unter Verwendung eines kalibrierten Systems erfolgen.

Die folgenden Tabellen fassen die im Verlauf einer Behandlung mit Lutathera unter Verwendung der Schwerkraftmethode notwendigen Verfahren zusammen:

Tabelle 4. Verabreichun­gsverfahren der antiemetischen Aminosäurenlösung und von Lutathera

Verabreichte Mittel	Startzeit (min)	Infusionsrate (ml/h)	Dauer
Antiemetikum	mindestens 30 Minuten vor der Aminosäurenlösung	gemäß Fachinformation	gemäß Fachinformation
Aminosäurenlösung, entweder improvisiert zusammengesetzt (1 l) oder kommerziell (1 bis 2 l)	0	250 bis 500 abhängig vom Volumen	4 Stunden
Lutathera mit isotonischer Natriumchlori­dlösung für Inj ektionszwecke	30	Bis zu 400	30 ± 10 Minuten

Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 12.

Hinweise zur Vorbereitung von Patienten, siehe Abschnitt 4.4.

Hinweise zur Empfehlungen im Fall einer Paravasation, siehe Abschnitt 4.4

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

Bestehende oder vermutete Schwangerschaft oder wenn eine Schwangerschaf­t nicht

ausgeschlossen werden kann (siehe Abschnitt 4.6)

Nierenversagen mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Individuelle Nutzen/Risiko-Abwägung

Für jeden Patienten muss die Strahlenexposition durch den wahrscheinlichen Nutzen gerechtfertigt sein. Die verabreichte Aktivität sollte in jedem Fall so berechnet werden, dass die erforderliche therapeutische Wirkung mit der geringstmöglichen Strahlendosis erzielt werden kann.

Angesichts des Wirkmechanismus und des Verträglichke­itsprofils von Lutathera wird davon abgeraten, bei Patienten mit Somatostatinre­zeptor-negativen oder gemischten viszeralen Läsionen in der Somatostatinre­zeptor-Bildgebung eine Behandlung mit Lutathera zu beginnen.

Myelosuppression

Aufgrund des Nebenwirkungspo­tenzials muss das Blutbild bei Baseline, während der Behandlung und bis zum Abklingen aller etwaigen Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit beeinträchtigter hämatologischer Funktion und Patienten, die zuvor eine Chemotherapie oder eine externe Strahlentherapie (wobei mehr als 25 % des Knochenmarks betroffen sind) erhalten hatten, kann ein höheres Risiko für hämatologische Toxizität während der Behandlung mit Lutathera bestehen. Bei Patienten mit stark beeinträchtigter hämatologischer Funktion bei Baseline (z. B.

Hb < 4,9 mmol/l oder 8 g/dl, Thrombozyten < 75 g/l oder 75 × 103/mm3, oder Leukozyten < 2 g/l oder 2.000/mm3), (ausgenommen Lymphopenie), wird die Einleitung der Behandlung nicht empfohlen.

Myelodysplastis­ches Syndrom und akute Leukämie

Nach der Behandlung mit Lutathera wurden Fälle von spät auftretendem myelodysplastischem Syndrom (MDS) und akuter Leukämie (AL) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8); das Auftreten erfolgte etwa 28 Monate (9 – 41) nach Ende der Behandlung für MDS und 55 Monate (32 – 125) nach Ende der Behandlung für AL. Die Ätiologie dieser sekundären therapieassozi­ierten myeloiden Neoplasien (t-MNs) ist nicht geklärt. Faktoren wie Alter > 70 Jahre, Niereninsuffizienz, Zytopenie bei Baseline, Anzahl vorheriger Therapien, frühere Exposition gegenüber Chemotherapeutika (insbesondere alkylierenden Substanzen) und frühere Strahlentherapie werden als mögliche Risiken und/oder prädiktive Faktoren für MDS/AL angesehen.

Nierentoxizität

Weil Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid beinahe ausschließlich über das Nierensystem ausgeschieden wird, muss zwingend eine begleitende Aminosäurenlösung verabreicht werden, die die Aminosäuren L-Lysin und L-Arginin enthält. Die Aminosäurenlösung wird helfen, die Reabsorption von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid durch die proximalen Tubuli zu vermindern; dies führt zu einer deutlichen Reduktion der Strahlenexposition in der Niere (siehe Abschnitt 4.2). Wenn die empfohlene begleitende Aminosäurenlösung über eine Zeitdauer von 4 Stunden verabreicht wird, wurde eine Reduktion der Strahlenexposition in der Niere von ungefähr 47 % berichtet.

Es wird davon abgeraten, bei Dosisanpassungen von Lutathera die Menge an Aminosäurenlösung zu reduzieren.

Patienten sollten aufgefordert werden, ihre Blase während der Verabreichung von Aminosäuren und den folgenden Stunden so oft wie möglich zu leeren.

Die durch Serumkreatinin und berechnete Kreatinin-Clearance bestimmte Nierenfunktion muss bei Behandlungsbeginn, während der Behandlung und mindestens im ersten Jahr nach der Behandlung überprüft werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bei Baseline oder mit morphologischen Veränderungen der Nieren oder Harnwege kann ein höheres Toxizitätsrisiko vorliegen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 40 ml/min (nach Cockcroft-Gault) bei Baseline wird die Behandlung mit Lutathera nicht empfohlen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Kreatinin-Clearance > 40 ml/min wird eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min sollte auch ein erhöhtes Risiko für eine vorübergehende Hyperkaliämie aufgrund der Aminosäurenlösung in Betracht gezogen werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die gleichzeitig verabreichte Aminosäurenlösung zur Nierenprotektion).

Lebertoxizität

Da viele Patienten, die zur Therapie mit Lutathera überwiesen werden, Lebermetastasen aufweisen, werden zu Behandlungsbeginn häufig Patienten mit veränderten Leberfunktion­swerten beobachtet. Bei Patienten mit Lebermetastasen oder bestehender fortgeschrittener Leberinsuffizienz kann ein erhöhtes Risiko für eine Lebertoxizität aufgrund der Strahlenbelastung vorliegen. Es wird deshalb empfohlen, ALAT, ASAT, Bilirubin und Albumin im Serum während der Behandlung zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion bei Baseline und entweder Hyperbilirubinämie mit Gesamtbilirubin > 3 x ULN oder Hypoalbuminämie < 30 g/l und einer Verminderung der Prothrombin-Ratio auf < 70 % sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Lutathera behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Übelkeit und Erbrechen

Zur Vermeidung von Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit der Behandlung, sollte mindestens 30 Minuten vor Beginn der Behandlung mit Lutathera ein intravenöser Bolus eines antiemetischen Arzneimittels injiziert werden, damit die volle antiemetische Wirksamkeit erreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Anwendung von Somatostatina­naloga

Somatostatin und seine Analoga binden kompetitiv an Somatostatinre­zeptoren und können die Wirksamkeit von Lutathera beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.5).

Neuroendokrine hormonale Krisen

Nach einer Behandlung mit Lutathera können Krisen aufgrund exzessiver Ausschüttung von Hormonen oder bioaktiven Substanzen auftreten; deshalb sollte in einigen Fällen (z. B. Patienten mit schlechter medikamentöser Symptomkontrolle) eine Beobachtung der Patienten durch Hospitalisierung in Betracht gezogen werden. Die empfohlenen Behandlungen im Falle von hormonellen Krisen sind: intravenöse hochdosierte Somatostatina­naloga, intravenöse Flüssigkeit, Kortikosteroide und Korrektur von Elektrolytstörungen bei Patienten mit Diarrhö und/oder Erbrechen.

Tumorlyse -Syndrom

Ein Tumorlyse-Syndrom wurde nach Therapie mit Lutetium (177Lu)-haltigen Arzneimitteln beschrieben. Patienten mit Niereninsuffizienz in der Krankengeschichte und hoher Tumorlast sind möglicherweise einem erhöhten Risiko ausgesetzt und sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden. Nierenfunktion und Elektrolythaushalt sollten vor Beginn der Behandlung sowie während der Therapie überprüft werden.

Strahlenschut­zrichtlinien

Lutathera muss immer durch einen ausschließlich für diese Infusion eingelegten intravenösen Katheter infundiert werden.

Die adäquate Lage des Katheters muss vor und während der Infusion überprüft werden.

Ein mit Lutathera behandelter Patient sollte während der Verabreichung und bis zum Erreichen der in den geltenden Gesetzen genannten Strahlungsgren­zwerte, meist für 4 bis 5 Stunden nach Verabreichung des Arzneimittels, von anderen isoliert werden. Der Facharzt für Nuklearmedizin muss bestimmen, wann ein Patient den Überwachungsbereich des Krankenhauses verlassen kann, d. h., wann die Strahlungsexpo­sition für Dritte die behördlichen Grenzwerte nicht mehr überschreitet.

Der Patient sollte dazu aufgefordert werden, nach der Verabreichung von Lutathera so viel wie möglich zu urinieren. Patienten müssen instruiert werden, am Tag der Infusion und am Folgetag beträchtliche Mengen Wasser zu sich zu nehmen (1 Glas pro Stunde), um die Eliminierung zu erleichtern. Der Patient muss auch dazu aufgefordert werden, jeden Tag seinen Darm zu entleeren und nötigenfalls Laxativa zu verwenden. Urin und Fäzes müssen gemäß den nationalen Vorgaben beseitigt werden.

Solange die Haut des Patienten nicht durch ein Leck des Infusionssystems oder durch Harninkontinenz kontaminiert wurde, ist auf der Haut oder im Erbrochenen keine radioaktive Kontaminierung zu erwarten. Werden Standardunter­suchungen oder Behandlungen mit Medizinprodukten oder anderen Geräten durchgeführt, die in Kontakt mit der Haut gelangen (z. B. Elektrokardiogramm (EKG)), so sind trotzdem grundlegende Schutzvorkehrungen zu treffen, wie das Tragen von Handschuhen, Installation des Materials/der Elektroden vor Beginn der radioaktiven Infusion, Wechseln des Materials/der Elektroden nach der Messung und eventuell Überprüfen der Radioaktivität der Ausrüstung nach der Anwendung.

Vor Entlassung des Patienten muss der Facharzt für Nuklearmedizin die zu befolgenden Strahlenschut­zverhaltenswe­isen bei Kontakt mit Familienmitgliedern und Dritten erläutern; ebenso sollte er die allgemeinen Vorsichtsmaßnahmen erklären, die der Patient nach der Behandlung während der alltäglichen Aktivitäten einhalten sollte (wie im nächsten Abschnitt und in der Packungsbeilage angegeben), um die Strahlenexposition für andere zu minimieren.

Enger Kontakt (weniger als 1 m) zu anderen Personen ist für 7 Tage nach der Verabreichung von Lutathera einzuschränken. Bei Kindern und/oder schwangeren Frauen ist enger Kontakt (weniger als 1 m) für 7 Tage auf maximal 15 Minuten pro Tag einzuschränken. Patienten müssen für 7 Tage nach der Verabreichung von Lutathera von anderen Personen getrennt in einem separaten Schlafzimmer schlafen. Patienten sollten 15 Tage lang getrennt von Kindern und/oder schwangeren Frauen in einem separaten Schlafzimmer schlafen.

Empfohlene Maßnahmen im Falle einer Paravasation

Es müssen wasserfeste Einweghandschuhe getragen werden. Die Infusion des Arzneimittels muss unverzüglich gestoppt und das zur Anwendung verwendete Gerät (Katheter, usw.) entfernt werden. Der Facharzt für Nuklearmedizin und der Radiopharmakologe müssen informiert werden.

Alles zur Verabreichung verwendete Material muss aufbewahrt werden, damit die residuelle Radioaktivität, die effektiv verabreichte Radioaktivität und eventuell die absorbierte Dosis bestimmt werden können. Der Bereich der Paravasation muss mit einem unauslöschlichen Stift markiert werden; nach Möglichkeit sollte eine Fotografie erstellt werden. Es wird auch empfohlen, den Zeitpunkt der Paravasation und das geschätzte Paravasationsvo­lumen aufzuzeichnen.

Zur Fortsetzung der Lutathera-Infusion muss zwingend ein neuer Katheter, möglicherweise über einen kontralateral gelegten Venenzugang, verwendet werden.

Auf derselben Seite, an der die Paravasation aufgetreten ist, darf kein weiteres Arzneimittel verabreicht werden.

Zur Beschleunigung der Dispersion des Arzneimittels und zur Verhinderung der Stockung im Gewebe sollte der Blutfluss durch Hochlagern des betroffenen Armes erhöht werden. Je nach Fall sollte die Aspiration des Paravasats, eine Spülinjektion mit isotonischer Natriumchlori­dlösung oder die Anwendung warmer Kompressen oder eines Heizkissens am Ort der Infusion in Betracht gezogen werden, um die Vasodilatation zu beschleunigen.

Symptome, insbesondere Entzündung und/oder Schmerzen müssen behandelt werden. Je nach Situation muss der Facharzt für Nuklearmedizin den Patienten über die im Zusammenhang mit einer Paravasationsver­letzung stehenden Risiken aufklären und ihn bezüglich möglichen Behandlungsmöglichke­iten und notwendigen Nachsorgemaßnahmen beraten. Der Bereich der Paravasation muss überwacht werden, bis der Patient aus dem Krankenhaus entlassen wird. Je nach Schweregrad ist dieses Ereignis als Nebenwirkung zu deklarieren.

Patienten mit Harninkontinenz

Während der ersten 2 Tage nach Verabreichung dieses Arzneimittels müssen bei Patienten mit Harninkontinenz besondere Vorkehrungen getroffen werden, um eine Ausbreitung radioaktiver Kontaminierung zu vermeiden. Dazu gehört das Hantieren mit allem möglicherweise durch Urin kontaminiertem Material.

Patienten mit Gehirnmetastasen

Für Patienten mit bekannten Gehirnmetastasen liegen keine Wirksamkeitsdaten vor; bei diesen Patienten ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung unabdingbar.

Sekundäre maligne Neoplasien

Die Exposition mit ionisierender Strahlung wird mit Krebsinduktion und einem Potenzial zur Entwicklung von Erbschäden in Verbindung gebracht. Die aus einer therapeutischen Exposition resultierende Strahlendosis kann zu einer erhöhten Inzidenz von Krebs und von Mutationen führen. Es muss auf jeden Fall sichergestellt werden, dass die Risiken einer Strahlenexposition niedriger als die der Krankheit selbst liegen.

Andere Patienten mit Risikofaktoren

Ein Patient ist unter folgenden Vorausetzungen anfälliger für die Entwicklung von Nebenwirkungen. Daher wird empfohlen, diese Patienten während der Behandlung häufiger zu überwachen. Im Fall einer dosismodifizi­erenden Toxizität siehe Tabelle 3.

Knochenmetastasen; vorausgegangene onkologische radiometabolische Behandlungen mit 131I-Bestandteilen oder

andere Therapien mit nicht abgeschirmten radioaktiven Quellen;

anamnestisch bekannte andere maligne Tumorerkrankungen, es sei denn, der Patient befindet

sich seit mindestens 5 Jahren in Remission.

Spezifische Warnhinweise

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 3,5 mmol (81,1 mg) Natrium pro Dosis, entsprechend 4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Vorsichtsmaßnahmen bezüglich möglicher Gefahren für die Umwelt, siehe Abschnitt 6.6.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die gleichzeitig verabreichte Aminosäurenlösung zur Nierenprotektion

Hyperkaliämie

Bei Patienten, die Arginin und Lysin erhalten, kann es zu einem vorübergehenden Anstieg des Serumkaliumspiegels kommen, der sich normalerweise innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Aminosäureninfusion wieder normalisiert.

Vor jeder Behandlung mit Aminosäurenlösungen muss der Serumkaliumspiegel kontrolliert werden. Im Fall einer Hyperkaliämie ist die Anamnese des Patienten in Bezug auf Hyperkaliämie und die Begleitmedikation zu prüfen. Eine Hyperkaliämie muss vor Beginn der Infusion entsprechend korrigiert werden.

Im Falle einer vorbestehenden klinisch relevanten Hyperkaliämie muss die erfolgreiche Korrektur der Hyperkaliämie mit einer erneuten Messung vor der Aminosäureninfusion bestätigt werden. Der Patient ist engmaschig auf die Anzeichen und Symptome einer Hyperkaliämie, z. B. Dyspnoe, Schwäche, Taubheitsgefühl, Brustkorbschmerz und kardiale Manifestationen (Reizleitungsstörun­gen und Herzrhythmusstörun­gen) zu überwachen. Vor der Entlassung des Patienten sollte ein Elektrokardiogramm (EKG) abgeleitet werden.

Unabhängig vom Ausgangswert des Serumkaliumspiegels sind die Vitalzeichen während der Infusion zu überwachen. Die Patienten sind anzuweisen, am Infusionstag große Mengen Wasser (mindestens 1 Glas pro Stunde) zu trinken, um ausreichend hydriert zu bleiben und die Ausscheidung von überschüssigem Kalium zu unterstützen.

Falls sich während der Aminosäureninfusion Symptome einer Hyperkaliämie entwickeln, müssen geeignete Gegenmaßnahmen ergriffen werden. Bei einer schweren symptomatischen Hyperkaliämie sollte ein Abbruch der Aminosäureninfusion erwogen werden; dabei ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis zwischen der Nierenprotektion einerseits und der akuten Hyperkaliämie andererseits zu berücksichtigen.

Herzinsuffizienz

Aufgrund des Potenzials für klinische Komplikationen im Zusammenhang mit Volumenüberlastung muss die Anwendung von Arginin und Lysin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (definiert als Klasse III oder IV nach NYHA-Klassifikation [New York Heart Association]) mit Vorsicht erfolgen. Die Behandlung von Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, wobei das Volumen und die Osmolalität der Aminosäurenlösung zu berücksichtigen sin­d.

Metabolische Azidose

Eine metabolische Azidose wurde bei Patienten beobachtet, die im Rahmen einer totalen parenteralen Ernährung (TPE) komplexe Aminosäurenlösungen erhielten. Verschiebungen im Säure-BaseGleichgewicht ändern das extra-/intrazelluläre Kaliumgleichgewicht und die Entwicklung einer metabolischen Azidose kann mit einem raschen Anstieg der Kaliumkonzentration im Plasma einhergehen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Somatostatin und seine Analoga binden kompetitiv an Somatostatinre­zeptoren und können die Wirksamkeit von Lutathera beeinträchtigen. Die Verabreichung von lang wirkenden Somatostatinanaloga sollte deshalb innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung dieses Arzneimittels vermieden werden. Nötigenfalls können Patienten bis mindestens 24 Stunden vor der Verabreichung von Lutathera mit kurz wirkenden Somatostatinanaloga behandelt werden.

Es gibt Hinweise, dass Glukokortikoide eine Down-Regulation der SST2-Rezeptoren verursachen können. Deshalb sollte im Sinne einer Vorsichtsmaßnahme während der Behandlung mit Lutathera auf die wiederholte Verabreichung von hohen Dosierungen von Glukokortikos­teroiden verzichtet werden. Patienten mit einer Vorgeschichte einer chronischen Verwendung von Glukokortikos­teroiden sollten sorgfältig auf eine genügende Somatostatinre­zeptor-Expression hin untersucht werden. Es ist nicht bekannt, ob während der Verabreichung von Lutathera eine Interaktion zwischen Lutathera und intermittierend zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen verwendeten Glukokortikos­teroiden besteht. Deshalb sind Glukokortikos­teroide als präventive antiemetische Behandlung zu vermeiden. Sollten vorher andere Behandlungen von Übelkeit und Erbrechen unzureichend gewesen sein, kann eine einzelne Dosis Kortikosteroide gegeben werden, sofern dies nicht vor oder innerhalb einer Stunde ab Ende der Lutathera-Infusion geschieht.

Das Fehlen einer Inhibition oder einer signifikanten Induktion humaner CYP450-Enzyme, das Fehlen einer spezifischen Interaktion mit P-Glycoprotein (Efflux-Transporter) sowie mit OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, und BCRP-Transportern in präklinischen Studien legen nahe, dass das Risiko von anderen Arzneimittel-Interaktionen mit Lutathera wenig wahrscheinlich ist.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Wenn bei einer Frau im gebärfähigen Alter ein radioaktives Arzneimittel angewendet werden soll, dann ist es wichtig, vorher festzustellen, ob sie schwanger ist oder nicht. Bei einer Frau, bei der eine Regelblutung ausgeblieben ist, muss eine Schwangerschaft angenommen werden, bis das Gegenteil bewiesen ist. Bei Zweifeln über eine mögliche Schwangerschaft (falls eine Monatsblutung ausgeblieben ist, die Regel sehr unregelmäßig ist etc.) müssen der Patientin alternative Untersuchungsmet­hoden, bei denen keine ionisierende Strahlung eingesetzt wird, angeboten werden (sofern es diese gibt). Vor der Verwendung von Lutathera muss eine Schwangerschaft mit einem adäquaten/vali­dierten Test ausgeschlossen werden.

Schwangerschaf­tsverhütung bei Männern und Frauen

Lutathera kann bei Verabreichung während der Schwangerschaft das ungeborene Kind schädigen. Während der Behandlung mit Lutathera und für mindestens 6 Monate ab Ende der Behandlung müssen geeignete Maßnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern; dies gilt für Patienten beiden Geschlechts.

Schwangerschaft

Es wurden keine Studien zur Reproduktionsfun­ktion bei Tieren mit Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid durchgeführt.

Nuklearmedizinische Untersuchungen bei Schwangeren beinhalten auch eine Strahlenexposition des ungeborenen Kindes. Die Verwendung von Lutathera während einer bestätigten oder vermuteten Schwangerschaft oder wenn eine solche nicht ausgeschlossen wurde, ist aufgrund des Risikos im Zusammenhang mit ionisierender Strahlung (siehe Abschnitt 4.3) kontraindiziert. Schwangere Frauen sind auf das Risiko für das ungeborene Kind hinzuweisen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid in die Muttermilch übergeht.

Ein Risiko für das gestillte Kind im Zusammenhang mit ionisierender Strahlung kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen sollte während der Behandlung mit diesem Arzneimittel vermieden werden. Wenn eine Behandlung von Lutathera während der Stillzeit notwendig ist, muss abgestillt werden.

Fertilität

Es wurden keine Tierstudien durchgeführt, um die Wirkungen von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid auf die Fertilität bei beiden Geschlechtern bestimmen zu können. Die ionisierende Strahlung von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid kann möglicherweise temporär toxische Wirkungen auf weibliche und männliche Gonaden ausüben. Wenn der Patient nach der Behandlung Kinder haben möchte, ist eine genetische Beratung angezeigt. Eine Kryokonservierung von Spermien oder Eiern vor der Behandlung kann als Option diskutiert werden.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Lutathera hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nichtsdestotrotz muss das Allgemeinbefinden und mögliche Nebenwirkungen der Behandlung berücksichtigt werden, bevor ein Fahrzeug geführt wird oder Maschinen bedient werden.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Gesamt-Sicherheitsprofil von Lutathera basiert auf gepoolten Daten von Patienten aus klinischen Studien (NETTER-1 Phase III und Erasmus Phase I/II, holländische Patienten) und aus dem Compassionate Use Programme.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, denen Lutathera verabreicht wurde, waren Übelkeit und Erbrechen; dies trat bei Beginn der Infusion bei 58,9 % bzw. bei 45,5 % der Patienten auf. Die Kausalität von Übelkeit/Erbrechen wird vermischt durch die emetische Wirkung der zum Schutz der Nieren gleichzeitig verabreichten begleitenden Aminosäurenin­fusion.

Aufgrund der Knochenmarksto­xizität von Lutathera hingen die am häufigsten erwarteten Nebenwirkungen mit der hämatologischen Toxizität zusammen: Thrombozytopenie (25 %), Lymphopenie (22,3 %), Anämie (13,4 %) und Panzytopenie (10,2 %).

Weitere sehr häufige Nebenwirkungen waren Müdigkeit (27,7 %) und Appetitverlust (13,4 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden in Tabelle 5 nach Häufigkeit und MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt kategorisiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1. Aus klinischen Studien und -Nachbeobachtung nach Markteinführung berichtete Häufigkeit von Nebenwirkungen

Systemorganklasse (SOC) gemäß MedDRA	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Konjunktivitis Infektion der Atemwege Zystitis Pneumonie Herpes zoster Ophthalmischer Herpes zoster Grippe Staphylokokken-Infektion Streptokokken-Bakteriämie
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)		Refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (Myelodysplas­tisches Syndrom)	Akute myeloische Leukämie Akute Leukämie Chronische myelomonozytäre Leukämie
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Thrombozytopenie2 Lymphopenie3 Anämie4 Panzytopenie	Leukopenie5 Neutropenie6	Refraktäre Zytopenie mit unilineärer Dysplasie Nephrogene Anämie Knochenmarksin­suffizienz Thrombozytopenische Purpura
Erkrankungen des Immunsystems			Hypersensitivität
Endokrine Erkrankungen		Sekundäre Hypothyreose	Hypothyreose Diabetes mellitus Karzinoide Krise Hyperparathyreo se
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen	Verminderter Appetit	Hyperglykämie Dehydrierung Hypomagnesiämie Hyponatriämie	Hypoglykämie Hypernatriämie Hypopho sphatämie Tumorlyse-Syndrom Hyperkalzämie Hypokalzämie Hypalbuminämie Metabolische Azidose
Psychiatrische Erkrankungen		Schlafstörungen	Angstzustände Halluzinationen Desorientierung
Erkrankungen des Nervensystems		Schwindel Dysgeusie Kopfschmerzen10 Lethargie Synkope	Ameisenlaufen Hepatische Enzephalopathie Parästhesie Parosmie Schläfrigkeit Spinale Nervenkompression
Augenerkrankungen			Augenerkrankungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Schwindel
Herzerkrankungen		QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm	Vorhofflimmern Palpitationen Myokardinfarkt Angina pectoris Kardiogener Schock
Gefäßerkrankungen		Hypertonie7 Erröten Hitzewallungen Hypotonie	Vasodilatation Peripheres Kältegefühl Blässe Orthostatische Hypotonie Phlebitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Dyspnoe	Oropharyngeale Schmerzen Pleuraerguss Vermehrtes Sputum Engegefühl

Systemorganklasse (SOC) gemäß MedDRA	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Übelkeit Erbrechen	Abdominales Völlegefühl Diarrhö Abdominale Schmerzen Verstopfung Oberbauchschmerzen Dyspepsie Gastritis	Mundtrockenheit Flatulenz Aszites Gastrointestinale Schmerzen Stomatitis Hämatochezie Abdominales Unwohlsein Intestinale Obstruktion Colitis Akute Pankreatitis Rektale Blutung Meläna Unterbauchschmerzen Hämatemesis Hämorrhagischer Aszites Ileus
Leber- und Gallenerkrankun­gen		Hyperbilirubinämi­e9	Verminderte Pankreasenzyme Hepatozelluläre Schädigung Cholestase Hepatische Kongestion Leberversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Alopezie	Juckreiz Trockene Haut Schwellung im Gesicht Hyperhidrose Generalisierter Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen		Muskulo skelettale Schmerzen8 Muskelspasmen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Akute Nierenschädigung Hämaturie Nierenversagen Proteinurie	Leukozyturie Harninkontinenz Verminderte glomeruläre Filtrationsrate Nierenstörung Akutes Nebennierenversagen Niereninsuffizienz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Müdigkeit1	Reaktion an der Injektionsste­lle11 Peripheres Ödem Schmerzen am V erabreichung sort Schüttelfrost Grippeähnliche Erkrankung	Schwellung an der Injektionsstelle Unwohlsein im Brustkorb Brustschmerzen Pyrexie Malaise Schmerzen Tod Gefühlsstörung
Untersuchungen		Erhöhtes Blutkreatinin Erhöhtes GGT* Erhöhtes ALAT Erhöhtes ASAT Erhöhtes Blut-ALP****	Verminderte Kaliumwerte im Blut Erhöhter Harnstoff im Blut Erhöhtes glykosyliertes Hämoglobin Verminderter Hämatokrit Protein im Urin Gewichtsverlust Erhöhte Kreatin-Phosphokinase im Blut Erhöhte Laktat-Dehydrogenase im Blut Blutkatecholamine Erhöhtes c-reaktives Protein
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen			Fraktur des Schlüsselbeins

Systemorganklasse (SOC) gemäß MedDRA	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
Chirurgische und medizinische Eingriffe		Transfusion	Bauchhöhlendrainage Dialyse Einlage einer gastrointestinalen Sonde Stenteinlage Abszessdrainage Knochenmarksge­winnung Polypektomie
Soziale Umstände			Physische Behinderung

1 Inklusive Asthenie und Erschöpfung

2 Inklusive Thrombozytopenie und verminderte Plättchenzahl

3 Inklusive Lymphopenie und verminderte Lymphozytenzahl

4 Inklusive Anämie und vermindertes Hämoglobin

5 Inklusive Leukopenie und Verminderung der Zahl weißer Blutkörperchen

6 Inklusive Neutropenie und verminderte Neutrophilenzahl

7 Inklusive Hypertonie und hypertensive Krise

8 Inklusive Arthralgie, Extremitätenschmer­zen, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Flankenschmerzen, Muskuloskelettale Brustschmerzen und Nackenschmerzen

9 Inklusive erhöhtes Blutbilirubin und Hyperbilirubinämie

10 Inklusive Kopfschmerzen und Migräne

11 Inklusive Reaktion am Verabreichungsort, Verhärtung am Injektionsort, Schwellung am Injektionsort

* Gamma-Glutamyltransferase

Alanin-Amino-Transferase

Aspartat-Amino-Transferase

****Alkalin-Phosphatase

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Knochenmarksto­xizität

Knochenmarksto­xizität (Myelo-/Hämatotoxizität) manifestiert mit reversibler/vorüber­gehender Verminderung in der Blutzellzahl aller Typen (Zytopenien in allen Kombinationen, d. h.

Panzytopenie, Bizytopenien, isolierte Monozytopenien – Anämie, Neutropenie, Lymphozytopenie und Thrombozytopenie). Trotz einer beobachteten signifikanten selektiven B-Zell-Verringerung, trat nach Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie (PRRT) keine Erhöhung der Rate von infektiösen Komplikationen auf. Nach Lutathera wurden Fälle von irreversiblen hämatologischen Pathologien, d. h. prämaligne und maligne Blutneoplasien (d. h. Myelodysplastisches Syndrom bzw. akute myeloide Leukämie) beobachtet.

Nephrotoxizität

Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid wird durch die Niere ausgeschieden.

Der langfristige Trend einer progressiven glomerulären Filtrationsfun­ktionsstörung in den klinischen Studien bestätigt, dass es sich bei der Lutathera-bedingten Nephropathie um eine chronische Nierenerkrankung handelt, die sich progressiv über Monate oder Jahre nach der Exposition entwickelt. Bei Patienten mit milder bis moderater Niereninsuffizienz wird vor der Behandlung mit Lutathera eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse empfohlen, für weitere Einzelheiten siehe Abschnitt 4.2 (Tabelle 3) und Abschnitt 4.4. Die Verwendung von Lutathera bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Hormonale Krisen

Hormonelle Krisen in Verbindung mit der Freisetzung von bioaktiven Substanzen (möglicherweise als Folge einer Lyse von neuroendokrinen Tumorzellen) wurden selten beobachtet und verschwanden nach adäquater medizinischer Behandlung (Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Eine Überdosierung mit Lutathera ist unwahrscheinlich, weil dieses Arzneimittel als „Einmaldosis“ und „gebrauchsfertiges“ Arzneimittel mit einer vordefinierten Menge an Radioaktivität geliefert wird. Im Falle einer Überdosierung ist eine Erhöhung der Häufigkeit von Nebenwirkungen mit Bezug zur Radiotoxizität zu erwarten.

Im Falle der Verabreichung einer Überdosis von Lutathera, sollte die vom Patienten aufgenommene Strahlendosis so weit wie möglich durch Erhöhung der Ausscheidung des Radionuklids aus dem Körper durch häufiger Miktion oder forcierter Diurese und häufiger Blasenentleerung während der ersten 48 Stunden nach Infusion reduziert werden. Es ist hilfreich, die verabreichte wirksame Dosis abzuschätzen.

Die folgenden Tests sollten während der folgenden 10 Wochen wöchentlich durchgeführt werden: Hämatologische Überwachung: weißes Blutbild, Plättchen und Hämoglobin Überwachung der Blutchemie: Serumkreatinin und Glykämie.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Verschiedene Radiotherapeutika, ATC-Code: V10XX04

Wirkmechanismus

Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid hat eine hohe Affinität für Subtyp 2 Somatostatin­rezeptoren (SST2). Es bindet an maligne Zellen, die SST2 Rezeptoren überexprimieren.

Lutetium-177 (177Lu) ist ein ß–emittierendes Radionuklid mit einem maximalen Penetrationsbereich im Gewebe von 2,2 mm (mittlerer Penetrationsbereich von 0,67 mm), der ausreichend ist, um Zieltumorzellen abzutöten bei gleichzeitig begrenzter Wirkung auf benachbarte normale Zellen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei der verwendeten Konzentration (insgesamt ca. 10 ^g/ml, sowohl für die freie als auch die radiomarkierte Form), übt das Peptid Oxodotreotid keine klinisch relevante pharmakodynamische Wirkung aus.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die NETTER-1 Phase III-Studie war eine stratifizierte, multizentrische, randomisierte, Vergleichs-kontrollierte Open-Label-Parallelgruppen­studie, in der die Behandlung mit Lutathera (4 Dosen mit jeweils 7.400 MBq alle 8 Wochen) bei gleichzeitiger Verabreichung einer Aminosäurenlösung und bestmöglicher unterstützender Behandlung (best supportive care BSC; Octreotid mit verlängerter Wirkstoffabgabe [LAR] 30 mg alle 4 Wochen zur Symptomkontrolle, ersetzt durch Octreotid mit verkürzter Wirkstoffabgabe in 4-Wochen-Intervallen vor der Verabreichung von Lutathera) mit hochdosiertem Octreotid mit LAR (60 mg alle 4 Wochen) bei Patienten mit inoperablen, progressiven, Somatostatinre­zeptor-positiven karzinoiden Tumoren des Mitteldarms verglichen wurde. Der primäre Endpunkt für die Studie war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival , PFS), beurteilt durch RECIST-Kriterien (Response evaluation criteria in solid tumours RECIST 1.1) und basierend auf einer unabhängigen radiologischen Beurteilung. Sekundäre Endpunkte schlossen objektive Ansprechrate (objective response rate , ORR), allgemeines Überleben (overall survival, OS), Zeit bis zur Tumorprogression (time to tumour progression, TTP), Sicherheit und Verträglichkeit des Arzneimittels und Lebensqualität (quality of life, QoL) mit ein.

Zweihundertne­unundzwanzig (229) Patienten wurden randomisiert, um entweder Lutathera (n=116) oder hochdosiertes (60 mg) Octreotid LAR (n=113) zu erhalten. Demographie sowie Patienten- und Krankheitscha­rakteristika waren zwischen den Gruppen gut ausgeglichen, mit einem medianen Alter von 64 Jahren und einem Anteil von 82,1 % Kaukasiern in der allgemeinen Population.

Zum Zeitpunkt des finalen PFS nach Prüfplan für die statistische Analyse (Cutoff-Datum 24. Juli 2015) betrug die Zahl der zentral bestätigten Krankheitspro­gressionen oder Todesfälle im Lutathera-Arm 21 und im Octreotid LAR-Arm 70 (Tabelle 6). Das PFS war zwischen den Behandlungsgruppen signifikant unterschiedlich (p < 0,0001). Das mediane PFS für Lutathera wurde zum Zeitpunkt der Analyse nicht erreicht, während dasjenige von Octreotid LAR 8,5 Monate betrug. Die Hazard Ratio für Lutathera betrug 0,18 (95%-KI: 0,11 – 0,29), was für Patienten unter Behandlung mit Lutathera im Vergleich zur Behandlung mit Octreotid LAR einer 82%igen Reduktion des Risikos entspricht, zu progredieren oder zu sterben.

Tabelle 6. Beobachtetes PFS in der NETTER-1 Phase IIIStudie bei Patienten mit progressivem karzinoiden Mitteldarmtumor – Cutoff-Datum 24. Juli 2017 (volles Analyseset (FAS), N = 229)

Behandlung

	Lutathera	Octreotid LAR
N	116	113
Patienten mit Ereignissen	21	70
Ausgeschlossene Patienten	95	43
Median Monate (95%-KI)	Nicht erreicht	8,5 (5,8; 9,1)
p-Wert des Log-Rank-Tests		<0,0001
Hazard Ratio (95%-KI)	0,177 (0,108; 0,289)

N: Anzahl Patienten, KI: Konfidenzintervall.

Die PFS Kaplan-Meier-Grafik für das volle Analyseset (full analysis set, FAS) am Cuttoff-Datum 24. Juli 2015 ist in Abbildung 3 dargestellt.

Abbildung 1. PFS Kaplan-Meier-Kurven von Patienten mit progressivem karzinoiden Mitteldarmtumor – Cutoff-Datum 24. Juli 2015 (Netter-1 Phase III-Studie; FAS, N = 229)

Zum Zeitpunkt des Cutoff-Datums für die post-hoc statistische Analyse betrug die Zahl der zentral bestätigten Krankheitspro­gressionen oder Todesfälle im Lutathera-Arm 30 und im Octreotid LARArm 78 (Tabelle 7). PFS war zwischen den Behandlungsgruppen signifikant unterschiedlich (p < 0,0001). Das mediane PFS für Lutathera betrug 28,4 Monate und das von Octreotid LAR 8,5 Monate. Die Hazard Ratio für Lutathera betrug 0,21 (95%-KI: 0,14 – 0,33), was für Patienten unter Behandlung mit Lutathera im Vergleich zur Behandlung mit Octreotid LAR einer 79%igen Reduktion des Risikos entspricht, zu progredieren oder zu sterben.

Tabelle 7. Beobachtetes PFS in der NETTER-1 Phase III-Studie bei Patienten mit progressivem karzinoiden Mitteldarmtumor – Cutoff-Datum 30. Juni 2016 (volles Analyseset (FAS), N = 231)

Behandlung
	Lutathera	Octreotid LAR
N	117	114
Patienten mit Ereignissen	30	78
Ausgeschlossene Patienten	87	36
Median Monate (95%-KI)	28,4 (28,4; NE)	8,5 (5,8; 11,0)
p-Wert des Log-Rank-Tests		<0,0001
Hazard Ratio (95%-KI)	0,214 (0,139; 0,331)

N: Anzahl Patienten, KI: Konfidenzintervall.

Die PFS Kaplan-Meier-Grafik für das volle Analyseset (FAS) am Cuttoff-Datum 30. Juni 2016 ist in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 4. PFS Kaplan-Meier-Kurven von Patienten mit progressivem karzinoiden Mitteldarmtumor – Cutoff-Datum 30. Juni 2016 (Netter-1 Phase III-Studie; FAS, N = 231)

In Bezug zum allgemeinen Überleben (OS) zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse (24. Juli 2015) waren im Lutathera-Arm 17, im Octreotid LAR 60 mg-Arm 31 Todesfälle aufgetreten und die Hazard Ratio betrug 0,459 zugunsten von Lutathera, erreichte aber die Signifikanzschwelle für die Zwischenanalyse nicht (HR 99,9915 %, KI: 0,140; 1,506). Das mediane OS betrug im Octreotid LAR-Arm 27,4 Monate und wurde im Lutathera-Arm nicht erreicht. Eine ungefähr ein Jahr später (30. Juni 2016) durchgeführte Aktualisierung zeigte einen ähnlichen Trend mit 28 Todesfällen im Lutathera-Arm und 43 Todesfällen im Octreotid LAR 60 mg-Arm, einer HR von 0,536, und einem mittleren OS von 27,4 Monaten im Octreotid LAR-Arm, das im Lutathera-Arm weiterhin nicht erreicht wurde. Die endgültige OS-Analyse ist nach 158 kumulativen Todesfällen vorgesehen.

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health Related Quality of Life, HRQOL) wurde unter Verwendung des Lebensqualitätsfra­gebogens der Europäischen Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs (EORTC QLQ-C30) (allgemeines Instrument) und seines Moduls für neuroendokrine Tumore (EORTC QLQ-GI.NET-21) beurteilt.

Die Ergebnisse zeigen eine Verbesserung der allgemeinen globalen gesundheitsbe­zogenen Lebensqualität bis Woche 84 für mit Lutathera behandelte Patienten, im Vergleich zu den Patienten unter Octreotid LAR.

Die Erasmus-Phase-I/II-Studie war eine monozentrische, offene Einzelarmstudie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Lutathera (7.400 MBq 4-mal alle 8 Wochen verabreicht) bei gleichzeitiger Verabreichung einer Aminosäurenlösung bei Patienten mit Somatostatinre­zeptor-positiven Tumoren. Das mittlere Alter der in die Studie aufgenommenen Patienten betrug 60 Jahre. Die meisten Patienten waren Holländer (811), die übrigen (403) stammten aus verschiedenen europäischen und nicht-europäischen Ländern. Die Hauptanalyse wurde bei 811 holländischen Patienten mit verschiedenen Somatostatinre­zeptor-positiven Tumortypen durchgeführt. Die ORR (inklusive vollständiges Ansprechen (CR) und teilweises Ansprechen (PR) gemäß RECIST Kriterien) und Dauer des Ansprechens (DoR) für die FAS holländische Population mit gastroenteropan­kreatischen (GEP) und bronchialen NETs (360 Patienten) und geordnet nach Tumortyp ist in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8. Bestes Ansprechen, ORR und DoR in der Erasmus-Phase-I/II-Studie bei holländischen Patienten mit GEP und bronchialen NETs – (FAS, N = 360)

	N	CR	PR	SD	ORR		DoR (Monate)
Tumortyp		N %	N %	N %	N %	95 %-KI	Median	95 %-KI
Alle*	360	11 3 %	151 42 %	183 51 %	162 45 %	40 % 50 %	16,3	12,2 17,8
Bronchial	19	0 0 %	7 37 %	11 58 %	7 37 %	16 % 62 %	23,9	1,7 30,0
Pankreatisch	133	7 5 %	74 56 %	47 35 %	81 61 %	52 % 69 %	16,3	12,1 21,8
Vorderdarm	12	1 8 %	6 50 %	4 33 %	7 58 %	28 % 85 %	22,3	0,0 38,0
Mitteldarm	183	3 2 %	58 32 %	115 63 %	61 33 %	27 % 41 %	15,3	10,5 17,7
Hinterdarm	13	0 0 %	6 46 %	6 46 %	6 46 %	19 % 75 %	17,8	6,2 29,9

CR = Gesamtes Ansprechen; PR = Partielles Ansprechen; SD = stabile Erkrankung; ORR = Objektives Ansprechen (CR+PR); DoR = Dauer des Ansprechens

* Einschließlich Vorder-, Mittel- und Hinterdarm; ** Vorderdarm-NETs, aber nicht bronchial und pankreatisch

Das mediane PFS und OS insgesamt für die FAS holländische Population mit GEP und bronchialen NETs (360 Patienten) und pro Tumortyp werden in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9. PFS und OS in der Erasmus-Phase-I/II-Studie bei holländischen Patienten mit GEP und bronchialen NETs – (FAS, N = 360)

		PFS Zeit (Monate)			OS Zeit (Monate)
		Median	95%-KI		Median	95%-KI
Alle*	360	28,5	24,8	31,4	61,2	54,8	67,4
Bronchial	19	18,4	10,4	25,5	50,6	31,3	85,4
Pankreatisch	133	30,3	24,3	36,3	66,4	57,2	80,9
Vorderdarm	12	43,9	10,9			21,3
Mitteldarm	183	28,5	23,9	33,3	54,9	47,5	63,2
Hinterdarm	13	29,4	18,9	35,0

PFS = Progressionsfreies Überleben; OS = Gesamtüberleben

* Einschließlich Vorder-, Mittel- und Hinterdarm; ** Vorderdarm-NETs, aber nicht bronchial und pankreatisch

In der Erasmus-Phase-I/II-Studie erhielten 188 Patienten (52 %) während der Behandlung mit Lutathera begleitendes Octreotid LAR, 172 (48 %) erhielten kein begleitendes Octreotid LAR. Zwischen den Subgruppen konnte kein signifikanter Unterschied im PFS zwischen Patienten, die kein Octreotid LAR (25,4 Monate [95%-KI 22,8 – 30,6]) erhalten hatten, im Vergleich mit der Subgruppe, die eine Begleitbehandlung mit Octreotid LAR (30,9 Monate [95%-KI 25,6 – 34,8]) erhalten hatte, festgestellt werden (p = 0,747).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lutathera eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von GEP-NETs (mit Ausnahme von Neuroblastom, Neuroganglioblastom und Phaeochromozytom) gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Das Arzneimittel wird intravenös verabreicht und ist sofort und vollständig bioverfügbar.

Aufnahme in die Organe

Vier Stunden nach Verabreichung zeigt das Verteilungsmuster von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid eine rasche Aufnahme in Nieren, Tumorläsionen, Leber und Milz, sowie bei einigen Patienten in die Hypophyse und die Schilddrüse. Die gleichzeitige Verabreichung von Aminosäurenlösung vermindert die Aufnahme in die Niere und verbessert die Eliminierung von Radioaktivität (siehe Abschnitt 4.4). Biodistributi­onsstudien zeigen, dass Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid rasch aus dem Blut entfernt wird. Eine mit menschlichem Plasma zur Bestimmung des Ausmaßes der Plasmaprotein­bindung der nichtradioaktiven Verbindungen (Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid) durchgeführte Analyse zeigte, dass ungefähr 50 % der Verbindung an Plasmaproteine gebunden wird.

Es wurde keine Transchelation von Lutetium von Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid in Serumproteine beobachtet.

Biotransformation

In der Analyse von Urinproben von 20 Patienten aus der NETTER-1 Phase-III-Dosimetrie, Pharmakokinetik und ECG-Substudie wurde nachgewiesen, dass Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid schwach metabolisiert und im Wesentlichen als intakte Verbindung über den Nierenweg ausgeschieden wird.

An bis zu 48 Stunden nach Infusion erhobenen Urinproben durchgeführte Hochleistungs-FlüssigChroma­tographie (HPLC)-Analysen zeigten eine radiochemische Reinheit von

Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid von nahezu 100 % in den meisten Proben (mit einem Tiefstwert der radiochemischen Reinheit größer als 92 %), was darauf hinweist, dass der Arzneistoff zum Großteil in intakter Form im Urin ausgeschieden wird.

Dieses Ergebnis bestätigt, was bereits zuvor in der Erasmus-Phase-I/II-Studie beobachtet werden konnte: Die HPLC-Analyse einer 1 Stunde nach Verabreichung von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid von einem Patienten entnommene Urinprobe, der 1,85 MBq Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid erhielt, wies darauf hin, dass der Hauptanteil (91 %) unverändert ausgeschieden wur­de.

Diese Befunde werden durch in-vitro -Metabolismusdaten in menschlichen Hepatozyten unterstützt, in denen keine metabolische Degradation von Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid beobachtet wurde.

Elimination

Basierend auf den während der Erasmus-Phase-I/II und NETTER-1 Phase-III-Studien erhobenen Daten wird Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid primär durch Ausscheidung über die Niere eliminiert: ungefähr 60 % des Arzneimittels wird innerhalb von 24 Stunden über den Urin eliminiert und ungefähr 65 % innerhalb von 48 Stunden nach Verabreichung.

Ältere Patienten

Es wurde kein pharmakokinetisches Profil für ältere Patienten (>75 Jahre) erstellt. Es sind keine Daten verfügbar.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Toxikologische Studien an Ratten haben gezeigt, dass eine einzelne intravenöse Injektion von bis zu 4,550 MBq/kg gut toleriert wurde; es gab keine Todesfälle. Bei Prüfung der nicht-radioaktiven Verbindung (nicht-radioaktives Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid) als einzelne intravenöse Injektion an Ratten und Hunden bei Dosierungen von bis zu 20.000 gg/kg (Ratten) und 3.200 gg/kg (Hunde) zeigte sich, dass die nicht-radioaktive Verbindung bei beiden Spezies gut verträglich war und es keine Todesfälle gab. Bei vier wiederholten Verabreichungen, einmal alle 2 Wochen von 1.250 gg/kg der nicht-radioaktiven Verbindung an Ratten und 80 gg/kg an Hunden wurde keine Toxizität beobachtet. Dieses Arzneimittel ist nicht zur regelmäßigen oder fortgesetzten Verabreichung gedacht.

Es wurden keine Mutagenitätsstudien und Langzeitstudien zur Kanzerogenität durchgeführt. Die präklinischen Daten der nicht-radioaktiven Verbindung (nicht-radioaktives Lutetium (175Lu)-Oxodotreotid) lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Essigsäure

Natriumacetat

Gentisinsäure

Ascorbinsäure

Pentetsäure

Natriumchlorid

Natriumhydroxid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 4.2 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

72 Stunden ab Tag und Zeitpunkt der Kalibrierung.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um vor ionisierender Strahlung zu schützen (Bleiabschirmung).

Die Lagerung von radioaktiven Arzneimitteln muss in Übereinstimmung mit den nationalen Vorschriften für radioaktive Stoffe erfolgen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Klare, farblose Durchstechflasche aus Glas Typ I, verschlossen mit einem Bromobutyl-Gummistopfen und einem Aluminiumsiegel.

Jede Durchstechflasche enthält ein variierendes Volumen von 20,5 bis 25,0 ml Lösung, entsprechend einer Aktivität von 7.400 MBq am Tag und zum Zeitpunkt der Infusion.

Die Durchstechflasche ist zur Abschirmung von einem Bleibehältnis umschlossen.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nur zur einmaligen Anwendung.

Allgemeine Warnhinweise

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmten klinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und angewendet werden. Ihre Entgegennahme, Lagerung, Anwendung, Transport und Entsorgung unterliegen den strahlenschut­zrechtlichen Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörden.

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur unter Vorkehrungen zum Schutz vor ionisierenden Strahlen und unter Beachtung pharmazeutischer Qualitätsanfor­derungen zubereitet werden. Es sind geeignete aseptische Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 12.

Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Handhabung dieses Arzneimittels die Unversehrtheit des Behältnisses oder der Durchstechflasche beeinträchtigt wird, darf es nicht verwendet werden.

Die Anwendung ist so durchzuführen, dass das Risiko einer Kontamination des Arzneimittels und einer Strahlenexposition des Anwenders auf ein Minimum beschränkt wird. Ausreichende Abschirmung ist zwingend erforderlich.

Es müssen wasserfeste Handschuhe getragen und geeignete aseptische Methoden angewandt werden, wenn dieses Arzneimittel gehandhabt wird.

Die Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln stellt einen Risikofaktor für andere Personen aufgrund der vom Patienten ausgehenden Strahlung oder durch Kontamination durch Verschütten von Urin, Erbrochenem usw. dar. Daher sind die den nationalen Strahlenschut­zverordnungen entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Die Dosisleistungen an der Oberfläche und die angereicherte Dosis hängen von vielen Faktoren ab. Messungen am Standort und während der Arbeit sind unabdingbar und sollten zur genaueren und aufschlussreichen Ermittlung der Gesamtstrahlen­dosis, der das Personal ausgesetzt ist, geübt werden. Das medizinische Personal ist angehalten, die Dauer des engen Kontakts mit Patienten, denen Lutathera injiziert wurde, zu begrenzen. Es wird empfohlen, die Patienten mit Fernsehmonitor­systemen zu überwachen. Aufgrund der langen Halbwertszeit von 177Lu wird insbesondere die Vermeidung einer internen Kontamination empfohlen. Zur Vermeidung von direktem Kontakt mit dem radioaktiven Arzneimittel (Durchstechflasche, Spritze) müssen qualitativ hochwertige Handschuhe (Latex/Nitril) getragen werden. Zur Minimierung der Strahlenexposition müssen immer die Prinzipien Zeit, Distanz und Abschirmung (Reduktion der Manipulationen der Durchstechflasche und Verwendung des durch den Hersteller mitgelieferten Materials) befolgt werden.

Diese Zubereitung führt bei den meisten Patienten zu einer relativ hohen Strahlendosis. Die Verabreichung von 7.400 MBq kann zu einer bedeutenden Belastung für die Umgebung führen. Dies kann für die engen Familienmitglieder der behandelten Personen oder für die Öffentlichkeit bedeutsam sein, abhängig vom verabreichten Aktivitätsniveau, weshalb die Strahlenschut­zregeln beachtet werden müssen (Abschnitt 4.4). Bezüglich der von Patienten eliminierten Aktivität müssen in Übereinstimmung mit nationalen Vorschriften geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um jegliche Kontamination zu verhindern.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Advanced Accelerator Applications 20 rue Diesel

01630 Saint-Genis-Pouilly

Frankreich

8. zulassungsnummer (n)

EU/1/17/1226/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. September 2017