Lymphoseek - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lymphoseek 50 Mikrogramm Kit für ein radioaktives Arzneimittel

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 50 Mikrogramm Tilmanocept.

Das Radionuklid ist nicht Bestandteil des Kits.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Kit für ein radioaktives Arzneimittel.

Die Durchstechflasche enthält ein steriles, nicht pyrogenes, weißes bis weißliches lyophilisiertes Pulver.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.

Radioaktiv markiertes Lymphoseek wird angewendet bei der Bildgebung und der intraoperativen Detektion von Wächterlymphknoten im Lymphabflussgebiet von primären Tumoren bei erwachsenen Patienten mit Mammakarzinom, Melanom oder lokalisiertem Plattenepithel­karzinom der Mundhöhle.

Die externe Bildgebung und die intraoperative Beurteilung können mithilfe eines Gammastrahlen­detektionsgeräts durchgeführt werden.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dieses Arzneimittel ist nur zur Anwendung im Krankenhaus bestimmt.

Das Arzneimittel sollte ausschließlich durch Angehörige von Gesundheitsberufen verwendet werden, die spezielle Kenntnis und Erfahrung hinsichtlich der Durchführung und Interpretation des Wächterlymphknoten-Mapping haben.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 50 Mikrogramm Tilmanocept, radioaktiv markiert mit 18,5 MBq Technetium-99m (Tc-99m) für einen chirurgischen Eingriff am selben Tag oder mit 74 MBq Tc-99m für einen chirurgischen Eingriff am nächsten Tag. Die Dosis von 50 Mikrogramm sollte nicht dem Körpergewicht entsprechend verändert werden. Die gesamte injizierte Menge an Tilmanocept sollte 50 Mikrogramm und die Gesamtmenge an Radioaktivität sollte 74 MBq pro Injektion nicht überschreiten.

Es wird empfohlen, die Bildgebung frühestens 15 Minuten nach der Injektion vorzunehmen. Das intraoperative Mapping von Lymphknoten kann bereits 15 Minuten nach der Injektion begonnen werden.

Patienten, bei denen Operation und Injektion für denselben Tag geplant sind, erhalten mit 18,5 MBq Technetium-99m radioaktiv markiertes Arzneimittel. Die Anwendung sollte innerhalb von 15 Stunden vor der für den Eingriff und den intraoperativen Nachweis vorgesehenen Zeit erfolgen.

Patienten, bei denen die Operation für den Tag nach der Injektion geplant ist, erhalten mit 74 MBq Technetium-99m radioaktiv markiertes Arzneimittel. Die Anwendung sollte innerhalb von 30 Stunden vor der für den Eingriff und den intraoperativen Nachweis vorgesehenen Zeit erfolgen.

Besondere Patientengruppen

Leber- oder Niereninsuffizienz

Die zu verwendende Aktivität muss sorgfältig erwogen werden, da bei diesen Patienten eine erhöhte Strahlenexposition auftreten kann. Die Strahlendosis für den Patienten würde auch dann 2.28 mSv nicht überschreiten, wenn keinerlei Elimination der verwendeten 74 MBq erfolgen würde.

Eingehende Untersuchungen zum Dosisbereich des Arzneimittels und zur Dosisanpassung bei normalen und besonderen Patientengruppen wurden nicht durchgeführt. Die Pharmakokinetik von Tc-99m-Tilmanocept wurde bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Ältere Patienten ab 65 Jahren (32 %) wurden in klinischen Studien untersucht; dabei zeigten sich keine Sicherheitspro­bleme. Eine Dosisanpassung entsprechend dem Alter wird nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lymphoseek bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Das Arzneimittel muss vor der Gabe an den Patienten radioaktiv markiert werden. Das radioaktiv markierte Arzneimittel ist eine klare, farblose Lösung, die keine sichtbaren Partikel enthält.

Nach der radioaktiven Markierung kann das Arzneimittel durch intradermale, subkutane, intratumorale oder peritumorale Injektion gegeben werden.

Bei Melanomen erfolgt die Anwendung intradermal in Form einer einzelnen Injektion oder verteilt auf mehrere Injektionen.

Bei Mammakarzinomen wird die Anwendung intradermal, subareolär (einzelne Injektion oder verteilt auf mehrere Injektionen) oder peritumoral (verteilt auf mehrere Injektionen) vorgenommen.

Bei Plattenepithel­karzinomen der Mundhöhle erfolgt die Anwendung peritumoral (verteilt auf mehrere Injektionen).

Jede Durchstechflasche mit 50 Mikrogramm enthält ein zusätzliches Sicherheitsvolumen, um sicherzustellen, dass 50 Mikrogramm Tilmanocept verabreicht werden können. Es ist jedoch erforderlich, die Durchstechflasche wie beschrieben vorzubereiten und für eine einzelne Gabe an einen Patienten ein Aliquot von 50 Mikrogramm zu verwenden.

Das Volumen einer einzelnen Injektion sollte 0,5 ml nicht überschreiten und nicht unter 0,1 ml liegen. Das gesamte Injektionsvolumen sollte 1,0 ml nicht überschreiten und nicht unter 0,1 ml liegen. Eine Verdünnung des Arzneimittels auf Volumina über 1,0 ml könnte die Verteilung von Lymphoseek in vivo beeinflussen.

Anweisungen zur Zubereitung des radioaktiven Arzneimittels und zur Kontrolle der radiochemischen Reinheit, siehe Abschnitt 12.

Hinweise zur Vorbereitung des Patienten, siehe Abschnitt 4.4.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen einen der Bestandteile des radioaktiv markierten Arzneimittels.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Möglichkeit einer Überempfindlichkeit oder anaphylaktischer Reaktionen

Die Möglichkeit einer Überempfindlichkeit bis hin zu schweren, lebensbedrohenden oder tödlichen anaphylaktischen/a­naphylaktoiden Reaktionen muss stets berücksichtigt werden.

Wenn es zu Überempfindlichkeit oder anaphylaktischen Reaktionen kommt, muss die Anwendung des Arzneimittels sofort unterbrochen werden. Gegebenenfalls ist eine intravenöse Behandlung einzuleiten. Um in Notfällen umgehende Maßnahmen ergreifen zu können, müssen die Arzneimittel und die Ausrüstung, die in solch einem Fall erforderlich sind, wie z. B. ein Endotrachealtubus und ein Beatmungsgerät, sofort verfügbar sein.

Nutzen-Risiko-Abwägung für den einzelnen Patienten

Die Strahlenexposition muss sich bei jedem einzelnen Patienten durch den zu erwartenden Nutzen rechtfertigen lassen. Die verwendete Aktivität sollte in jedem Fall so gering wie vernünftigerweise möglich sein, um die erforderlichen diagnostischen Informationen erhalten zu können.

Nieren- und Leberinsuffizienz

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss sorgfältig abgewogen werden, da bei diesen Patienten eine erhöhte Strahlenexposition auftreten kann. Die errechnete Strahlendosis für den Patienten würde auch dann 2.28 mSv nicht überschreiten, wenn keinerlei Elimination der verwendeten 74 MBq erfolgen würde (siehe Abschnitt 4.2).

Vorbereitung des Patienten

Der Patient sollte vor Beginn der Untersuchung gut hydriert sein. Häufiges Wasserlassen während der ersten Stunden nach der Untersuchung trägt dazu bei, die Strahlenexposition des Patienten zu reduzieren.

Besondere Warnhinweise

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit Umweltrisiken, siehe Abschnitt 6.6.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die Injektion von sehr großen Volumina von Tracing-Agenzien oder anderen Injektibila in zeitlicher oder anatomischer Nähe zu Lymphoseek kann die Verteilung von Lymphoseek in vivo beeinflussen. Innerhalb von 30 Minuten vor oder nach der Anwendung von Lymphoseek sollten keine weiteren Tracing-Agenzien injiziert werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Wenn die Gabe von radioaktiven Arzneimitteln an eine Frau im gebärfähigen Alter geplant ist, muss zuvor unbedingt festgestellt werden, ob sie schwanger ist. Jede Frau, bei der die Monatsblutung ausgeblieben ist, sollte so lange als schwanger betrachtet werden, bis das Gegenteil bewiesen ist. Wenn eine Frau sich in Bezug auf eine mögliche Schwangerschaft nicht sicher ist (wenn eine Periode ausgeblieben ist, wenn die Periode sehr unregelmäßig ist usw.) sollten der Patientin andere Methoden (sofern verfügbar) angeboten werden, bei denen die Verwendung ionisierender Strahlung nicht erforderlich ist.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Lymphoseek bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden nicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Lymphoseek bei Gabe an eine Schwangere eine Schädigung des Fötus verursachen kann.

Radionuklidver­fahren, die bei Schwangeren vorgenommen werden, führen auch zu einer Strahlenexposition des Fötus. Daher sollten nur unbedingt erforderliche Untersuchungen während der Schwangerschaft durchgeführt werden, bei denen der wahrscheinliche Nutzen das Risiko für die Mutter und den Fötus bei Weitem überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tc-99m-Tilmanocept in die Muttermilch übergeht.

Bevor radioaktive Arzneimittel an eine stillende Mutter gegeben werden, sollte die Möglichkeit erwogen werden, die Anwendung des Radionuklids zu verschieben, bis die Mutter das Stillen beendet hat. Des Weiteren sollte überlegt werden, welches radioaktive Arzneimittel am besten geeignet ist, wobei der Übergang von Radioaktivität in die Muttermilch zu berücksichtigen ist. Wenn die Anwendung als notwendig erachtet wird, muss das Stillen in den auf die Gabe von Lymphoseek folgenden 24 Stunden unterbrochen und die abgepumpte Milch muss verworfen werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zur Fertilität wurden mit Lymphoseek nicht durchgeführt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Lymphoseek hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Studien mit 553 Patienten traten folgende sehr häufige Nebenwirkungen auf:

◦ Reizung an der Injektionsstelle (0,7 %; 4 von 553 Patienten)

◦ Schmerzen an der Injektionsstelle (0,2 %; 1 von 553 Patienten)

Andere Nebenwirkungen traten gelegentlich auf und waren von mildem Schweregrad und kurzer Dauer.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Inzidenz der Nebenwirkungen, die nachstehend aufgelistet sind, wurde in klinischen Studien mit 553 Probanden ab einem Alter von 18 Jahren bestimmt, die Lymphoseek erhielten. Diese Reaktionen standen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von Lymphoseek und waren möglicherweise auf andere Arzneimittel, die den Patienten gegeben wurden, oder auf chirurgische Eingriffe zurückzuführen.

Die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen sind nachfolgend nach ihrer Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitsgruppen sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung kann Krebs auslösen und es besteht die Möglichkeit einer Entwicklung von Erbschäden. Da bei Verwendung der maximal empfohlenen Aktivität von 74 MBq an einen Erwachsenen (70 kg) die effektive Dosis 1.32 mSv beträgt, ist davon auszugehen, dass diese Nebenwirkungen mit nur geringer Wahrscheinlichkeit auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Die gesamte injizierte Menge an Tilmanocept sollte 50 Mikrogramm und die Gesamtmenge an Radioaktivität sollte 74 MBq pro Injektion nicht überschreiten. Angesichts der injizierten Gesamtmenge ist es unwahrscheinlich, dass es zu einer chronischen oder akuten Überdosierung kom­mt.

Bei Injektion des 3,7-Fachen der empfohlenen Dosis von Lymphoseek bei Menschen oder bei Exposition von Tieren gegenüber dem 390-Fachen der bei Menschen zu erwartenden Exposition gegenüber Tilmanocept wurden keine klinischen Folgen beobachtet.

Im Falle der Anwendung einer Überdosis an Strahlung mit Tilmanocept sollte die vom Patienten absorbierte Dosis, wenn möglich, verringert werden, indem die Elimination des Radionuklids aus dem Körper durch häufige Blasenentleerung oder durch forcierte Diurese und häufige Blasenentleerung beschleunigt wird.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Radiodiagnostika, Tumorerkennung, ATC-Code: V09IA09.

Wirkmechanismus

Lymphoseek ist ein auf einen bestimmten Rezeptor abzielendes, für einen schnellen Abtransport über die Lymphgefäße konzipiertes radioaktives Arzneimittel. Es reichert sich in primären, prädiktiv besonders relevanten Lymphknoten in ableitenden Lymphbahnen an (Wächterlymphkno­ten). Der Wirkstoff, Tilmanocept, bindet spezifisch an Mannose-bindende Rezeptorproteine (CD206), die sich an der Oberfläche von Makrophagen und dendritischen Zellen befinden. Makrophagen kommen in hohen Konzentrationen in Lymphknoten vor.

Tilmanocept ist ein Makromolekül, das aus mehreren Einheiten von Diethylentria­minpentaessig­säure (DTPA) und Mannose besteht, die synthetisch mit einem 10-kDa-Dextrangerüst verbunden sind. Die Mannose fungiert als Substrat für den Rezeptor, die DTPA als Chelatbildner zur Markierung mit Technetium-99m. Der mittlere Durchmesser von Tilmanocept beträgt 7 nm. Diese geringe Molekülgröße ermöglicht einen beschleunigten Transport in Lymphkanäle, was zu einer raschen und reproduzierbaren Clearance an der Injektionsste­lle führt.

Nach Rekonstituierung und radioaktiver Markierung wird Lymphoseek in unmittelbarer Nähe des Tumors injiziert und es wird zur präoperativen Gamma-Bildgebung mithilfe einer stationären Gammakamera (Szintigraphie), der Einzelphotonen-Emissionscompu­tertomographie (SPECT) oder der SPECT/Computer­tomographie (SPECT/CT) und/oder zur intraoperativen Lokalisierung von Wächterlymphknoten in den ableitenden Lymphbahnen des Tumors mithilfe einer Gammasonde verwendet.

Bei In-vitro -Studien zeigte Technetium-99m-Tilmanocept eine spezifische und starke Bindung an menschliche CD206-Rezeptoren, mit einer Affinität für die primäre Bindungsstelle von Kd = 2,76 × 10–11 M. In klinischen Studien der Phase 1 akkumulierten etwa 0,5 bis 1,8 % der verwendeten Dosis innerhalb von 30 Minuten in ableitenden Lymphknoten durch spezifische Bindung. Die Bindung von Tc-99m-Tilmanocept ist unabhängig vom Typ oder Schweregrad des Tumors.

Klinische Wirksamkeit

In klinischen Studien der Phase 3 war Tc-99m-Tilmanocept innerhalb von 10 Minuten in Wächterlymphknoten nachweisbar. Durch externe Gamma-Bildgebung ließ sich zeigen, dass das gebundene Tc-99m-Tilmanocept bis zu 30 Stunden in demselben ableitenden Lymphknoten zurückgehalten wurde. Bei 100 % der Melanompatienten, 100 % der Patienten mit Plattenepithel­karzinom im Kopf- und Halsbereich und 82 % der Patientinnen mit Mammakarzinom wurde eine präoperative Lymphszintigraphie durchgeführt. Die Gesamtrate der Übereinstimmung zwischen der durch präoperative Lymphszintigraphie einerseits und durch intraoperative Messung der Lymphknoten andererseits ermittelten Lokalisation der Radioaktivität in Lymphknoten betrug 97,8 % bei allen Patienten.

In klinischen Studien der Phase 3 an Mammakarzinom­patientinnen, bei denen ein Mapping sowohl mit Technetium-99m-Tilmanocept als auch mit blauem Vitalfarbstoff vorgenommen wurde, war Tc-99m-Tilmanocept bei 99,91 % der Patientinnen in im Mittel 2,08 lokalisierten Wächterlymphknoten pro Patientin lokalisiert. Es wurde eine Metaanalyse anhand eines Modells mit festen Effekten durchgeführt. Mit kolloidalen Agenzien für das lymphatische Mapping, wie sie in der klinischen Praxis in Europa verwendet werden, war die Lokalisationsrate signifikant höher (p < 0,0001), wobei die Metanalyse anhand eines Modells mit Zufallseffekten erfolgte (publizierte Literatur). Gemäß einer Metaanalyse mit fixen Effekten von zwei Phase-3-Studien war Tc-99m-Tilmanocept in 99,99 % der mit blauem Vitalfarbstoff gefärbten entnommenen Lymphknoten lokalisiert (Konkordanz). Umgekehrt war der Vitalfarbstoff in 66,96 % der entnommenen Lymphknoten lokalisiert, die mit Tc-99m-Tilmanocept detektiert worden waren (reverse Konkordanz).

In klinischen Studien der Phase 3 an Melanompatienten, bei denen ein Mapping sowohl mit Technetium-99m-Tilmanocept als auch mit blauem Vitalfarbstoff vorgenommen wurde, war Tc-99m-Tilmanocept gemäß Metaanalyse anhand eines Modells mit festen Effekten bei 99,89 % der Patienten in im Mittel 2,30 lokalisierten Wächterlymphknoten pro Patient lokalisiert. Mit kolloidalen Agenzien für das lymphatische Mapping, wie sie in der klinischen Praxis in Europa verwendet werden, war die Lokalisationsrate signifikant höher (p < 0,0001), wobei die Metanalyse anhand eines Modells mit Zufallseffekten erfolgte (publizierte Literatur). Gemäß einer Metaanalyse mit fixen Effekten von zwei Phase-3-Studien war Tc-99m-Tilmanocept in 99,99 % der mit blauem Vitalfarbstoff gefärbten entnommenen Lymphknoten lokalisiert (Konkordanz). Umgekehrt war der Vitalfarbstoff in 63,50 % der entnommenen Lymphknoten lokalisiert, die mit Tc-99m-Tilmanocept detektiert worden waren (reverse Konkordanz).

In einer klinischen Studie der Phase 3 an Patienten mit intraoralem oder kutanem Plattenepithel­karzinom war Tc-99m-Tilmanocept bei 97,59 % der Patienten, deren Lymphknoten beurteilt wurden, in Wächterlymphknoten lokalisiert. Beurteilt anhand des pathologischen Status von Lymphknoten, die durch komplette Lymphonodektomie gewonnen wurden, war Tc-99m-Tilmanocept bei 38 von 39 Patienten korrekt in Wächterlymphknoten lokalisiert, die prädiktiv für Tumormetastasen waren, was einer Rate von falsch negativen Ergebnissen von 2,56 % entspricht. Die mit Tc-99m-Tilmanocept insgesamt erreichbare Genauigkeit bei der Identifizierung von falsch positiven und falsch negativen Patienten, beurteilt anhand des pathologischen Status der lokalisierten Lymphknoten, betrug 98,80 %.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lymphoseek eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Visualisierung des Lymphabflusses von soliden malignen Tumoren zu diagnostischen Zwecken gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Es sind zwei klinische Studien der Phase 1 bei Mammakarzinom­patientinnen und eine Phase-1-Studie bei Melanompatienten durchgeführt worden. Zu den Zielen der Studien gehörte die Beurteilung der Radiopharmako­kinetik von Lymphoseek.

Verteilung

In einer Phase-1-Studie mit Mammakarzinom­patientinnen zeigte Lymphoseek bei allen drei getesteten Dosen (4, 20 und 100 Mikrogramm) eine schnelle Clearance von der Injektionsstelle (Geschwindigke­itskonstante der Elimination im Bereich von 0,222/h bis 0,278/h). Die Aufnahme von Tc-99m-Tilmanocept in den primären Wächterlymphknoten nahm mit steigender Dosis zu (p = 0,009): Die Injektion von 4, 20 und 100 Mikrogramm Lymphoseek führte zu einem Gehalt an Tc-99m-Tilmanocept in primären Wächterlymphknoten (sentinel node level , LSN) von 0,09 ± 0,20 pmol, 6,53 ± 2,52 pmol bzw.

10,58 ± 8,43 pmol. Der Prozentsatz der injizierten Dosis, der den primären Wächterlymphknoten (%IDSN) erreichte, betrug 0,05 % ± 0,10 %, 0,52 % ± 0,38 % und 0,21 % ± 0,17 % in der Gruppe mit der Dosis 4, 20 bzw. 100 Mikrogramm Lymphoseek. Der Plasma-%ID pro Gramm erreichte bei zwei Dosen den Höchstwert nach 4 Stunden. Der Mittelwert für die Dosen 4 und 100 Mikrogramm betrug 0,0090 %/g ± 0,0048 %/g bzw. 0,0039 %/g ± 0,0046 %/g. Mit der Dosis 20 Mikrogramm wurde der Höchstwert nach 2,5 Stunden erreicht und der Mittelwert betrug 0,0023 %/g ± 0,0005 %/g.

In der zweiten Phase-1-Studie mit Mammakarzinom­patientinnen, bei der den Patientinnen 20 Mikrogramm Lymphoseek injiziert wurde, betrug die mittlere Geschwindigke­itskonstante der Elimination von Tc-99m-Tilmanocept 0,299/h und die Halbwertszeit des Arzneimittels an der Injektionsstelle betrug 2,6 h. Der %IDSN lag in der Gruppe mit Injektion von Lymphoseek 3 Stunden vor der Operation bei 1,68 % ± 1,22 %, in der Gruppe mit Injektion 16 Stunden vor der Operation bei 1,81 % ± 2,19 %.

In der Phase-1-Studie mit Melanompatienten wies Lymphoseek bei allen drei getesteten Dosen (20, 100 und 200 Mikrogramm) für die Clearance an der Injektionsstelle Eliminations-Geschwindigke­itskonstanten im Bereich von 0,227/h bis 0,396/h auf, was einer Halbwertszeit des Arzneimittels an der Injektionsstelle von 1,75 bis 3,05 h entspricht. Die Aufnahme von Tc-99m-Tilmanocept in den primären Wächterlymphknoten nahm mit steigender Dosis zu: Die Injektion von 20, 100 und 200 Mikrogramm Lymphoseek führte zu LSN-Werten von 5,01 ± 8,02 pmol, 17,5 ± 13,7 pmol bzw. 58,2 ± 41,2 pmol Tc-99m-Tilmanocept. Der %IDSN, der in den primären Wächterlymphknoten aufgenommen wurde, betrug bei den Dosen 20 Mikrogramm, 100 Mikrogramm und 200 Mikrogramm Lymphoseek 0,50 %, 0,35 % bzw. 0,58 %. Der Plasma-%ID pro Gramm erreichte bei zwei Dosen den Höchstwert nach 15 Minuten: Der Mittelwert für die Dosen 20 und 200 Mikrogramm betrug 0,0104 %/g ± 0,0135 %/g bzw. 0,0065 %/g ± 0,0082 %/g. Mit der Dosis 100 Mikrogramm wurde der Höchstwert nach 1 und 2 Stunden erreicht und der Mittelwert betrug zu jedem Zeitpunkt 0,0018 %/g ± 0,001 %/g.

Elimination

Tc-99m-Tilmanocept wird primär über die Nieren ausgeschieden. Die Metabolisierung von Tc-99m-Tilmanocept ist experimentell nicht untersucht worden. Möglicherweise wird Tilmanocept in der Leber in seine Bestandteile abgebaut, d. h. Dextran (wird über die Niere ausgeschieden und/oder weiter zu Glucose metabolisiert), Mannose (ein endogener Zucker) und Diethylentria­minpentaessig­säure (wird über die Niere ausgeschieden). Wie bei allen allgemeinen Metaboliten, insbesondere solchen, an deren Elimination die Leber einen messbaren Anteil hat, ist es wahrscheinlich, dass ein Teil der Elimination von Tc-99m-Tilmanocept über die Galle erfolgt.

Der %ID für die Leber, Nieren und Blase, berechnet anhand von Ganzkörper-Scans von Mammakarzinom­patientinnen, die 1, 2,5 und 12 Stunden nach Anwendung aufgenommen wurden, lag zu allen Zeitpunkten unter 2,6 % (alle Dosen kombiniert). Der %ID für die Leber, Nieren und Blase, berechnet anhand von Ganzkörper-Scans von Melanompatienten, die 1 und 12 Stunden nach Anwendung aufgenommen wurden, lag nach 1 Stunde zwischen 1,1 % und 3,1 %, und alle Werte waren nach 12 Stunden auf unter 1 % abgesunken.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei akuter und wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Trehalose-Dihydrat

Glycin (E640)

Natriumascorbat (E301)

Zinn(II)-chlorid-Dihydrat (E512)

Natriumhydroxid (E524)

Salzsäure 36 % (E507)

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den in den Abschnitten 6.6 und 12 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche 18 Monate.

Nach der radioaktiven Markierung

6 Stunden. Nicht über 25 °C lagern. Unter Verwendung einer geeigneten Strahlenabschirmung aufbewahren.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen Zeit und Bedingungen der Lagerung nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen für das Arzneimittel nach radioaktiver Markierung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Die Lagerung von radioaktiven Arzneimitteln muss in Übereinstimmung mit nationalen Vorschriften für radioaktives Material erfolgen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

8-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit Butylgummistopfen und Flip-off-Versiegelung. Jede Durchstechflasche enthält 50 Mikrogramm Tilmanocept.

Packungsgröße: 1 und 5 Durchstechflas­chen.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Allgemeiner Warnhinweis

Radioaktive Arzneimittel sollten ausschließlich von dazu berechtigten Personen und in eigens dafür vorgesehenen Räumen in Empfang genommen, gehandhabt und angewendet werden. Der Empfang, die Lagerung, Anwendung, der Transport und die Entsorgung unterliegen den strahlenschut­zrechtlichen Bestimmungen und der Aufsicht der örtlich zuständigen Aufsichtsbehörde und/oder entsprechenden Genehmigungen.

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur unter Vorkehrungen zum Schutz vor ionisierenden Strahlen und unter Beachtung pharmazeutischer Qualitätsanfor­derungen zubereitet werden. Es sind geeignete aseptische Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Der Inhalt der Durchstechflasche ist ausschließlich für die Zubereitung und radioaktive Markierung von Lymphoseek vorgesehen und darf dem Patienten nicht direkt und ohne vorherige Zubereitung gegeben werden. Jede Durchstechflasche mit 50 Mikrogramm enthält ein zusätzliches Sicherheitsvolumen, um sicherzustellen, dass 50 Mikrogramm Tilmanocept verabreicht werden können. Es ist jedoch erforderlich, die Durchstechflasche wie beschrieben vorzubereiten und für eine einzelne Gabe an einen Patienten ein Aliquot von 50 Mikrogramm zu verwenden. Nach Rekonstitution und Verwendung verbliebenes Material sollte verworfen werden, siehe Abschnitt 12.

Anweisungen für die Rekonstitution und die radioaktive Markierung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 12. Das radioaktiv markierte Arzneimittel ist eine klare, farblose Lösung, die keine sichtbaren Partikel enthält.

Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Zubereitung dieses Arzneimittels die Unversehrtheit dieser Durchstechflasche beeinträchtigt wird, darf sie nicht verwendet werden.

Die Anwendung sollte so erfolgen, dass das Risiko einer Kontamination durch das Arzneimittel und einer Strahlenexposition der Anwender auf ein Minimum reduziert wird. Geeignete Abschirmungsmaßnah­men sind zwingend erforderlich.

Der Inhalt des Kits ist vor der extemporanen Zubereitung nicht radioaktiv. Nach Zugabe von 99mTc-Natriumpertechnetat ist jedoch eine geeignete Abschirmung der fertigen Zubereitung erforderlich.

Die Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln stellt einen Risikofaktor für andere Personen aufgrund der vom Patienten ausgehenden Strahlung bzw. durch Kontamination durch Verschütten von Urin, Erbrochenem usw. dar. Daher sind die den nationalen Strahlenschut­zverordnungen entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Navidea Biopharmaceuticals Europe Ltd.

Kilminion South

Ballinroad

Dungarvan

Co. Waterford, X35 WP70

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/14/955/002

EU/1/14/955/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. November 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. September 2019