Lynparza - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Lynparza 100 mg Filmtabletten

Lynparza 150 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Lynparza 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 100 mg Olaparib.

Lynparza 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 150 mg Olaparib.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält 0,24 mg Natrium pro 100-mg-Tablette und 0,35 mg Natrium pro 150-mg-Tablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette).

Lynparza 100 mg Filmtabletten

Gelbe bis dunkelgelbe, ovale, bikonvexe Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung „OP100“ versehen und auf der anderen Seite glatt.

Lynparza 150 mg Filmtabletten

Grüne bis grüngraue, ovale, bikonvexe Tablette, auf der einen Seite mit der Prägung „OP150“ versehen und auf der anderen Seite glatt.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Ovarialkarzinom

Lynparza wird angewendet als Monotherapie für die:

Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem fortgeschrittenen (FIGO-Stadien

III und IV) BRCA1/2 -mutierten (in der Keimbahn und/oder somatisch), high-grade epithelialen Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primären Peritonealkarzinom, die nach einer abgeschlossenen Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie ein Ansprechen (vollständig oder partiell) haben.

Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem Platin-sensitiven Rezidiv eines

high-grade epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkar­zinoms, die auf eine Platin-basierte Chemotherapie ansprechen (vollständig oder partiell).

Lynparza in Kombination mit Bevacizumab wird angewendet für die:

Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem fortgeschrittenen (FIGO-Stadien III und IV) high-grade epithelialen Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primären Peritonealkarzinom, die nach einer abgeschlossenen Platin-basierten ErstlinienChe­motherapie in Kombination mit Bevacizumab ein Ansprechen (vollständig oder partiell) haben und deren Tumor mit einem positiven Status der homologen Rekombinations-Defizienz (HRD) assoziiert ist. Der Status HRD-positiv ist definiert entweder durch eine BRCA1/2-Mutation und/oder genomische Instabilität (siehe Abschnitt 5.1).

Mammakarzinom

Lynparza wird als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit BRCA1/2 -Mutationen in der Keimbahn angewendet, die ein HER2- negatives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom haben. Die Patienten sollten zuvor mit einem Anthrazyklin und einem Taxan im (neo)adjuvanten oder metastasierten Setting behandelt worden sein, es sei denn, die Patienten waren für diese Behandlungen nicht geeignet (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit Hormonrezeptor (HR)-positivem Mammakarzinom sollten außerdem eine Krankheitspro­gression während oder nach einer vorherigen endokrinen Therapie aufweisen oder für eine endokrine Therapie nicht geeignet sein.

Adenokarzinom des Pankreas

Lynparza wird angewendet als Monotherapie für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2 -Mutationen, die ein metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas haben und deren Erkrankung nach einer mindestens 16-wöchigen Platin-haltigen Behandlung im Rahmen einer Erstlinien-Chemotherapie nicht progredient war.

Prostatakarzinom

Lynparza wird angewendet als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kastrationsre­sistentem Prostatakarzinom und BRCA1/2 -Mutationen (in der Keimbahn und/oder somatisch), deren Erkrankung nach vorheriger Behandlung, die eine neue hormonelle Substanz (new hormonal agent ) umfasste, progredient ist.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Lynparza sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der mit der Anwendung von onkologischen Arzneimitteln vertraut ist.

Auswahl der Patienten

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei BRCA-mutiertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom:

Bevor eine Behandlung mit Lynparza zur Erstlinien-Erhaltungstherapie des high-grade epithelialen Ovarialkarzinoms (epithelial ovarian cancer , EOC), Eileiterkarzinoms (fallopian tube cancer , FTC) oder primären Peritonealkarzinoms (primary peritoneal cancer , PPC) begonnen wird, müssen für die Patientinnen schädigende oder vermutet schädigende Mutationen der Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gene (BRCA ) 1 oder 2 in Keimbahn und/oder Tumor mittels einer validierten Testmethode bestätigt worden sein.

Erhaltungstherapie bei Platin-sensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom:

Es besteht keine Notwendigkeit für eine BRCA1/2 -Testung vor der Anwendung von Lynparza als Monotherapie zur Erhaltungstherapie von Patientinnen mit Rezidiven eines EOC, FTC oder PPC, die vollständig oder partiell auf eine Platin-basierte Chemotherapie ansprechen.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei HRD-positivem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom in Kombination mit Bevacizumab:

Bevor eine Behandlung mit Lynparza und Bevacizumab zur Erstlinien-Erhaltungstherapie des EOC, FTC oder PPC begonnen wird, muss eine schädigende oder vermutet schädigende BRCA1/2 -Mutation und/oder genomische Instabilität bei den Patientinnen bestätigt sein, bestimmt mittels einer validierten Testmethode (siehe Abschnitt 5.1).

gBRCA1/2-mutiertes HER2-negatives metastasiertes Mammakarzinom:

Vor Einleitung der Lynparza-Therapie bei Patienten mit Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gen ( gBRCA1/2)- mutiertem, humanem-epidermalem-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom muss eine schädigende oder vermutet

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei gBRCA-mutiertem metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas: Vor Einleitung der Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2 -mutiertem metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas muss eine schädigende oder vermutet schädigende gBRCA1/2 -Mutation bestätigt werden. Der gBRCA1/2 -Mutationsstatus sollte von einem erfahrenen Labor mittels einer validierten Testmethode nachgewiesen werden. Daten, die eine klinische Validierung für Tumor-BRCA1/2 -Testungen bei Adenokarzinomen des Pankreas zeigen, sind derzeit nicht verfügbar.

BRCA1/2-mutiertes metastasiertes kastrationsre­sistentes Prostatakarzinom:

Vor Einleitung der Therapie mit Lynparza muss bei Patienten mit BRCA1/2 -mutiertem metastasiertem kastrationsre­sistentem Prostatakarzinom (metastatic castration-resistant prostate cancer , mCRPC) eine schädigende oder vermutet schädigende BRCA1/2 -Mutation nachgewiesen werden (entweder aus einer Tumor- oder aus einer Blutprobe, siehe Abschnitt 5.1). Der BRCA1/2 -Mutationsstatus sollte von einem erfahrenen Labor mittels einer validierten Testmethode nachgewiesen werden.

Patienten, die positiv auf Mutationen der BRCA1/2- Gene getestet werden, sollte eine genetische Beratung gemäß den nationalen Vorschriften angeboten werden.

Dosierung

Lynparza ist als 100-mg- und 150-mg-Tablette erhältlich.

Die empfohlene Lynparza-Dosis für die Monotherapie oder für die Kombination mit Bevacizumab beträgt 300 mg (zwei 150-mg-Tabletten) zweimal täglich, entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 600 mg. Die 100-mg-Tablette steht für Dosisreduktionen zur Verfügung.

Lynparza-Monotherapie

Patientinnen mit einem Platin-sensitiven Rezidiv (PSR) eines high-grade epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkar­zinoms, die auf eine Platin-basierte Chemotherapie ansprechen (vollständig oder partiell), sollten die Behandlung mit Lynparza spätestens 8 Wochen nach Abschluss ihrer letzten Platin-basierten Therapie beginnen.

Lynparza in Kombination mit Bevacizumab

Wenn Lynparza in Kombination mit Bevacizumab als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei high-grade epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom nach einer abgeschlossenen Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie mit Bevacizumab angewendet wird, beträgt die Dosis von Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen. Es wird auf die vollständige Fachinformation für Bevacizumab verwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Dauer der Behandlung

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei BRCA-mutiertem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom:

Patientinnen können die Behandlung fortführen bis zur radiologischen Krankheitspro­gression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder für bis zu 2 Jahre, wenn nach 2-jähriger Behandlung die Erkrankung radiologisch nicht nachweisbar ist. Patientinnen mit Erkrankungsan­zeichen nach 2 Jahren, die nach Ansicht des Arztes weiterhin von einer fortdauernden Behandlung profitieren können, können länger als 2 Jahre behandelt werden.

Erhaltungstherapie bei Platin-sensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom:

Patientinnen mit einem Platin-sensitiven rezidivierten high-grade epithelialen Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primären Peritonealkarzinom wird empfohlen, die Behandlung bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzuführen.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei HRD-positivem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom in Kombination mit Bevacizumab:

Patientinnen können die Behandlung mit Lynparza fortführen bis zur radiologischen Krankheitspro­gression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder für bis zu 2 Jahre, wenn nach 2-jähriger Behandlung die Erkrankung radiologisch nicht nachweisbar ist. Patientinnen mit Erkrankungsan­zeichen nach 2 Jahren, die nach Ansicht des Arztes weiterhin von einer fortdauernden Behandlung mit Lynparza profitieren können, können länger als 2 Jahre behandelt werden. Für die empfohlene Gesamtdauer der Behandlung mit Bevacizumab wird auf die Fachinformation für Bevacizumab verwiesen. Die Gesamtdauer der Behandlung mit Bevacizumab, die sowohl den Zeitraum in Kombination mit Chemotherapie als auch den Zeitraum der Erhaltungstherapie umfasst, beträgt maximal 15 Monate (siehe Abschnitt 5.1).

gBRCA1/2-mutiertes, HER2-negatives, metastasiertes Mammakarzinom:

Es wird empfohlen, die Behandlung bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzuführen.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei gBRCA-mutiertem metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas: Es wird empfohlen, die Behandlung bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzuführen.

BRCA1/2 -mutiertes metastasiertes kastrationsre­sistentes Prostatakarzinom:

Es wird empfohlen, die Therapie bis zur Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortzuführen. Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analogon sollte während der Behandlung von nicht chirurgisch kastrierten Patienten fortgeführt werden.

Für eine erneute Erhaltungstherapie mit Lynparza nach einem ersten oder später aufgetretenen Rezidiv bei Ovarialkarzinom-Patientinnen oder für eine erneute Behandlung von Mammakarzinom-Patienten liegen keine Wirksamkeits- oder Sicherheitsdaten vor (siehe Abschnitt 5.1).

Wichtige Unterschiede in der Dosierung zwischen Lynparza-Tabletten und -Kapseln Lynparza-Tabletten (100 mg und 150 mg) dürfen nicht Milligramm per Milligramm durch Lynparza-Kapseln (50 mg) ausgetauscht werden aufgrund von Unterschieden in der Dosierung und der Bioverfügbarkeit der jeweiligen Darreichungsform. Die spezifischen Dosierungsempfeh­lungen für die jeweilige Darreichungsform müssen daher eingehalten werden.

Vergessene Dosis

Wenn ein Patient die Einnahme einer Lynparza-Dosis vergessen hat, sollte die nächste normale Dosis zur geplanten Zeit eingenommen werden.

Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen

Die Therapie kann unterbrochen werden, um Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Anämie zu behandeln, und es kann eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, die Dosis auf 250 mg (eine 150-mg-Tablette und eine 100-mg-Tablette) zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 500 mg) zu reduzieren.

Wenn eine weitere Dosisreduktion erforderlich ist, wird eine Reduktion auf 200 mg (zwei 100-mg-Tabletten) zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 400 mg) empfohlen.

Dosisanpassungen bei Anwendung zusammen mit CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Alternative Substanzen sollten in Betracht gezogen werden. Wenn ein starker CYP3A-Inhibitor gleichzeitig angewendet werden muss, beträgt die empfohlene reduzierte Lynparza-Dosis 100 mg (eine 100-mg-Tablette) zweimal täglich eingenommen (entsprechend einer Tagesgesamtdo­sis von

200 mg). Wenn ein moderater CYP3A-Inhibitor gleichzeitig angewendet werden muss, beträgt die empfohlene reduzierte Lynparza-Dosis 150 mg (eine 150-mg-Tablette) zweimal täglich eingenommen (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 300 mg) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 31 bis 50 ml/min) beträgt die empfohlene Lynparza-Dosis 200 mg (zwei 100-mg-Tabletten) zweimal täglich (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 400 mg) (siehe Abschnitt 5.2).

Lynparza kann Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 51 bis 80 ml/min) ohne Anpassung der Dosierung gegeben werden.

Lynparza wird für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) nicht empfohlen, da die Sicherheit und Pharmakokinetik bei diesen Patienten nicht untersucht wurden. Lynparza darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nur angewendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Der Patient sollte hinsichtlich Nierenfunktion und Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation A oder B) kann Lynparza ohne Dosisanpassung angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation C) wird Lynparza nicht empfohlen, da Sicherheit und Pharmakokinetik bei diesen Patienten nicht untersucht wurden.

Patienten nicht kaukasischer Abstammung

Für Patienten nicht kaukasischer Abstammung liegen begrenzte klinische Daten vor. Allerdings ist keine Dosisanpassung aufgrund von ethnischer Zugehörigkeit erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lynparza bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Lynparza ist zum Einnehmen.

Lynparza-Tabletten sollten im Ganzen geschluckt und somit weder gekaut, zerbrochen, aufgelöst oder zerteilt werden. Lynparza-Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Stillen während der Behandlung und 1 Monat nach Einnahme der letzten Dosis (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Hämatologische Toxizität

Bei Patienten, die mit Lynparza behandelt wurden, wurde über hämatologische Toxizität berichtet, darunter klinische Diagnosen und/oder Laborbefunde von im Allgemeinen leichter oder mäßiger

Anämie (CTCAE-Grad 1 oder 2), Neutropenie, Thrombozytopenie und Lymphopenie. Patienten sollten die Behandlung mit Lynparza erst beginnen, wenn sie sich von der hämatologischen Toxizität aufgrund einer vorangegangenen Krebstherapie erholt haben (die Spiegel von Hämoglobin, Thrombozyten und der Neutrophilen sollten < CTCAE-Grad 1 sein). Eine Untersuchung des großen Blutbilds bei Behandlungsbeginn und nachfolgende monatliche Kontrollen werden für die ersten 12 Behandlungsmo­nate sowie danach in periodischen Abständen empfohlen, um klinisch signifikante Veränderungen dieser Parameter während der Behandlung beobachten zu können (siehe Abschnitt 4.8).

Sollte ein Patient eine schwerwiegende hämatologische Toxizität entwickeln oder eine Bluttransfusion benötigen, sollte die Behandlung mit Lynparza unterbrochen und eine entsprechende hämatologische Untersuchung veranlasst werden. Wenn die Blutparameter auch nach einer 4-wöchigen Unterbrechung der Behandlung mit Lynparza klinisch abnormal bleiben, werden eine Analyse des Knochenmarks und/oder eine zytogenetische Blutanalyse empfohlen.

Myelodysplastis­ches Syndrom/Akute myeloische Leukämie

Die Gesamtinzidenz des myelodysplastischen Syndroms/der akuten myeloischen Leukämie (MDS/AML) bei Patienten, die in klinischen Studien Lynparza als Monotherapie (einschließlich Langzeitüberlebens-Follow-up ) erhielten, betrug < 1,5 %, mit einer höheren Inzidenz bei Patientinnen mit BRCA m Platin-sensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom. Diese Patientinnen hatten mindestens zwei vorangegangene Linien einer Platin-haltigen Chemotherapie erhalten und wurden über 5 Jahre nachbeobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrheit der Ereignisse verlief tödlich. Bei den Patienten, die MDS/AML entwickelten, betrug die Therapiedauer mit Olaparib zwischen < 6 Monaten und > 4 Jahren.

Bei Verdacht auf MDS/AML, sollte der Patient zu weiteren Untersuchungen, einschließlich Knochenmarksanalyse und Blutentnahme für die Zytogenetik, an einen Hämatologen überwiesen werden. Wenn nach den Untersuchungen aufgrund der länger anhaltenden hämatologischen Toxizität MDS/AML bestätigt wird, sollte Lynparza abgesetzt und der Patient entsprechend behandelt werden.

Pneumonitis

Pneumonitis, darunter Ereignisse mit tödlichem Ausgang, wurde bei < 1,0 % der Patienten berichtet, die Lynparza in klinischen Studien erhielten. Die Berichte über Pneumonitis hatten kein konsistentes klinisches Muster und wurden von einer Reihe anderer prädisponierender Faktoren überlagert (Krebs und/oder Metastasen in der Lunge, zugrunde liegende Lungenerkrankung, Rauchen in der Vorgeschichte, und/oder vorherige Chemotherapie und Strahlentherapie). Wenn Patienten neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome wie Dyspnoe, Husten und Fieber entwickeln oder wenn ein abnormer Befund beim Thorax-Röntgen festgestellt wird, sollte die Behandlung mit Lynparza unterbrochen und eine unverzügliche Untersuchung eingeleitet werden. Bei einer bestätigten Pneumonitis sollte Lynparza abgesetzt und der Patient entsprechend behandelt werden.

Embryo-fetale Toxizität

Aufgrund seines Wirkmechanismus (PARP-Inhibition) kann Lynparza den Fetus schädigen, wenn es bei einer schwangeren Frau angewendet wird. Präklinische Studien an Ratten haben gezeigt, dass Olaparib bei Expositionen, die unterhalb derer lagen, die beim Menschen nach der empfohlenen Dosierung von zweimal täglich 300 mg erwartet werden, negative Auswirkungen auf das embryo-fetale Überleben hat und schwere Missbildungen beim Fetus verursacht.

Schwangerschaf­t/Empfängnisver­hütung

Lynparza sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Therapie mit Lynparza, während der Therapie und noch 1 Monat nach Einnahme der letzten Dosis von Lynparza zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Es werden zwei hocheffektive und einander ergänzende Verhütungsmethoden empfohlen. Männliche Patienten und ihre weiblichen Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie und noch 3 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis von Lynparza ein zuverlässiges Verhütungsmittel anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Lynparza und starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn ein starker oder moderater CYP3A-Inhibitor gleichzeitig angewendet werden muss, sollte die Dosis von Lynparza reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Lynparza und starken oder moderaten CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen. Falls ein Patient, der bereits Lynparza erhält, eine Behandlung mit einem starken oder moderaten CYP3A-Induktor benötigt, sollte sich der verschreibende Arzt darüber bewusst sein, dass die Wirksamkeit von Lynparza erheblich reduziert sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 100-mg- bzw. 150-mg-Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Klinische Studien von Olaparib in Kombination mit anderen onkologischen Arzneimitteln, einschließlich DNA-schädigender Wirkstoffe, zeigen eine Potenzierung und Verlängerung der myelosuppressiven Toxizität. Die als Monotherapie empfohlene Lynparza-Dosis ist nicht für eine Kombinationsthe­rapie mit myelosuppressiven onkologischen Arzneimitteln geeignet.

Die Kombination von Olaparib mit Impfstoffen oder Immunsuppressiva wurde nicht untersucht. Daher ist Vorsicht geboten, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig mit Lynparza angewendet werden, und die Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Olaparib

CYP3A4/5 sind die Isoenzyme, die hauptsächlich für die metabolische Clearance von Olaparib verantwortlich sin­d.

Eine klinische Studie zur Evaluation der Auswirkung von Itraconazol, einem bekannten CYP3A-Inhibitor, hat gezeigt, dass die Anwendung zusammen mit Olaparib die durchschnittliche Cmax von Olaparib um 42 % (90%-KI: 33–52 %) und die durchschnittliche AUC um 170 % (90%-KI: 144197 %) erhöhte. Daher wird die Anwendung bekannter starker Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, Proteaseinhibitoren verstärkt mit Ritonavir oder Cobicistat, Boceprevir, Telaprevir) oder moderater Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil) dieses Isoenzyms zusammen mit Lynparza nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden müssen, sollte die Dosis von Lynparza reduziert werden. Die empfohlene reduzierte Lynparza-Dosis bei einem starken CYP3A-Inhibitor beträgt 100 mg zweimal täglich eingenommen (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 200 mg) oder bei einem moderaten CYP3A-Inhibitor 150 mg zweimal täglich eingenommen (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 300 mg) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Es wird ebenfalls nicht empfohlen, während der Lynparza-Therapie Grapefruitsaft zu konsumieren, weil es sich dabei um einen CYP3A-Inhibitor handelt.

Eine klinische Studie zur Evaluation der Auswirkung von Rifampicin, einem bekannten CYP3A-Induktor, hat gezeigt, dass die Anwendung zusammen mit Olaparib die durchschnittliche Cmax von Olaparib um 71 % (90%-KI: 76–67 %) und die durchschnittliche AUC um 87 % (90%-KI: 89–84 %) reduzierte. Daher wird die Anwendung bekannter starker Induktoren dieses Isoenzyms (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin, Phenobarbital und Johanniskraut) zusammen mit Lynparza nicht empfohlen, da die Wirksamkeit von Lynparza erheblich reduziert sein kann. Das Ausmaß der Wirkung von moderaten bis starken Induktoren (z. B. Efavirenz, Rifabutin) auf die Olaparib-Exposition ist nicht nachgewiesen, daher wird die Anwendung von Lynparza zusammen mit diesen Arzneimitteln ebenfalls nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Auswirkung von Olaparib auf andere Arzneimittel

Olaparib inhibiert CYP3A4 in vitro und es wird angenommen, dass Olaparib in vivo ein schwacher CYP3A-Inhibitor ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn sensitive CYP3A-Substrate oder Substrate mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Simvastatin, Cisaprid, Ciclosporin, Mutterkornalka­loide, Fentanyl, Pimozid, Sirolimus, Tacrolimus und Quetiapin) mit Olaparib kombiniert werden. Bei Patienten, die CYP3A-Substrate mit einer geringen therapeutischen Breite zusammen mit Olaparib erhalten, wird eine entsprechende klinische Überwachung empfohlen.

In vitro ist eine Induktion von CYP1A2, 2B6 und 3A4 gezeigt worden, wobei die Induktion von CYP2B6 höchstwahrsche­inlich von klinisch relevantem Ausmaß ist. Das Potenzial von Olaparib zur Induktion von CYP2C9, CYP2C19 und P-gp kann ebenfalls nicht ausgeschlossen werden. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Olaparib die Exposition von Substraten dieser Stoffwechselenzyme und Transportproteine reduzieren. Die Wirksamkeit einiger hormoneller Kontrazeptiva kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Olaparib verringert sein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

In vitro inhibiert Olaparib den Efflux-Transporter P-gp (IC50 = 76 ^M). Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Olaparib klinisch relevante Wechselwirkungen mit P-gp-Substraten (z. B. Simvastatin, Pravastatin, Dabigatran, Digoxin und Colchicin) hervorrufen kann. Bei Patienten, die diese Arzneimittel zusammen mit Olaparib erhalten, wird eine entsprechende klinische Überwachung empfohlen.

In vitro wurde gezeigt, dass Olaparib ein Inhibitor von BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 und MATE2K ist. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Olaparib die Exposition von Substraten des BCRP (z. B. Methotrexat, Rosuvastatin), der OATP1B1 (z. B. Bosentan, Glibenclamid, Repaglinid, Statine und Valsartan), OCT1 (z. B. Metformin), OCT2 (z. B. Serumkreatinin), OAT3 (z. B. Furosemid und Methotrexat), MATE1 (z. B. Metformin) und MATE2K (z. B. Metformin) erhöhen kann. Olaparib sollte insbesondere in Kombination mit Statinen mit Vorsicht angewendet werden.

Kombination mit Anastrozol, Letrozol und Tamoxifen

Zur Bewertung der Kombination von Olaparib mit Anastrozol, Letrozol oder Tamoxifen wurde eine klinische Studie durchgeführt. Mit Anastrozol oder Letrozol wurde keine signifikante Wechselwirkung beobachtet, wohingegen Tamoxifen die Olaparib-Exposition um 27 % verringerte. Die klinische Relevanz dieses Effektes ist nicht bekannt. Olaparib hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tamoxifen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnis­verhütung bei Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Lynparza nicht schwanger werden und bei Behandlungsbeginn nicht schwanger sein. Ein Schwangerschaf­tstest sollte bei allen Patientinnen im gebärfähigen Alter vor Behandlungsbeginn durchgeführt werden und regelmäßig während der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Therapie mit Lynparza, während der Therapie und noch 1 Monat nach der letzten Einnahme von Lynparza zwei zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden, es sei denn, Enthaltsamkeit ist die gewählte Verhütungsmethode (siehe Abschnitt 4.4). Es werden zwei hocheffektive und einander ergänzende Verhütungsmethoden empfohlen.

Da es nicht ausgeschlossen werden kann, dass Olaparib durch eine Enzym-Induktion die Exposition von CYP2C9-Substraten verringern könnte, kann die Wirksamkeit einiger hormoneller Kontrazeptiva bei gleichzeitiger Gabe von Olaparib reduziert sein. Daher sollte eine zusätzliche nicht hormonelle Kontrazeption­smethode während der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Für Frauen mit hormonabhängigem Krebs sollten zwei nicht hormonelle Verhütungsmethoden in Betracht gezogen werden.

Empfängnisver­hütung bei Männern

Es ist nicht bekannt, ob Olaparib oder seine Metaboliten in die Samenflüssigkeit übergehen.

Männliche Patienten müssen während und noch 3 Monate nach der letzten Einnahme von Lynparza beim Geschlechtsverkehr mit schwangeren Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter ein Kondom verwenden. Partnerinnen männlicher Patienten müssen außerdem eine hocheffektive Verhütungsmethode anwenden, wenn sie im gebärfähigen Alter sind (siehe Abschnitt 4.4). Während und noch 3 Monate nach der letzten Einnahme von Lynparza sollten männliche Patienten kein Sperma spenden.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt, einschließlich schwerwiegender teratogener Effekte und Auswirkungen auf das embryo-fetale Überleben bei der Ratte bei systemischen Expositionen des Muttertiers, die unterhalb der humantherapeu­tischen Dosis lagen (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten zur Anwendung von Olaparib bei Schwangeren vor. Aufgrund des Wirkmechanismus von Olaparib sollte Lynparza jedoch während einer Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Therapie und noch 1 Monat nach der letzten Einnahme von Lynparza kein zuverlässiges Verhütungsmittel verwenden, nicht angewendet werden. (Siehe vorherigen Abschnitt „Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnis­verhütung“ für weitere Informationen über Empfängnisverhütung und Schwangerschaf­tstests.)

Stillzeit

Tierstudien zur Exkretion von Olaparib in die Muttermilch liegen nicht vor. Es ist nicht bekannt, ob Olaparib oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. In Anbetracht der pharmakologischen Eigenschaften des Produktes darf während der Lynparza-Therapie und noch 1 Monat nach Einnahme der letzten Dosis nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zur Fertilität vor. In Tierstudien wurde kein Effekt auf die Empfängnis beobachtet, aber es zeigten sich negative Auswirkungen auf das embryo-fetale Überleben (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Lynparza hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patienten, die Lynparza einnehmen, können Fatigue, Asthenie oder Schwindel auftreten. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Unter Lynparza kam es zu Nebenwirkungen von meist leichtem bis mittelschwerem Schweregrad (CTCAE-Grad 1 oder 2), die im Allgemeinen keinen Therapieabbruch notwendig machten. Bei Patienten, die Lynparza als Monotherapie erhielten, waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (> 10 %) über alle klinischen Studien hinweg Übelkeit, Fatigue, Anämie, Erbrechen, Diarrhö, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Husten, Dysgeusie, Dyspnoe, Neutropenie, Schwindel, Dyspepsie, Leukopenie und Thrombozytopenie.

Nebenwirkungen des Grades > 3, die bei > 2 % der Patienten auftraten, waren Anämie (16 %), Neutropenie (5 %), Fatigue/Asthenie (5 %), Thrombozytopenie (3 %) und Leukopenie (2 %).

Nebenwirkungen, die bei der Monotherapie am häufigsten zu Dosisunterbrechun­gen und/oder -reduktionen führten, waren Anämie (17 %), Fatigue/Asthenie (6 %), Erbrechen (6 %), Übelkeit (6 %) und Neutropenie (6 %). Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einem dauerhaften Absetzen der

Therapie führten, waren Anämie (1,8 %), Thrombozytopenie (0,8 %), Fatigue/Asthenie (0,7 %), Übelkeit (0,6 %), Neutropenie (0,5 %) und Erbrechen (0,5 %).

Wenn Lynparza in Kombination mit Bevacizumab angewendet wird, entspricht das Sicherheitsprofil im Allgemeinen dem der Einzelsubstanzen.

Unerwünschte Ereignisse führten bei Anwendung in Kombination mit Bevacizumab zur Dosisunterbrechung und/oder -reduktion von Olaparib bei 57,4 % der Patientinnen und führten zu einem dauerhaften Absetzen der Therapie von Olaparib/Beva­cizumab bzw. Placebo/Bevacizumab bei 20,4 % bzw. 5,6 % der Patientinnen. Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zur Dosisunterbrechung und/oder -reduktion führten, waren Anämie (21,5 %), Übelkeit (9,5 %) und Fatigue/Asthenie (5,2 %). Die Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einem dauerhaften Absetzen der Therapie führten, waren Anämie (3,6 %), Übelkeit (3,4 %) und Fatigue/Asthenie (1,5 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 3077 Patienten mit soliden Tumoren, die Lynparza als Monotherapie im Rahmen klinischer Studien in der empfohlenen Dosierung erhielten.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen von klinischen Studien bei Patienten ermittelt, die eine Lynparza-Monotherapie mit bekannter Patientenexposition erhielten. Nebenwirkungen sind gemäß MedDRA-Systemorganklasse (System Organ Class , SOC) und den MedDRA-bevorzugten Begriffen in Tabelle 1 aufgelistet. Innerhalb jeder SOC werden die bevorzugten Begriffe in der Reihenfolge abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad geordnet. Die Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100), selten (> 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen

MedDRA Systemorganklasse

Häufigkeit aller CTCAE-Grade

Häufigkeit des CTCAE-Grades 3 und darüber

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich

Myelodysplastisches Syndrom / Akute myeloische Leukämiea

Gelegentlich

Myelodysplastisches Syndrom / Akute myeloische Leukämie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Anämiea, Neutropeniea, Thrombozytopenie3,

Leukopenie3

Häufig

Lymphopeniea

Sehr häufig

Anämiea

Häufig

Neutropeniea, Thrombozytopeniea, Leukopeniea

Gelegentlich

Lymphopeniea

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Überempfindlichke­ita, Angioödem*

Selten

Überempfindlichke­ita

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Verminderter Appetit

Gelegentlich

Verminderter Appetit

Nebenwirkungen

MedDRA Systemorganklasse

Häufigkeit aller CTCAE-Grade

Häufigkeit des CTCAE-Grades 3 und darüber

Erkrankungen des

Nervensystems

Sehr häufig

Schwindel, Kopfschmerzen, Dysgeusiea

Gelegentlich

Schwindel, Kopfschmerzen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Hustena, Dyspnoea

Häufig

Dyspnoea

Gelegentlich

Hustena

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Sehr häufig

Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie

Häufig

Stomatitisa, Schmerzen im Oberbauch

Häufig

Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit

Gelegentlich

Stomatitisa, Schmerzen im

Oberbauch

Selten

Dyspepsie

Erkankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig

Hautausschlaga

Gelegentlich

Dermatitisa

Selten

Erythema nodosum

Gelegentlich

Hautausschlaga

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden

am

Verabreichungsort

Sehr häufig

Fatigue (einschließlich Asthenie)

Häufig

Fatigue (einschließlich

Asthenie)

Untersuchungen

Häufig

Erhöhter Kreatininwert im Blut

Gelegentlich

Erhöhtes mittleres Zellvolumen

Selten

Erhöhter Kreatininwert im Blut

MDS/AML schließt die bevorzugten Begriffe (preferred terms , PTs) akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom und myeloische Leukämie ein.

Anämie schließt die PTs Anämie, makrozytäre Anämie, Erythropenie, Abnahme des Hämatokritwertes, Abnahme des Hämoglobinwertes, normozytäre Anämie und Abnahme der Anzahl roter Blutzellen ein. Neutropenie schließt die PTs febrile Neutropenie, Neutropenie, neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und Abnahme der Neutrophilenan­zahl ein.

Thrombozytopenie schließt die PTs Abnahme der Thrombozytenanzahl und Thrombozytope­nie ein.

Leukopenie schließt die PTs Leukopenie und Abnahme der weißen Blutzellen ein.

Lymphopenie schließt die PTs Abnahme der Lymphozytenanzahl und Lymphopenie ein. Überempfindlichkeit schließt die PTs Überempfindlichkeit gegenüber einem Arzneimittel und Überempfindlichke­it ein.

Dysgeusie schließt die PTs Dysgeusie und Geschmacksstörun­g ein.

Husten schließt die PTs Husten und produktiver Husten ein.

Dyspnoe schließt die PTs Dyspnoe und Dyspnoe bei Belastung ein.

Stomatitis schließt die PTs aphthöse Ulzeration, Ulzeration im Mund und Stomatitis ein.

Ausschlag schließt die PTs Erythem, exfoliativer Hautausschlag, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulopapulärer Ausschlag, papulärer Ausschlag und pruritischer Ausschlag ein. Dermatitis schließt die PTs Dermatitis und allergische Dermatitis ein.

Beobachtet nach Markteinführung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hämatologische Toxizität

Anämie und andere hämatologische Toxizitäten waren in der Regel von geringem Schweregrad (CTCAE-Grad 1 oder 2), allerdings gab es Berichte über derartige Ereignisse mit CTCAE-Grad 3 und höher. Anämie war die häufigste Nebenwirkung des CTCAE-Grades >3, die in klinischen Studien berichtet wurde. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der Anämie betrug ungefähr 4 Wochen (ungefähr 7 Wochen für Ereignisse des CTCAE-Grades > 3). Anämie wurde mit Therapieunter­brechungen und Dosisreduktionen (siehe Abschnitt 4.2) und gegebenenfalls mit Bluttransfusionen behandelt. In klinischen Studien mit der Tabletten-Darreichungsform betrug die Inzidenz von Anämie 39,2 % (17,2 % mit CTCAE-Grad > 3) und die Inzidenzen von Therapieunter­brechungen und Dosisreduktionen sowie Therapieabbrüchen aufgrund von Anämie betrugen 17,8 %, 11,1 % bzw. 2,2 %. 21,8 % der mit Olaparib behandelten Patienten benötigten eine oder mehrere Bluttransfusionen. Eine Expositions-Wirkungs-Beziehung zwischen Olaparib und Abnahmen des Hämoglobins wurde gezeigt. In klinischen Studien mit Lynparza betrug die Inzidenz von Verschiebungen (Abnahmen) des CTCAE-Grades > 2 gegenüber dem Ausgangswert bei Hämoglobin 20 %, bei der absoluten Anzahl von Neutrophilen 20 %, Thrombozyten 5 %, Lymphozyten 30 % und Leukozyten 20 % (alle % sind als ungefähre Angaben zu verstehen).

Die Inzidenz von Erhöhungen des mittleren korpuskulären Volumens von niedrigen oder normalen Baseline-Werten bis über das ULN hinaus betrug ca. 68 %. Die Spiegel schienen sich nach einem Behandlungsabbruch wieder zu normalisieren und keine klinischen Konsequenzen zu haben.

Es wird empfohlen, zu Beginn der Behandlung, im Verlauf der ersten 12 Behandlungsmo­nate monatlich und danach in regelmäßigen Abständen eine Kontrolle des gesamten Blutbilds durchzuführen, um während der Behandlung klinisch signifikante Veränderungen aller Parameter zu überwachen, die gegebenenfalls eine Unterbrechung oder Dosisreduktion und/oder eine zusätzliche Therapie erforderlich machen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Myelodysplastis­ches Syndrom/Akute myeloische Leukämie

MDS/AML sind schwerwiegende Nebenwirkungen, die über alle Indikationen in klinischen Monotherapie-Studien mit der therapeutischen Dosierung gelegentlich auftraten (0,4 %). Die Inzidenz betrug 0,5 % einschließlich der während des Langzeitsicherheits-Follow-up berichteten Ereignisse (die Rate wurde basierend auf der gesamten Sicherheitspo­pulation von 16 108 Patienten berechnet, die mindestens eine orale Dosis von Olaparib im Rahmen von klinischen Studien erhalten hatten). Bei allen Patienten lagen Faktoren vor, die potenziell zur Entwicklung von MDS/AML beigetragen haben, da alle Patienten zuvor Platin-basierte Chemotherapien erhalten hatten. Viele hatten auch andere DNA-schädigende Wirkstoffe und Strahlentherapie erhalten. Die Mehrzahl der Berichte betraf Träger einer Keimbahn-Mutation des Brustkrebs-Suszeptibilitäts-Gens 1 oder 2 (gBRCA1/2 ). Die Inzidenz der MDS/AML-Fälle war bei Patienten mit gBRCA1m und gBRCA2m ähnlich (2,3 % bzw. 1,6 %). Einige der Patienten hatten eine Krebserkrankung oder eine Knochenmarksdys­plasie in der Vorgeschichte.

Bei Patientinnen mit BRCA m Platin-sensitivem rezidiviertem Ovarialkarzinom, die mindestens zwei vorangegangene Linien einer Platin-haltigen Chemotherapie erhalten hatten und im Rahmen der Studie bis zur Krankheitspro­gression behandelt wurden (SOLO2-Studie, Olaparib-Behandlung > 2 Jahre bei 45 % der Patientinnen), betrug die Inzidenz für MDS/AML nach einer Nachbeobachtun­gszeit von 5 Jahren 8,2 % bei Patientinnen, die Olaparib erhalten hatten und 4 % bei Patientinnen, die Placebo erhalten hatten. Im Olaparib-Arm traten 9 der 16 Fälle mit MDS/AML nach dem Absetzen von Olaparib während des Follow-up zum Überleben auf. Die Inzidenz von MDS/AML wurde im Kontext des verlängerten Gesamtüberlebens im Olaparib-Arm und eines späten Auftretens der MDS/AML beobachtet. Im Erstlinien-Setting , wenn eine Olaparib-Erhaltungstherapie nach einer Linie einer Platin-haltigen Chemotherapie für eine Dauer von 2 Jahren angewendet wird, bleibt das Risiko für MDS/AML nach einer Nachbeobachtun­gszeit von 5 Jahren < 1,5 % (1,2 % in der SOLO1-Studie und 0,7 % in der PAOLA-1-Studie). Zu Risikominimierung und -management siehe Abschnitt 4.4.

Sonstige Laborergebnisse

In klinischen Studien mit Lynparza betrug die Inzidenz von Verschiebungen (Erhöhungen) des CTCAE-Grades> 2 gegenüber dem Ausgangswert beim Blutkreatinin-Spiegel ca. 11%. Daten aus einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie zeigten eine mittlere Erhöhung bis zu 23 % gegenüber Baseline, die im Zeitverlauf konsistent blieb und nach dem Behandlungsabbruch zur Baseline zurückkehrte, ohne offensichtliche klinische Folgen. 90 % der Patienten hatten Baseline-Kreatininwerte von CTCAE-Grad 0 und 10 % von CTCAE-Grad 1.

Gastrointestinale Toxizität

Übelkeit wurde im Allgemeinen sehr früh berichtet, das erste Auftreten erfolgte bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb des ersten Monats der Behandlung mit Lynparza. Erbrechen wurde in frühen Phasen der Behandlung mit Lynparza berichtet mit erstem Auftreten bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb der ersten zwei Monate. Sowohl Übelkeit als auch Erbrechen traten bei der Mehrzahl der Patienten intermittierend auf und können durch Therapiepausen, Dosisreduktionen und/oder antiemetische Therapie behandelt werden. Eine antiemetische Prophylaxe ist nicht erforderlich.

Bei der Erstlinien-Erhaltungstherapie des Ovarialkarzinoms trat bei den Patientinnen Übelkeit (77 % unter Olaparib, 38 % unter Placebo), Erbrechen (40 % unter Olaparib, 15 % unter Placebo), Diarrhö (34 % unter Olaparib, 25 % unter Placebo) und Dyspepsie (17 % unter Olaparib, 12 % unter Placebo) auf. Übelkeit führte bei 2,3 % der mit Olaparib behandelten Patientinnen zum Absetzen der Therapie (CTCAE-Grad 2) und bei 0,8 % der mit Placebo behandelten Patientinnen (CTCAE-Grad 1); 0,8 % bzw. 0,4 % der mit Olaparib behandelten Patientinnen brachen die Therapie ab aufgrund von Erbrechen bzw. Dyspepsie von geringem Schweregrad (CTCAE-Grad 2). Keine der mit Olaparib oder mit Placebo behandelten Patientinnen brach die Therapie aufgrund von Diarrhö ab. Keine der mit Placebo behandelten Patientinnen brach die Therapie aufgrund von Erbrechen oder Dyspepsie ab. Übelkeit führte zu Therapieunter­brechungen bzw. Dosisreduktionen bei 14 % bzw. 4 % der mit Olaparib behandelten Patientinnen. Erbrechen führte zu Unterbrechungen bei 10 % der mit Olaparib behandelten Patientinnen; keine der mit Olaparib behandelten Patientinnen reduzierte die Dosierung aufgrund von Erbrechen.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine Studien durchgeführt.

Weitere besondere Patientengruppen

Für Patienten nicht kaukasischer Abstammung sind begrenzte Daten zur Sicherheit verfügbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es liegen begrenzte Erfahrungen zu Überdosierung mit Olaparib vor. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten, die über zwei Tage eine Tagesdosis von bis zu 900 mg der Olaparib-Tabletten eingenommen hatten, wurden keine unerwarteten Nebenwirkungen berichtet. Symptome einer Überdosierung wurden nicht ermittelt und es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Überdosierung von Lynparza. Im Falle einer Überdosierung sollte der behandelnde Arzt allgemein unterstützende Maßnahmen einleiten und den Patienten symptomatisch behandeln.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XK01

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Olaparib ist ein potenter Inhibitor der humanen Poly(ADP-ribose)-Polymerase-Enzyme (PARP-1, PARP-2 und PARP-3), von dem gezeigt wurde, dass er als alleinige Therapie oder in Kombination mit etablierten Chemotherapien in vitro das Wachstum selektierter Tumorzelllinien und in vivo das Tumorwachstum hem­mt.

PARP-Enzyme werden zur effizienten Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur erfordert, dass sich PARP nach der ChromatinModi­fikation automodifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für die Basenexzision­sreparatur-(BER)-Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation von PARP und hält dies so an der DNA fest, wodurch die Reparatur blockiert wird. Bei replizierenden Zellen führt dies zu DNADoppelstran­gbrüchen (double-strand breaks , DSBs), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. In normalen Zellen werden diese DNA-DSBs durch homologe Rekombination­sreparatur (HRR) repariert. Bei Krebszellen, denen kritische funktionelle Komponenten für eine effiziente HRR fehlen, z. B. BRCA1 – oder 2 , können DNA-DSBs nicht exakt oder wirksam repariert werden, was zu einer substanziellen homologen Rekombinations-Defizienz (HRD) führt. Stattdessen werden alternative, fehleranfällige Wege aktiviert, wie der klassische non-homologous end joining (NHEJ) pathway , was zu einem hohen Grad an genomischer Instabilität führt. Nach mehreren Replikationsrunden kann die genomische Instabilität so groß werden, dass die Krebszelle abstirbt, da Krebszellen im Verhältnis zu normalen Zellen eine hohe Last an DNA-Schäden aufweisen. Der HRR-Weg kann durch andere Mechanismen beeinträchtigt werden, die kausative Anomalie und Penetranz sind jedoch nicht vollständig geklärt. Das Fehlen eines vollständig funktionellen HRR-Wegs ist eines der Schlüsselmerkmale einer Platinsensitivität beim Ovarialkarzinom und möglicherweise anderen Krebsarten.

Im Rahmen von BRCA1/2 -defizienten in-vivo- Modellen führte die Gabe von Olaparib nach einer Platin-Behandlung, verglichen mit einer Platin-Behandlung allein, zu einer Verzögerung der Tumorprogression und einer Verlängerung des Gesamtüberlebens, die mit der Phase der Olaparib-Erhaltungstherapie korrelierte.

Nachweis der BRCA1/2 -Mutationen

Die genetische Testung sollte von einem erfahrenen Labor mittels eines validierten Tests durchgeführt werden. In den verschiedenen Studien erfolgte der Nachweis von Keimbahn- und/oder somatischen BRCA1/2 -Mutationen anhand von Blut- oder Tumorproben mittels lokaler oder zentraler Testung. In den meisten Studien wurde DNA getestet, die aus einer Gewebe- oder Blutprobe gewonnen wurde, mit der Testung von ctDNA zu explorativen Zwecken. Abhängig von der Testmethode und dem internationalen Klassifizierungs-Konsens wurden die BRCA1/2 -Mutationen als schädigend/vermutet schädigend oder pathogen/wahrsche­inlich pathogen eingestuft. Der positive Status der homologen Rekombinations-Defizienz (HRD) kann definiert werden durch den Nachweis einer BRCA1/2 -Mutation, die als schädigend/vermutet schädigend oder pathogen/wahrsche­inlich pathogen klassifiziert wird. Der Nachweis dieser Mutationen kann mit einem positiven HRD-Score (unten) verbunden sein, um den Status als HRD-positiv festzustellen.

Nachweis der genomischen Instabilität

Mit HR-Defizienz assoziierte genomische Veränderungen, die in der Studie PAOLA-1 untersucht wurden, schließen den Genom-weiten Verlust der Heterozygotie, allelische Imbalancen in den Regionen um die Telomere und langstreckige DNA-Brüche ein, die stetige Messwerte nach prädefinierten Kriterien und Wertung darstellen. Der zusammengesetzte Score für genomische Instabilität (genomic instability score , GIS, auch HRD-Score genannt), wird bei der Anwendung kombinierter Messwerte und zugehöriger Wertungen auf die Bestimmung des Ausmaßes spezieller, in Tumorzellen angehäufter, genomischer Veränderungen ermittelt. Niedrigere Scores definieren eine geringere Wahrscheinlichkeit für eine HR-Defizienz der Tumorzellen und höhere Scores bestimmen eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine HR-Defizienz der Tumorzellen zum Zeitpunkt der Probenname relativ zur Exposition gegenüber DNA-schädigenden Substanzen. Um einen positiven GIS-Status festzulegen, sollten validierte Schwellenwerte genutzt werden.

Der Status HRD-positiv kann durch einen zusammengesetzten GIS-Score für HR-Defizienz-assoziierte genomische Alterationen definiert werden, durchgeführt von einem erfahrenen Labor mittels eines validierten Tests.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erstlinien-Erhaltungstherapie des BRCA-mutierten fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms SOLO1-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib als Erhaltungstherapie wurde an Patientinnen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem (FIGO-Stadien III-IV) high-grade serösem oder endometrioidem BRCA1/2 -mutiertem (BRCA1/2m ) Ovarialkarzinom nach Abschluss einer Platin-basierten ErstlinienChe­motherapie in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie untersucht. In dieser Studie wurden 391 Patientinnen 2:1 randomisiert und erhielten entweder Lynparza (300 mg [2 × 150 mg Tabletten] zweimal täglich) oder Placebo. Die Patientinnen wurden entsprechend dem Ansprechen auf eine Platin-haltige Erstlinien-Chemotherapie stratifiziert; vollständiges Ansprechen (complete response, CR) oder partielles Ansprechen (partial response , PR). Die Behandlung wurde bis zur radiologischen Progression der Grunderkrankung, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder für bis zu 2 Jahre fortgeführt. Bei Patientinnen mit anhaltendem vollständigem Ansprechen (d. h. Erkrankung radiologisch nicht nachweisbar), betrug die maximale Behandlungsdauer 2 Jahre. Patientinnen mit Evidenz für eine bestehende stabile Erkrankung (d. h. ohne Nachweis einer Krankheitspro­gression) konnten Lynparza jedoch über die 2 Jahre hinaus erhalten.

Patientinnen mit Keimbahn oder somatischen BRCA1/2 -Mutationen wurden prospektiv entweder mittels einer Keimbahn-Blutuntersuchung im Rahmen einer lokalen (n=208) oder zentralen Testung (n=181) identifiziert oder mittels Untersuchung einer Tumorprobe unter Verwendung eines lokalen Tests (n=2). In der zentral durchgeführten Keimbahn-Testung wurden schädigende oder vermutet schädigende Mutationen bei 95,3 % (365/383) bzw. 4,7 % (18/383) der Patientinnen identifiziert. Large Rearrangements in den BRCA1/2 -Genen wurden bei 5,5 % (21/383) der randomisierten Patientinnen nachgewiesen. Der gBRCAm -Status von Patientinnen, die aufgrund eines lokalen Tests eingeschlossen wurden, wurde retrospektiv durch zentrale Testung überprüft. Die retrospektive Testung von Patientinnen mit verfügbaren Tumorproben wurde mittels zentraler Testung durchgeführt und generierte erfolgreich Ergebnisse für 341 Patientinnen, von denen 95 % eine geeignete Mutation aufwiesen (bekannt [n=47] oder wahrscheinlich pathogen [n=277]). Für 2 gBRCAwt -Patientinnen wurde bestätigt, dass diese nur eine sBRCAm aufwiesen. In der Studie SOLO1 wiesen 389 Patientinnen eine BRCA1/2m in der Keimbahn und 2 Patientinnen eine somatische BRCA1/2m auf.

Demografische und Baseline-Charakteristika waren zwischen dem Olaparib- und dem Placebo-Arm insgesamt gut ausgewogen. Das mittlere Alter betrug in beiden Armen 53 Jahre. Bei 85 % der Patientinnen war das Ovarialkarzinom der primäre Tumor. Eine seröse Histologie trat am häufigsten auf (96 %), eine endometrioide Histologie wurde bei 2 % der Patientinnen berichtet. Die meisten Patientinnen hatten den ECOG-Performance -Status 0 (78 %), für Patientinnen mit Performance Status 2 bis 4 liegen keine Daten vor. Dreiundsechzig (63 %) der Patientinnen erhielten eine primäre Debulking -Operation und von diesen war die Mehrheit (75 %) makroskopisch tumorfrei. Eine Intervall-Operation zur Reduktion der Tumormasse (interval debulking surgery ) wurde bei 35 % der Patientinnen durchgeführt und von diesen hatten 82 % keinen makroskopischen Tumorrest. Sieben Patientinnen, alle im Stadium IV, erhielten keine zytoreduktive Operation. Alle Patientinnen haben eine Platin-basierte Erstlinientherapie erhalten. No evidence of disease (keine nachweisbare Erkrankung) zu Studienbeginn (CR), bewertet durch den Prüfarzt als radiologisch nicht nachweisbare Erkrankung und Krebs-Antigen 125 (CA-125) im Normalbereich, wiesen 73 % bzw. 77 % der Patientinnen im Olaparib- bzw. im Placebo-Arm auf. PR, definiert als Vorliegen von messbaren oder nichtmessbaren Läsionen zu Studienbeginn oder erhöhte CA-125-Spiegel, wurde bei 27 % bzw. 23 % der Patientinnen im Olaparib- bzw. im Placebo-Arm berichtet. Dreiundneunzig Prozent (93 %) der Patientinnen wurden innerhalb von 8 Wochen nach ihrer letzten Dosis der Platin-haltigen Chemotherapie randomisiert. Mit Bevacizumab behandelte Patientinnen waren von der Studie ausgeschlossen, daher liegen keine Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten für Olaparib-Patientinnen, die zuvor Bevacizumab erhalten hatten, vor. Für Patientinnen mit somatischen BRCA -Mutationen liegen sehr begrenzte Daten vor.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival , PFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Progression, basierend auf der Bewertung durch den Prüfarzt unter Verwendung der modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, oder bis zum Tod. Die sekundären Wirksamkeitsen­dpunkte umfassten die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder Tod (PFS2), Gesamtüberleben (OS), Zeit von der Randomisierung bis zum Behandlungsabbruch oder Tod (TDT), Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Antikrebstherapie oder Tod (TFST) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (health-related quality of life , HRQoL). Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn und danach alle 12 Wochen über einen Zeitraum von 3 Jahren, danach alle 24 Wochen bezogen auf den Randomisierun­gszeitpunkt bis zur objektiven radiologischen Krankheitspro­gression.

Die Studie zeigte eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung des durch den Prüfarzt beurteilten PFS für Olaparib im Vergleich zu Placebo. Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt stimmte mit einer verblindeten, unabhängigen, zentralen, radiologischen (BICR)-Kontrolle des PFS überein. Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse waren die vorläufigen OS-Daten unreif (21 %) mit einer HR von 0,95 (95%-KI 0,60; 1,53; p-Wert=0,9). Die Wirksamkeitser­gebnisse sind in Tabelle 2 und den Abbildungen 1 und2 dargestellt.

Tabelle 2 Wirksamkeit­sergebnisse für Patientinnen mit neu diagnostiziertem BRCA1/2m

fortgeschrittenem Ovarialkarzinom der SOLOl-Studie
	Olaparib 300 mg bd	Placebo c
PFS (51 % Datenreife) a
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%) Mediane Zeit (Monate) HR (95%-KI)b p-Wert (zweiseitig)	102:260 (39) NE 0,30 (0,23–0,41) p<0,0001	96:131 (73) 13,8
PFS2 (31 % Datenreife)
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%) Mediane Zeit (Monate) HR (95%-KI)c p-Wert (zweiseitig)	69:260 (27) NE 0,50 (0,35–0,72) p=0,0002	52:131 (40) 41,9
TFST (49 % Datenreife)
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%) Mediane Zeit (Monate) HR (95%-KI)c p-Wert (zweiseitig)	99:260 (38) 51,8 0,30 (0,22–0,40) p<0,0001	94:131 (72) 15,1
a Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen betrug der Anteil an Patientinnen, die nach 24 bzw. 36 Monaten progressionsfrei waren, 74 % bzw. 60 % für Olaparib versus 35 % bzw. 27 % für Placebo; die mediane Follow-up -Zeit betrug sowohl für den Olaparib- als auch für den Placebo-Arm 41 Monate. b Ein Wert < 1 bevorzugt Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung des Cox- Regressionsmodells, das das Ansprechen auf vorangegangene Platin-basierte Chemotherapie (CR oder PR) als Kovariate beinhaltete.

Von den 94 Patientinnen im Placebo-Arm, die eine nachfolgende Therapie erhielten, erhielten 49 (52 %) einen PARP-Inhibitor.

Anteil an Patientinnen ohne Ereignis

Abbildung 1 SOLO1: Kaplan-Meier-Plot des PFS bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem

BRCA1/2m fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (51 % Datenreife – Beurteilung durch den Prüfarzt)

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patientinnen unter Risiko:

OlaparibTablette 300 mgzweimal täglich

260 240 229 2­21 212 201 194 184 172 1­49 138 133 111 88 45 36 4 3 0 0 0

Placebo-Tablette zweimal täglich

131 118 103 82 65 56 53 47 41 39 38 31 28 22 6 5 1 0 0 0 0

Abbildung 2 SOLO1: Kaplan-Meier-Plot für OS bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem

BRCA1/2m fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (21 % Datenreife)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patientinnen unter Risiko:

< rlaparib-Tablette 300 mq zweimal täglich 260 252 250 2­46 243 239 234 229 224 2­16 210 207 200 189 131 84 51 17 1 0 0

Placebo-Tablette zweimal täglich 131 129 128 1­26 125 121 113 109 107 1­03 99 96 96 91 58 36 18 9 0 0 0

In Patienten-Subgruppen nach Krankheitsevidenz zu Studienbeginn wurden konsistente Ergebnisse beobachtet. Patientinnen mit durch den Prüfarzt beurteilter CR zeigten eine HR von 0,34 (95%-KI 0,24–0,47); PFS-Median unter Olaparib nicht erreicht vs. 15,3 Monate unter Placebo. Nach 24 bzw. 36 Monaten blieben 68 % bzw. 45 % der Patientinnen im Olaparib-Arm in CR und 34 % bzw. 22 % der Patientinnen im Placebo-Arm. Patientinnen mit PR zu Studienbeginn zeigten eine HR für PFS von 0,31 (95%-KI 0,18; 0,52; PFS-Median unter Olaparib 30,9 Monate vs. 8,4 Monate unter Placebo). Patientinnen mit PR zu Studienbeginn erreichten entweder CR (15 % im Olaparib-Arm und 4 % im Placebo-Arm zum Zeitpunkt 24 Monate, blieben im CR zum Zeitpunkt 36 Monate) oder zeigten weiterhin PR/eine stabile Erkrankung (43 % im Olaparib-Arm und 15 % im Placebo-Arm zum Zeitpunkt 24 Monate; 17 % im Olaparib-Arm und 15 % im Placebo-Arm zum Zeitpunkt 36 Monate). Der Anteil der Patientinnen, die innerhalb von 6 Monaten nach Erhalt der letzten Dosis der Platinhaltigen Chemotherapie progredient waren, betrug 3,5 % für Olaparib und 8,4 % für Placebo).

Erhaltungstherapie bei Platin-sensitivem rezidiviertem (PSR)-Ovarialkarzinom SOLO2-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib als Erhaltungstherapie wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie bei Patientinnen mit Keimbahn-BRCA1/2 -mutiertem PSR-Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom untersucht. Die Studie verglich die Wirksamkeit einer Lynparza-Erhaltungstherapie (300 mg [2 × 150-mg-Tabletten] zweimal täglich), eingenommen bis zur Progression, mit einer Behandlung mit Placebo bei 295 Patientinnen mit high-grade serösem oder endometrioidem PSR-Ovarialkarzinom (2:1 Randomisierung: 196 Olaparib und 99 Placebo), die nach Abschluss einer Platin-haltigen Chemotherapie immer noch auf die Behandlung ansprachen (CR oder PR).

In die Studie wurden Patientinnen eingeschlossen, die zwei oder mehr Platin-basierte Behandlungen erhalten hatten und deren Krankheit > 6 Monate nach Abschluss der vorletzten Platin-basierten Chemotherapie erneut aufgetreten war. Die Patientinnen durften keine vorherige Behandlung mit

Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Die Patientinnen durften zuvor mit Bevacizumab behandelt worden sein, außer im Behandlungsregime unmittelbar vor der Randomisierung.

Bei allen Patientinnen lag bei Baseline der Nachweis einer gBRCA1/2m vor. Patientinnen mit BRCA1/2 -Mutationen konnten entweder mittels eines Keimbahn-Tests im Blut über einen lokalen Test oder über eine zentrale Testung durch Myriad oder mittels einer Untersuchung einer Tumorprobe unter Verwendung eines lokalen Tests identifiziert werden. Large Rearrangements in den BRCA1/2 -Genen wurden bei 4,7 % (14/295) der randomisierten Patientinnen nachgewiesen.

Demografie- und Baseline-Charakteristika waren zwischen den Olaparib- und Placebo-Armen insgesamt ausgewogen. Das mediane Alter in beiden Armen betrug 56 Jahre. Bei > 80 % der Patientinnen war das Ovarialkarzinom der primäre Tumor. Seröse Histologie trat am häufigsten auf (> 90 %), eine endometrioide Histologie wurde bei 6 % der Patientinnen berichtet. Im Olaparib-Arm hatten 55 % der Patientinnen nur 2 vorangegangene Therapielinien, während 45 % der Patientinnen 3 oder mehr vorangegangene Therapielinien erhalten hatten. Im Placebo-Arm hatten 61 % der Patientinnen nur 2 vorangegangene Therapielinien, während 39 % der Patientinnen 3 oder mehr vorangegangene Therapielinien erhalten hatten. Die meisten Patientinnen hatten den ECOGPerformance -Status 0 (81 %), für Patientinnen mit Performance -Status 2 bis 4 liegen keine Daten vor. Bei 60 % der Patientinnen betrug das Platin-freie Intervall > 12 Monate und bei 40 % der Patientinnen > 6–12 Monate. 47 % der Patientinnen hatten vollständig und 53 % partiell auf die vorangegangene Platin-basierte Chemotherapie angesprochen. Im Olaparib- bzw. Placebo-Arm hatten 17 % bzw. 20 % der Patientinnen zuvor Bevacizumab erhalten.

Der primäre Endpunkt war PFS, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt unter Verwendung von RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsen­dpunkte beinhalteten PFS2, OS, TDT, TFST, TSST und HRQoL.

Die Studie erreichte ihr primäres Ziel, indem sie eine statistisch signifikante Verbesserung des durch den Prüfarzt festgestellten PFS für Olaparib im Vergleich zu Placebo zeigte mit einer HR von 0,30 (95%-KI 0,22–0,41; p<0,0001; Median 19,1 Monate Olaparib versus 5,5 Monate Placebo). Die Beurteilung des PFS durch den Prüfarzt stimmte mit einer verblindeten, unabhängigen, zentralen, radiologischen Kontrolle des PFS überein (HR 0,25; 95%-KI 0,18–0,35; p<0,0001; Median 30,2 Monate Olaparib und 5,5 Monate Placebo). Zum Zeitpunkt 2 Jahre waren 43 % der mit Olaparib behandelten Patientinnen progressionsfrei im Vergleich zu nur 15 % der mit Placebo behandelten Patientinnen.

Eine Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Endpunkt bei Patientinnen mit gBRCA1/2m PSR-Ovarialkarzinom der SOLO2-Studie ist in Tabelle 3 und Abbildung 3 aufgeführt.

Tabelle 3 Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Endpunkt bei Patientinnen mit

gBRCA1/2m PSR-Ovarialkarzinom der SOLO2-Studie

	Olaparib 300 mg Tablette bd	Placebo
PFS (63 % Datenreife)
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%)	107:196 (55)	80:99 (81)
Mediane Zeit (Monate) (95%-KI)	19,1 (16,3–25,7)	5,5 (5,2–5,8)
HR (95%-KI)a	0,30 (0,22–0,41)
p-Wert (zweiseitig)	p<0,0001

aHR= Hazard Ratio. Ein Wert < 1 bevorzugt Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung eines Cox-Proportional-Hazards -Modells einschließlich des Ansprechens auf vorhergehende Platin-haltige Chemotherapie (CR oder PR) und Zeit bis zur Krankheitspro­gression (>6–12 Monate und >12 Monate) nach der vorletzten Platin-basierten Chemotherapie als Kovariaten.

bd: Zweimal täglich; PFS: Progression-free survival (progressionsfreies Überleben); KI: Konfidenzintervall

Abbildung 3 SOLO2: Kaplan-Meier-Plot für PFS bei Patientinnen mit gBRCA1/2m PSR-

Ovarialkarzinom (63 % Datenreife – Beurteilung durch den Prüfarzt)

Anteil an Patientinnen ohne Ereignis

--------- Placebo bd --------------Olaparib 300 mg bd

Anzahl der Patientinnen unter Risiko:

196 182 156 1­34 118 104 89 82 32 29 3 2 0 Olaparib 300 mg bd

99 70 37 22 18 17 14 12 7 6 0 0 0 Placebo bd

bd zweimal täglich; PFS: Progressionsfreies Überleben

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des OS (61 % Datenreife) betrug die HR 0,74 (95%-KI 0,54–1,00; p=0,0537; Median 51,7 Monate für Olaparib vs. 38,8 Monate für Placebo) und erreichte keine statistische Signifikanz. Die sekundären Endpunkte TFST und PFS2 zeigten eine anhaltende und statistisch signifikante Verbesserung unter Olaparib im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse für OS, TFST und PFS2 sind in Tabelle 4 und Abbildung 4 dargestellt.

Tabelle 4 Zusammenfassung von Ergebnissen wichtiger sekundärer Endpunkte bei Patientinnen mit

gBRCA1/2m- PSR-Ovarialkarzinom der SOLO2-Studie

	Olaparib 300 mg Tablette bd	Placebo
OS (61 % Datenreife)
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%) Mediane Zeit (95%-KI), Monate HR (95%-KI)a p-Wert (zweiseitig)	116:196 (59) 51,7 (41,5; 59,1) 0,74 (0,54–1,00) p=0,0537	65:99 (66) 38,8 (31,4; 48,6)
TFST (71 % Datenreife)
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%) Mediane Zeit (Monate) (95%-KI) HR (95%-KI)a p-Wert* (zweiseitig)	139:196 (71) 27,4 (22,6-NE) 0,37 (0,28–0,48) p<0,0001	86:99 (87) 7,2 (6,3–8,3)
PFS2 (40 % Datenreife)
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%) Mediane Zeit (Monate) (95%-KI) HR (95%-KI)a p-Wert (zweiseitig)	70:196 (36) NE (24,1-NE) 0,50 (0,34–0,72) p=0,0002	49:99 (50) 18,4 (15,4–22,8)

a

Nicht kontrolliert für Multiplizität.

HR= Hazard Ratio. Ein Wert < 1 bevorzugt Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung eines Cox-Proportional-Hazards -Modells einschließlich des Ansprechens auf die vorhergehende Platin-haltige Chemotherapie (CR oder PR) und die Zeit bis zur Krankheitspro­gression (>6–12 Monate und >12 Monate) nach der vorletzten Platinbasierten Chemotherapie als Kovariaten.

bd: Zweimal täglich; NE: nicht erreicht; KI: Konfidenzintervall; PFS2: time from randomisation to second progression or

death (Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder Tod); TFST: Time from randomisation to start of first subsequent therapy or death (Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten Folgetherapie oder Tod).

Abbildung 4 SOLO2: Kaplan-Meier-Plot für OS bei Patientinnen mit gBRCA1/2m PSR-Ovarialkarzinom (61 % Datenreife) 1.0.23 0.9

c <D Ö ■S 0.6 a <D g 0.5

S 3 0.4

N 0.3 0.2 0.1 0.0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patientinnen unter Risiko:

Olaparib-Tablette 300 mg zweimal täglich

196 192 187 172	145	130	120	105	98	86	77	39	7	0
Placebo-Tablette zweimal täglich
99 99 93 79	66	57	50	42	38	33	31	16	0	0

Bei Patientinnen mit messbarer Erkrankung bei Studieneinschluss (Zielläsionen bei Behandlungsbeginn) wurde eine objektive Ansprechrate von 41 % im Lynparza-Behandlungsarm versus 17 % unter Placebo erreicht. Von den mit Lynparza behandelten Patientinnen mit einer nachweisbaren Erkrankung bei Studienbeginn (Ziel- oder Nicht-Zielläsionen bei Behandlungsbeginn) zeigten 15,0 % ein vollständiges Ansprechen im Vergleich zu 9,1 % der Patientinnen unter Placebo.

Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse betrug die mediane Behandlungsdauer mit Olaparib 19,4 Monate und 5,6 Monate unter Placebo. Die Mehrzahl der Patientinnen behielt die Anfangsdosierung von Olaparib von 300 mg zweimal täglich bei. Die Inzidenz von Unterbrechungen, Reduktionen oder Beendigungen der Dosierung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses betrug 45,1 %, 25,1 % bzw. 10,8 %.

Dosisunterbrechun­gen traten am häufigsten in den ersten 3 Monaten der Therapie auf und Dosisreduktionen in den ersten 3–6 Monaten der Therapie. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu Therapieunter­brechung oder Dosisreduzierung führten, waren Anämie, Übelkeit und Erbrechen.

Patienten-berichtete Ergebnisse (patient-reported outcome , PRO) zeigten keinen Unterschied für mit Olaparib behandelte Patientinnen verglichen mit Placebo, festgestellt anhand der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im TOI des FACT-O.

Studie 19 (D0810C00019)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib als Erhaltungstherapie zur Behandlung des PSR-Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms nach einer Behandlung mit zwei oder mehr Platin-haltigen Therapien wurden in einer großen randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-II-Studie (Studie 19) untersucht. Die Studie verglich die Wirksamkeit einer Erhaltungstherapie mit Lynparza-Kapseln (400 mg [8 × 50-mg-Kapseln] zweimal täglich), eingenommen bis zur Progression, mit einer Behandlung mit Placebo bei 265 Patientinnen (136 Olaparib und 129 Placebo) mit PSR high-grade serösem Ovarialkarzinom, die nach Abschluss einer Platin-haltigen Chemotherapie noch auf die Behandlung ansprachen (CR oder PR). Der primäre Endpunkt war PFS, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt unter Verwendung von RECIST 1.0. Sekundäre Wirksamkeitsen­dpunkte beinhalteten OS, Krankheitskon­trollrate (disease control rate , DCR), definiert als bestätigte CR/PR + SD (stabile Erkrankung), HRQoL und krankheitsbezogene Symptome. Exploratorische Analysen von TFST und TSST wurden ebenfalls durchgeführt.

In die Studie wurden Patientinnen aufgenommen, deren Krankheit > 6 Monate nach Abschluss der vorletzten Platin-basierten Chemotherapie erneut aufgetreten war. Für den Einschluss in die Studie war der Nachweis einer BRCA1/2 -Mutation nicht erforderlich (der BRCA -Mutationsstatus wurde bei einigen Patientinnen retrospektiv bestimmt). Die Patientinnen durften keine vorherige Behandlung mit Olaparib oder einem anderen PARP-Inhibitor erhalten haben. Die Patientinnen durften zuvor mit Bevacizumab behandelt worden sein, außer im Behandlungsregime unmittelbar vor der Randomisierung. Nach einer Progression während der Behandlung mit Olaparib war eine erneute Behandlung mit Olaparib nicht erlaubt.

Patientinnen mit BRCA1/2 -Mutationen wurden entweder mittels eines Keimbahn-Tests im Blut über einen lokalen Test oder über eine zentrale Testung durch Myriad oder mittels einer Untersuchung einer Tumorprobe unter Verwendung eines von Foundation Medicine durchgeführten Tests identifiziert. Large Rearrangements in den BRCA1/2 -Genen wurden bei 7,4 % (10/136) der randomisierten Patientinnen nachgewiesen.

Demografie- und Baseline-Charakteristika zwischen den Olaparib- und Placebo-Armen waren insgesamt ausgewogen. Das mediane Alter in beiden Armen betrug 59 Jahre. Bei > 86 % der Patientinnen war das Ovarialkarzinom der primäre Tumor. Im Olaparib-Arm hatten 44 % der Patientinnen nur 2 vorangegangene Therapielinien, während 56 % der Patientinnen 3 oder mehr vorangegangene Therapielinien erhalten hatten. Im Placebo-Arm hatten 49 % der Patientinnen nur 2 vorangegangene Therapielinien, während 51 % der Patientinnen 3 oder mehr vorangegangene Therapielinien erhalten hatten. Die meisten Patientinnen hatten den ECOG-Performance -Status 0 (77 %), für Patientinnen mit Performance -Status 2 bis 4 liegen keine Daten vor. Bei 60 % der Patientinnen betrug das Platin-freie Intervall > 12 Monate und bei 40 % der Patientinnen > 612 Monate. 45 % der Patientinnen hatten vollständig und 55 % partiell auf die vorangegangene Platinbasierte Chemotherapie angesprochen. Im Olaparib- bzw. Placebo-Arm hatten 6 % bzw. 5 % der Patientinnen zuvor Bevacizumab erhalten.

Die Studie erreichte ihr Primärziel, indem sie in der Gesamtpopulation eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS unter Olaparib im Vergleich zu Placebo zeigte mit einer HR von 0,35 (95%-KI 0,25–0,49; p<0,00001; Median 8,4 Monate Olaparib versus 4,8 Monate Placebo). Bei der finalen OS-Analyse (Datenschnitt [Data cut off , DCO] 9. Mai 2016) bei 79 % Datenreife betrug die Hazard Ratio für den Vergleich von Olaparib mit Placebo 0,73 (95%-KI 0,55–0,95; p= 0,02138 [erreichte nicht das präspezifizierte Signifikanzniveau von < 0,0095]; Median 29,8 Monate Olaparib versus 27,8 Monate Placebo). In der mit Olaparib behandelten Gruppe setzten 23,5 % (n=32/136) der Patientinnen die Therapie über > 2 Jahre fort, verglichen mit 3,9 % (n=5/128) der Patientinnen in der Placebogruppe. Wenngleich die Patientenzahlen begrenzt waren, setzten 13,2 % (n=18/136) der Patientinnen in der mit Olaparib behandelten Gruppe die Therapie über > 5 Jahre fort, verglichen mit 0,8 % (n=1/128) in der Placebogruppe.

Eine vorab geplante Subgruppenanalyse identifizierte Patientinnen mit BRCA1/2- mutiertem Ovarialkarzinom (n=136, 51,3 %; einschließlich 20 Patientinnen, bei denen eine somatische Tumor-BRCA1/2 -Mutation identifiziert wurde) als die Subgruppe, die den größten klinischen Nutzen aus der Erhaltungstherapie mit Olaparib als Monotherapie zog. Ein Nutzen wurde auch bei Patientinnen mit BRCA1/2- Wildtyp/Varianten mit unklarer Signifikanz (BRCA1/2 wt/ VUS) beobachtet, wenn auch in geringerem Ausmaß. Es gab keine Strategie für multiples Testen für die Subgruppenanalysen.

Eine Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Endpunkt bei Patientinnen mit BRCA1/2- mutiertem und BRCA1/2 wt/ VUS- PSR-Ovarialkarzinom in Studie 19 ist in Tabelle 5 aufgeführt und für alle Patientinnen der Studie 19 in Tabelle 5 und der Abbildung 5.

Tabelle 5 Zusammenfassung der Ergebnisse für den primären Endpunkt bei allen Patientinnen und bei

Patientinnen mit BRCA1/2 -mutiertem und BRCA1/2 wt/ VUS- PSR-Ovarialkarzinom der Studie 19

Alle Patientinnen 3		BRCA1/2 -mutiert		BRCA1/2 n WUS
Olaparib 400 mg Kapsel bd	Placebo	Olaparib 400 mg Kapsel bd	Placebo	Olaparib 400 mg Kapsel bd	Placebo
PFS – DCO 30. Juni 2010

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%)	60:136 (44)	94:129 (73)	26:74 (35) 46:62 (74)	32:57 (56)	44:61 (72)
Mediane Zeit	8,4	4,8	11,2 4,3	7,4	5,5
(Monate) (95%-KI)	(7,4–11,5)	(4,0–5,5)	(8,3-NE) (3,0–5,4)	(5,5–10,3)	(3,7–5,6)
HR (95%-KI)b p-Wert (zweiseitig)	0,35 (0,25–0,49) p<0,00001		0,18 (0,10–0,31) p<0,00001	0,54 (0,34–0,85) p=0,00745

a

b

Alle Patientinnen umfasst die folgenden Subgruppen: BRCA1/2 -mutiert, BRCA1/2 wt/ VUS und BRCA1/2 -Status unbekannt (11 Patientinnen mit unbekanntem Status, nicht als separate Subgruppe dargestellt in der Tabelle) HR= Hazard Ratio. Ein Wert < 1 favorisiert Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung eines Cox-Proportional-Hazards -Modells mit Faktoren für die Behandlung, ethnische Herkunft, Sensitivität gegenüber Platin und Ansprechen auf die letzte Platintherapie.

Zweimal täglich; PFS: Progression-free survival (Progressionsfreies Überleben); DCO: Data cut off (Datenschnitt); KI: Konfidenzintervall; NE: nicht erreicht.

--------------Placebo bd --------- Olaparib 400 mg bd

Anzahl Patientinnen unter Risiko:

136 106 53 24 7 0 Olaparib 400 mg bd

129 72 24 7 1 0 Placebo

bd: zweimal täglich; DCO: Data cut off (Datenschnitt); FAS: Full analysis set (Komplettes Auswertungsko­llektiv) PFS: Progression-free survival (Progressionsfreies Überleben)

Eine Zusammenfassung der Ergebnisse wichtiger sekundärer Endpunkte für Patientinnen mit BRCA1/2 -mutiertem und BRCA1/2 wt /VUS PSR-Ovarialkarzinom der Studie 19 ist in Tabelle 6 und für alle Patientinnen der Studie 19 in Tabelle 6 und Abbildung 6 dargestellt.

Tabelle 6 Zusammenfassung der Ergebnisse wichtiger sekundärer Endpunkte bei allen Patientinnen und bei Patientinnen mit BRCA1/2 -mutiertem und BRCA1/2 wt /VUS- PSR-Ovarialkarzinom der

b

c

bd:

Studie 19

Alle Patientinnen 3			BRCA1/2- mutiert		BRCA1/2 w/ VUS
	Olaparib 400 mg Kapsel bd	Placebo	Olaparib 400 mg Kapsel bd	Placebo	Olaparib 400 mg Kapsel bd	Placebo
OS – DCO 09. Mai 2016
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%)	98:136 (72)	112:129 (87)	49:74 (66)	50:62 (81)c	45:57 (79)	57:61 (93)
Mediane Zeit	29,8	27,8	34,9	30,2	24,5	26,6
(Monate) (95%-KI)	(26,9–35,7)	(24,9–33,7)	(29,2–54,6)	(23,1–40,7)	(19,8–35,0)	(23,1–32,5)
HR (95%-KI)b	0,73 (0,55–	0,95)	0,62 (0,42–	0,93)	0,84 (0,57–1,25)
p-Wert (zweiseitig)	p=0,02138		p=0,02140		p=0,39749
TFST – DCO 09. Mai 2016
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%)	106:136 (78)	124:128 (97)	55:74 (74)	59:62 (95)	47:57 (83)	60:61 (98)
Mediane Zeit	13,3	6,7	15,6	6,2	12,9	6,9
(Monate) (95%-KI)	(11,3–15,7)	(5,7–8,2)	(11,9–28,2)	(5,3–9,2)	(7,8–15,3)	(5,7–9,3)
HR (95%-KI)b	0,39 (0,30–	0,52)	0,33 (0,22–0,49)		0,45 (0,30–0,66)
p-Wert* (zweiseitig)	p<0,00001		p<0,00001		p=0,00006

a

Es gab keine Strategie für multiples Testen für die Subgruppenanalysen oder für TFST aller Patientinnen.

Alle Patientinnen umfasst die folgenden Subgruppen: BRCA1/2 -mutiert, BRCA1/2 wt/ VUS und BRCA1/2 -Status unbekannt (11 Patientinnen mit unbekanntem Status, nicht als separate Subgruppe dargestellt in der Tabelle).

HR= Hazard Ratio. Ein Wert < 1 favorisiert Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung eines Cox-Proportional-Hazards -Modells mit Faktoren für die Behandlung, ethnische Herkunft, Sensitivität gegenüber Platin und Ansprechen auf die letzte Platintherapie.

Ungefähr ein Viertel der mit Placebo behandelten Patientinnen in der Subgruppe mit BRCA -Mutation (14/62; 22,6 %) erhielt einen PARP-Inhibitor als Folgetherapie.

Zweimal täglich; OS: Overall survival (Gesamtüberleben); DCO: Data cut off (Datenschnitt); KI: Konfidenzintervall; TFST: Time from randomisation to start of first subsequent therapy or death (Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten Folgetherapie oder Tod).

Abbildung 6 Studie 19: Kaplan-Meier-Plot für OS im FAS (79 % Datenreife) DCO 9. Mai 2016

Anteil an lebenden Patientinnen

--------------Placebo bd

Anzahl Patientinnen unter Risiko:

Olaparib 400 mg bd

136 1Í9 117 &7 79 62 52 ü 2 4i 37 33 33 21 4 n q

129 122 112 90 75 57 44 37 32 2? E+ 1& 14 9 1 0 0

Olaparib 400 mg bd

Placebo

bd (zweimal täglich); DCO Data cut off (Datenschnitt); FAS Full analysis set (Komplettes Auswertungsko­llektiv); OS: Overall survival (Gesamtüberleben);

Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse betrug die mediane Behandlungsdauer mit Olaparib 8 Monate und 4 Monate mit Placebo. Die Mehrzahl der Patientinnen behielt die Anfangsdosierung von 400 mg Olaparib zweimal täglich bei. Die Inzidenz von Unterbrechungen, Reduktionen und Beendigungen der Dosierung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses betrug 34,6 %, 25,7 % bzw. 5,9 %.

Dosisunterbrechun­gen und Reduktionen traten am häufigsten in den ersten 3 Monaten der Therapie auf. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu Therapieunter­brechung oder Dosisreduzierung führten, waren Übelkeit, Anämie, Erbrechen, Neutropenie und Fatigue. Die Inzidenz der Nebenwirkung Anämie betrug 22,8 % (7,4 % mit CTCAE-Grad > 3).

Patienten-berichtete Ergebnisse (patient-reported outcome , PRO) zeigten keinen Unterschied für mit Olaparib behandelte Patientinnen verglichen mit Placebo, gemessen anhand der Verbesserungs- bzw. Verschlechterun­gsraten beim TOI und des FACT- O total.

Erstlinien-Erhaltungstherapie bei HRD-positivem fortgeschrittenem Ovarialkarzinom PAOLA-1-Studie

PAOLA-1 war eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Lynparza (300 mg [2 × 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) in Kombination mit Bevacizumab (15 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen als intravenöse Infusion gegeben) im Anschluss an die Platin-basierte Erstlinien-Chemotherapie und Bevacizumab versus Placebo plus Bevacizumab als Erhaltungstherapie bei fortgeschrittenem (FIGO-Stadien III-IV) high-grade epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom verglichen wurde. Die Therapie mit Bevacizumab wurde insgesamt über bis zu 15 Monate/22 Zyklen durchgeführt, einschließlich des Zeitraums in Kombination mit der Chemotherapie sowie der Zeit der Erhaltungstherapie.

In dieser Studie wurden 806 Patientinnen randomisiert (2:1 Randomisierung: 537 erhielten Olaparib/Beva­cizumab und 269 erhielten Placebo/Bevaci­zumab), die aufgrund einer operativ vollständigen Resektion keine nachweisbare Erkrankung mehr hatten (no evidence of disease, NED) oder ein vollständiges Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) nach Abschluss einer Platin-haltigen Erstlinien-Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab hatten. Die Patientinnen erhielten mindestens 4 und maximal 9 Zyklen der Platin-basierten Taxan-haltigen Erstlinienche­motherapie, wobei die Mehrheit (63 %) 6 Zyklen erhielten, einschließlich mindestens 2 Zyklen Bevacizumab in Kombination mit den 3 letzten Zyklen der Chemotherapie. Die mediane Anzahl an Bevacizumab-Zyklen vor Randomisierung war 5.

Die Patientinnen wurden entsprechend dem Ergebnis der Erstlinientherapie (Zeitpunkt und Ergebnis einer zytoreduktiven Operation und Ansprechen auf eine Platin-basierte Chemotherapie) sowie nach dem tBRCAm -Status, der mittels einer prospektiven lokalen Testung bestimmt wurde, stratifiziert. Die Patientinnen führten Bevacizumab als Erhaltungstherapie fort und die Therapie mit Lynparza wurde nach frühestens 3 Wochen und bis spätestens 9 Wochen nach Abschluss ihrer letzten ChemotherapieGabe begonnen. Die Behandlung mit Lynparza wurde bis zur Progression der Grunderkrankung, dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder für bis zu 2 Jahre fortgeführt. Patientinnen, die nach Ansicht des behandelnden Arztes weiterhin von einer fortdauernden Behandlung mit Lynparza profitieren könnten, durften länger als 2 Jahre behandelt werden.

Demografische und Baseline-Charakteristika waren in der ITT-Population und in den Biomarkerdefi­nierten Subgruppen nach tBRCA m (prospektiv und retrospektiv definiert), GIS und HRD-Status (in dieser Studie definiert als eine Kombination beider Biomarker) zwischen beiden Armen ausgewogen. Das mediane Alter der Patientinnen betrug in beiden Armen 61 Jahre. Die meisten Patientinnen in beiden Armen hatten den ECOG-Performance -Status 0 (70 %). Bei 86 % der Patientinnen war das Ovarialkarzinom der primäre Tumor. Eine seröse Histologie trat am häufigsten auf (96 %) und eine endometrioide Histologie wurde bei 2 % der Patientinnen berichtet. Die meisten Patientinnen wurden mit FIGO-Stadium IIIC (63 %) diagnostiziert. Alle Patientinnen erhielten eine Platin-basierte Erstlinientherapie und Bevacizumab. Es gab keine Einschränkungen im Hinblick auf den Ausgang der Operation, 63 % der Patientinnen hatten eine vollständige cytoreduktive Tumorentfernung im Rahmen einer primären oder einer interval debulking surgery und 37 % hatten einen makroskopischen Tumorrest. Dreißig Prozent (30 %) der Patientinnen in beiden Armen waren beim Screening tBRCAm. Demografische und Baseline-Charakteristika in den Biomarker-Subgruppen waren konsistent mit denen der ITT-Population. In der HRD-positiven Subgruppe hatten 65 % der Patientinnen eine vollständige cytoreduktive Tumorentfernung und 35 % hatten einen makroskopischen Tumorrest. In der gesamten eingeschlossenen Patientenpopulation waren 30 % der Patientinnen in beiden Armen zum Zeitpunkt des Screenings tBRCA m (schädigende/pat­hogene Mutation), bestimmt durch lokale Testung, und für 4 % der Patientinnen war der BRCA m-Status unbekannt. Eine retrospektive Analyse von verfügbaren klinischen Proben wurde bei 97 % der Patientinnen durchgeführt, um den tBRCA m-Status zu bestätigen und um den Score für genomische Instabilität wie oben beschrieben zu bestimmen. Unter den nicht-tBRCA m-Patientinnen hatten 29 % (19 % der Gesamtpopulation) einen positiven GIS, prädefiniert in dieser Studie als zusammengesetzter Score > 42. Wenn der tBRCA m-Status und ein positiver GIS kombiniert wurden, betrug der Anteil an Patientinnen mit HRD-positivem, HRD-negativem und unbekanntem HRD-Status in ihren Tumoren 48 %, 34 % bzw. 18 % der gesamten Patientenpopu­lation.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Progression, basierend auf der Bewertung durch den Prüfarzt unter Verwendung der modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, oder bis zum Tod. Die sekundären Wirksamkeitsen­dpunkte umfassten die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder Tod (PFS2), Gesamtüberleben (OS), Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Krebstherapie oder Tod (TFST) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL). Die Beurteilung des Tumorstatus entsprechend RECIST 1.1 erfolgte zu Studienbeginn und danach alle 24 Wochen (CT/MRT in Woche 12 bei klinischer oder CA-125-Progression) über einen Zeitraum von bis zu 42 Monaten oder bis zur objektiven radiologischen Krankheitspro­gression.

Die Studie erreichte in der ITT-Population den primären Endpunkt, indem eine statistisch signifikante Verbesserung des durch den Prüfarzt beurteilten PFS für Olaparib/Beva­cizumab im Vergleich zu Placebo/Bevacizumab gezeigt wurde (HR 0,59; 95%-KI 0,49–0,72, p<0,0001 mit einem Median von 22,1 Monaten für Olaparib/Beva­cizumab gegenüber 16,6 Monaten für Placebo/Bevaci­zumab). Dies war konsistent mit einer BICR-Analyse des PFS. Dennoch erzielten die als Biomarker-positiv definierten Patientinnen (tBRCA m, GIS, HRD-Status positiv definiert als tBRCA m und/oder GISpositiv) den größten Nutzen.

Die finale Analyse des PFS2 (DCO 22. März 2020, 53 % Datenreife) in der Gesamtpopulation war statistisch signifikant (HR 0,78; 95%-KI 0,64–0,95; p=0,0125 mit einem Median von 36,5 Monaten für Olaparib/Beva­cizumab vs. 32,6 Monate für Placebo/Bevaci­zumab). Daten zum Gesamtüberleben waren in der Gesamtpopulation und in den Biomarker-Subgruppen unreif. Sechzig Prozent (60 %) der Patientinnen im Olaparib/Beva­cizumab-Arm und 74 % im Placebo/Bevacizumab-Arm erhielten eine nachfolgende Therapie und von diesen Patientinnen erhielten 20 % im Olaparib/Beva­cizumab-Arm bzw. 47 % im Placebo/Bevacizumab-Arm einen PARP-Inhibitor.

In der tBRCA m-Subgruppe wie randomisiert (241/806 Patientinnen) betrug das mediane PFS für den Olaparib/Beva­cizumab-Arm 37,2 Monate vs. 22,0 Monate für den Placebo/Bevacizumab-Arm (HR= 0,34, 95%-KI 0,23; 0,51) und für OS (DCO 22. März 2020) betrug die HR 0,68 (95%-KI 0,40; 1,19).

Wirksamkeitser­gebnisse der anderen Biomarker-Subgruppen-Analysen basierend auf retrospektiv getesteten Tumorproben sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7 Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitser­gebnisse für Patientinnen

mit positivem Status der homologen Rekombinations-Defizienz (HRD) entweder definiert durch t BRCA m und/oder GIS bei fortgeschrittenen Ovarialkarzinom-Patientinnen in PAOLA-1

	tBRCAm , c (n= 235)		GIS-positiv ’ d  (n= 152)		HRD positiv (n= 387)
	Olaparib/ Bevacizumab	Placebo/ Bevacizumab	Olaparib/ Bevacizumab	Placebo/ Bevacizumab	Olaparib/ Bevacizumab	Placebo/ Bevacizumab
PFS, Beurteilung durch den Prüfarzt (46 % Datenreife) DCO 22. März 2019 a
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%)	44/158 (28)	52/77 (68)	43/97 (44)	40/55 (73)	87/255 (34)	92/132 (70)
Mediane Zeit (Monate)	37,2	18,8	28,1	16,6	37,2	17,7
HR (95%-KI)b	0,28 (0,19; 0,42)		0,43 (0,28; 0,66)		0,33 (0,25; 0,45)
PFS2, Beurteilung durch den Prüfarzt (40 % Datenreife) DCO 22. März 2020
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%)	44/158 (28)	37/77 (48)	41/97 (42)	33/55 (60)	85/255 (33)	70/132 (53)
Mediane Zeit (Monate)	NE	42,2	50,3	30,1	50,3	35,4

HR (95%-KI)b	0,53 (0,34; 0,82)		0,60 (0,38; 0,96)		0,56(0,41; 0,77)
Interim OS (27 % Datenreife) DCO 22. März 2020
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patientinnen (%)	31/158 (20)	23/77 (30)	30/97 (31)	19/55 (35)	61/255 (24)	42/132 (32)
Mediane Zeit (Monate)	NE	NE	NE	45,8	NE	NE
HR (95%-KI)b	0,61 (0,36; 1,06)		0,84 (0,48; 1,52)		0,70 (0,47; 1,04)

Vorab geplante Subgruppe

aBasierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen betrug der Anteil an Patientinnen, die nach 12 bzw. 24 Monaten progressionsfrei waren, 89 % bzw. 66 % für Olaparib/Beva­cizumab versus 71 % bzw. 29 % für Placebo/Bevaci­zumab.

bEin Wert < 1 bevorzugt Olaparib. Die Analyse wurde durchgeführt unter Verwendung des Cox-Regressionsmodells, stratifiziert nach dem Ergebnis der Erstlinientherapie beim Screening und dem tBRCA- Status beim Screening.

ctBRCA m-Status nach Myriad

d Genomic instability score (GIS) nach Myriad >42 (präspezifizierter cut-off)

KI Konfidenzintervall; HR Hazard Ratio; NE nicht erreicht

Abbildung 7 PAOLA-1: Kaplan-Meier-Plot des PFS bei Patientinnen mit fortgeschrittenem

Ovarialkarzinom definiert als HRD-positiv in PAOLA-1 (46 % Datenreife -Beurteilung durch den Prüfarzt)

Anzahl der Patientinnen unter Risiko:

Olaparib + Bevacizumab

255 252 242 236

Placebo + Bevacizumab

132 128 117 103

gBRCA1/2-mutiertes, HER2-negatives, metastasiertes Mammakarzinom Studie OlympiAD (D0819C00003)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib bei Patienten mit gBRCA1/2 -Mutationen und einem HER2- negativen, metastasierten Mammakarzinom wurden in einer randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-III-Studie (OlympiAD) untersucht. In dieser Studie wurden 302 Patienten mit einer dokumentierten schädigenden oder vermutet schädigenden gBRCA -Mutation im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Lynparza (300 mg [zwei 150-mg-Tabletten] zweimal täglich) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (Capecitabin 42 %, Eribulin 35 % oder Vinorelbin 17 %) bis zur Progression oder einer inakzeptablen Toxizität. Patienten mit BRCA1/2 -Mutationen wurden entweder mittels eines Keimbahn-Tests im Blut über einen lokalen Test oder über eine zentrale Testung durch Myriad identifiziert. Eine Stratifizierung der Patienten erfolgte auf Basis der folgenden Merkmale: vorherige Chemotherapieregime bei metastasiertem Mammakarzinom (ja/nein), Hormonrezeptor(HR)-positiv versus triple-negativ (TNBC), vorherige Platintherapie bei Mammakarzinom (ja/nein). Primärer Endpunkt war das PFS, beurteilt durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Auswertung (blinded independent central review, BICR ) unter Verwendung von RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsen­dpunkte schlossen PFS2, OS, objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und HRQoL ein.

Die Patienten mussten eine Behandlung mit einem Anthrazyklin (außer kontraindiziert) und einem Taxan entweder im (neo)adjuvanten oder metastasierten Setting erhalten haben. Patienten mit HR+ (ER- und/oder PgR-positiven) Tumoren mussten mindestens eine endokrine Therapie (adjuvant oder bei Metastasen) erhalten haben und unter dieser Therapie eine Krankheitspro­gression erfahren haben, oder eine Erkrankung aufweisen, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes nicht für eine endokrine Therapie infrage kam. Eine vorherige Platintherapie bei metastasiertem Mammakarzinom war erlaubt, sofern es während der Therapie zu keiner Krankheitspro­gression gekommen war und im (neo)adjuvanten Setting , sofern die letzte Dosis mindestens 12 Monate vor der Randomisierung gegeben wurde. Eine vorhergehende Behandlung mit einem PARP-Inhibitor, einschließlich Olaparib, war nicht erlaubt.

Demografie- und Baseline-Charakteristika waren im Allgemeinen ausgewogen zwischen dem Olaparib-Arm und dem Vergleichsarm (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8 Demografie- und Baseline-Charakteristika von Patienten der OlympiAD-Studie

	Olaparib 300 mg bd n=205	Chemotherapie n=97
Alter – Jahre (Median)	44	45
Geschlecht (%)
Frauen	200 (98)	95 (98)
Männer	5 (2)	2 (2)
Ethnische Herkunft (%)
Kaukasier	134 (65)	63 (65)
Asiaten	66 (32)	28 (29)
Andere	5 (2)	6 (6)
ECOG- Performance -Status (%)
0	148 (72)	62 (64)
1	57 (28)	35 (36)
Allgemeine Klassifizierung der Erkrankung
Metastasiert	205 (100)	97 (100)
Lokal fortgeschritten	0	0

Neu diagnostiziertes metastasiertes Mammakarzinom (%)	26 (13)	12 (12)
Hormonrezeptor-Status (%)
HR+	103 (50)	49 (51)
TNBC	102 (50)	48 (49)
gBRCA- Mutations-Typ (%)
gBRCAl	117 (57)	51 (53)
gBRCA2	84 (41)	46 (47)
gBRCA1 und gBRCA2	4 (2)	0
>2 Metastasenloka­lisationen (%)	159 (78)	72 (74)
Metastasenloka­lisationen (%)
Ausschließlich Knochen	16 (8)	6 (6)
Andere	189 (92)	91 (94)
Messbare Erkrankung, beurteilt durch BICR (%)	167 (81)	66 (68)
Progrediente Erkrankung zum Zeitpunkt der Randomisierung (%)	159 (78)	73(75)
Tumor-Grad bei Diagnose
Gut differenziert (G1)	5 (2)	2 (2)
Mäßig differenziert (G2)	52 (25)	23 (24)
Schlecht differenziert (G3)	108 (53)	55 (57)
Undifferenziert (G4)	4 (2)	0
Nicht beurteilbar (GX)	27 (13)	15 (16)
Fehlend	9 (4)	2 (2)
Anzahl vorherige Chemotherapie-Linien für metastasiertes Mammakarzinom (%)
0	68 (33)	31(32)
1	80 (39)	42 (43)
2	57 (28)	24 (25)
Vorherige Platin-haltige Therapie (%)	55 (27)	21 (22)
nur im (neo)adjuvanten Setting	12(6)	6(6)
nur metastasiertes Setting	40 (20)	14 (14)
im (neo)adjuvanten und metastasierten Setting	3 (1)	1 (1)
Vorherige Anthrazyklin-Behandlung
im (neo)adjuvanten Setting	169(82)	76 (78)
metastasiertes Setting	41 (20)	16 (17)
Vorherige Taxan-Behandlung
im (neo)adjuvanten Setting	146 (71)	66 (68)
metastasiertes Setting	107 (52)	41 (42)
Vorherige Anthrazyklin- und TaxanBehandlung	204 (99,5)	96 (99)

Als nachfolgende Therapie erhielten 0,5 % bzw. 8 % der Patienten im Olaparib-Arm bzw. im Vergleichsarm einen PARP-Inhibitor; 29 % bzw. 42 % der Patienten erhielten nachfolgend eine Platintherapie.

Für mit Olaparib-behandelte Patienten wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, dem primären Wirksamkeitsen­dpunkt, verglichen mit den Patienten des Vergleichsarms gezeigt (siehe Tabelle 9 und Abbildung 8).

Tabelle 9 Zusammenfassung der Hauptergebnisse für die Wirksamkeit bei Patienten mit gBRCA1/2 -mutiertem, HER2-negativem, metastasiertem Mammakarzinom in der OlympiAD-Studie
Olaparib 300 mg bd	Chemotherapie
PFS (77 % Datenreife) – DCO 09. Dezember 2016
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten(%) 163:205 (80)	71:97 (73)
Mediane Zeit (Monate) (95%-KI) 7,0 (5,7–8,3) HR (95%-KI) 0,58 (0,43–0,80) p-Wert (2-seitig)a p=0,0009	4,2 (2,8–4,3)
PFS2 (65 % Datenreife) – DCO 25. September 2017 b
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl 130:205 (63) Patienten (%)	65:97 (67)
Mediane Zeit (Monate) (95%-KI) 12,8 (10,9–14,3) HR (95%-KI) 0,55 (0,39–0,77) p-Wert (2-seitig)a p=0,0005	9,4 (7,4–10,3)
OS (64 % Datenreife) – DCO 25. September 2017
Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl 130:205 (63) Patienten (%)	62:97 (64)
Mediane Zeit (Monate) (95%-KI) 19,3 (17,2–21,6)c HR (95%-KI) 0,90 (0,66–1,23) p-Wert (2-seitig)a p=0,5131	17,1 (13,9–21,9)
Bestätigte ORR -DCO 09. Dezember 2016
Anzahl Patienten mit objektivem 87:167 (52)d Ansprechen: Gesamtanzahl Patienten mit messbarer Erkrankung (%)	15:66 (23)
95%-KI 44,2–59,9	13,3–35,7
DOR – DCO 09. Dezember 2016
Median, Monate (95%-KI) 6,9 (4,2; 10,2)	7,9 (4,5; 12,2)
a Basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test. b Post-hoc -Analyse. c Die mediane Nachbeobachtun­gszeit der zensierten Patienten betrug 25,3 Monate für Olaparib versus 26,3 Monate für den Vergleichsarm. d Bestätigtes Ansprechen (durch BICR) war definiert als dokumentiertes Ansprechen (CR/PR), bestätigt durch wiederholte Bildgebung mindestens 4 Wochen nach dem Besuch, an dem das Ansprechen erstmals festgestellt wurde. Im Olaparib-Arm sprachen 8 % der Patienten mit messbarer Erkrankung vollständig an versus 1,5 % der Patienten des Vergleichsarms; 74/167 (44 %) der Patienten im Olaparib-Arm sprachen partiell an versus 14/66 (21 %) Patienten des Chemotherapie-Arms. In der TNBC-Patienten-Subgruppe betrug die bestätigte ORR 48 % (41/86) im Olaparib-Arm und 12 % (4/33) im Vergleichsarm. In der HR±Patienten-Subgruppe betrug die bestätigte ORR 57 % (46/81) im Olaparib-Arm und 33 % (11/33) im Vergleichsarm. bd Zweimal täglich; KI: Konfidenzintervall; DOR: Duration of Response (Dauer des Ansprechens); DCO: Data cut off (Datenschnitt); HR: Hazard-Ratio; HR+: Hormonrezeptor positiv; ORR: Objective response rate (objektive Ansprechrate); OS: Overall survival (Gesamtüberleben); PFS: Progression-free survival (progressionsfreies Überleben); PFS2: Time to second progression or death (Zeit bis zur zweiten Progression oder Tod); TNBC: triplenegativer Brustkrebs.

Abbildung 8 OlympiAD: Kaplan-Meier-Plot für PFS gemäß BICR bei Patienten mit gBRCA1/2 –

mutiertem, HER2-negativem, metastasiertem Mammakarzinom (77 % Datenreife) DCO 9. Dezember 2016

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Olaparib-Tablette 300 mg zweimal täglich

205 201 177 1­59 154 129 107 W 94 73 69 61 40 36 23 21 21 11

Chemotherapie

97 88 63 4 6 44 29 25 24 21 ß 11 11 8 7 4 4 4 1

Chemotherapie (n = 97) Olaparib 300 mg zweimal täglich (n = 205)

In allen präspezifizierten Patienten-Subgruppen wurden konsistente Ergebnisse verzeichnet (siehe Abbildung 9). Die Subgruppen-Analysen zeigten einen PFS-Vorteil für Olaparib im Vergleich zum Vergleichsarm sowohl für die TNBC-Patienten-Subgruppe (HR 0,43; 95%-KI: 0,29–0,63, n=152) als auch für die HR±Patienten-Subgruppe (HR 0,82; 95%-KI: 0,55–1,26, n=150).

bd

Abbildung 5 Studie 19: Kaplan-Meier-Plot für PFS im FAS (58 % Datenreife – Beurteilung durch

den Prüfarzt) DCO 30. Juni 2010

Anteil an Patientinnen ohne Ereignis

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Abbildung 9 PFS (BICR), Forest-Plot mit präspezifizierten Subgruppen

Alle Patienten

Otaparib = 163/205 (79,5%) Chemo = 71/97 (73,2%)

Vorherige Chemotherapie gegen metastasiertes Mammakarzinom

Ja (1 oder 2 vorheiige Linien)

Otaparib = 119/146 (81,5%) Chemo = 51/69 (73,9%)

Nein (0 vorherige Linien)

Rezept«-Status

HR+

TNBC

Vorherige Platin-Therapie gegen Mammakaizjrxxn

Nein

Olaparib = 44/59 (74,6%) Chemo = 20/28 (71,4%)

H Otaparib = 82/103 (79,6%) Chemo = 31/49 (63,3%)

Otapar ib = 81/102 (79,4%) Chemo = 40/48 (83,3%)

Otaparib = 50/60 (83,3%) Chemo = 21/26 (80,8%)

Otaparib = 113/145 (77,9%) Chemo = 50/71 (70,4%)

BRCA-Mutabons-Typ

BRCA1

BRCA2

Otaparib = 94/114 (82,5%) Chemo = 41/50 (82,0%)

Otaparib = 64/84 (76,2%) Chemo = 30/45 (66,7%)

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4

In einer post-hoc -Analyse der Subgruppe von Patienten, die während der Chemotherapie (keine Platintherapie) nicht progredient waren, betrug das mediane PFS im Olaparib-Arm (n=22) 8,3 Monate (95%-KI 3,1–16,7) und 2,8 Monate (95%-KI 1,4–4,2) im Chemotherapie-Arm (n=16) mit einer HR von 0,54 (95%-KI 0,24–1,23). Die Patientenzahl ist jedoch zu gering, um aussagekräftige Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit für diese Subgruppe zu ziehen.

Sieben männliche Patienten wurden randomisiert (5 im Olaparib-Arm und 2 im Vergleichsarm). Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse hatte ein Patient im Olaparib-Arm ein bestätigtes partielles Ansprechen mit einer Dauer des Ansprechens von 9,7 Monaten. Im Vergleichsarm gab es kein bestätigtes Ansprechen.

Abbildung 10 OlympiAD: Kaplan-Meier-Plot für OS von Patienten mit gBRCA1/2- mutiertem HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom (64 % Datenreife) DCO 25. September 2017

Die OS-Analyse von Patienten ohne vorherige Chemotherapie gegen das metastasierte Mammakarzinom zeigte mit einer HR von 0,45 (95%-KI 0,27–0,77) einen Vorteil für diese Subgruppe, während für die Subgruppe mit weiteren Therapielinien die HR die 1 schnitt.

Erhaltungstherapie nach Erstlinienbehan­dlung bei Keimbahn-BRCA-mutiertem metastasiertem

Adenokarzinom des Pankreas:

POLO-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib als Erhaltungstherapie wurden in einer randomisierten (3:2), doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie an 154 Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2 -Mutationen, die ein metastasiertes Adenokarzinom des Pankreas hatten, untersucht. Die Patienten erhielten entweder Lynparza 300 mg (2 × 150 mg Tabletten) zweimal täglich (n=92) oder Placebo (n=62) bis zur radiologisch nachgewiesenen Progression der Grunderkrankung oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die Erkrankung durfte während einer Platin-basierten Erstlinien-Chemotherapie nicht progredient sein; die Patienten mussten mindestens 16 Wochen lang eine kontinuierliche Platin-haltige Behandlung erhalten haben. Die Platintherapie konnte danach jederzeit aufgrund inakzeptabler Toxizität abgesetzt und die Behandlung mit den übrigen Arzneimitteln gemäß dem geplanten Regime bzw. bis zur inakzeptablen Toxizität infolge der anderen Komponente(n) fortgeführt werden. Patienten, die das vollständige Platin-haltige ChemotherapieRegime bis zur Progression vertrugen, blieben in dieser Studie unberücksichtigt. Die Erhaltungstherapie wurde im Zeitraum von 4 bis 8 Wochen nach der letzten Dosis der Komponente(n) der Erstlinien-Chemotherapie begonnen, sofern kein Nachweis einer Progression vorlag und Toxizitäten aufgrund vorheriger Antikrebstherapien auf CTCAE-Grad 1 zurückgegangen waren, mit Ausnahme von Alopezie, peripherer Neuropathie des Grades 3 und einem Hb-Wert > 9 g/dl.

Einunddreißig Prozent (31 %) der Patienten mit BRCA1/2 -Mutationen in der Keimbahn wurden durch vorangegangene lokale Testergebnisse und 69 % der Patienten mittels zentraler Testung identifiziert. Im Olaparib-Arm wiesen 32 % der Patienten eine BRCA1 -Mutation in der Keimbahn, 64 % eine

BRCA2 -Mutation in der Keimbahn und 1 % sowohl BRCA1 – als auch BRCA2 -Mutationen in der Keimbahn auf. Im Placebo-Arm wiesen 26 % der Patienten eine BRCA1 -Mutation in der Keimbahn, 73 % eine BRCA2 -Mutation in der Keimbahn und kein Patient sowohl BRCA1 – als auch BRCA2 -Mutationen in der Keimbahn auf. Der BRCAm -Status aller Patienten, die unter Verwendung vorangegangener lokaler Testergebnisse identifiziert worden waren, wurde durch zentrale Testung bestätigt, sofern dort Proben zur Verfügung standen. Achtundneunzig Prozent (98 %) der Patienten wiesen eine schädigende Mutation und 2 % eine vermutet schädigende Mutation auf. Large Rearrangements in den BRCA1/2 -Genen wurden bei 5,2 % (8/154) der randomisierten Patienten nachgewiesen.

Demografie- und Baseline-Charakteristika waren im Allgemeinen ausgewogen zwischen dem Olaparib-Arm und dem Placebo-Arm. Das mediane Alter betrug in beiden Armen 57 Jahre; 30 % der Patienten im Olaparib-Arm waren > 65 Jahre verglichen mit 20 % im Placebo-Arm. Achtundfünfzig Prozent (58 %) der Patienten im Olaparib-Arm und 50 % der Patienten im Placebo-Arm waren männlich. Im Olaparib-Arm waren 89 % der Patienten Weiße und 11 % waren Nichtweiße; im Placebo-Arm waren 95 % der Patienten Weiße und 5 % waren Nichtweiße. Die meisten Patienten hatten einen ECOG-Performance -Status von 0 (71 % im Olaparib-Arm und 61 % im Placebo-Arm). Insgesamt wiesen 72 % der Patienten vor Beginn der Chemotherapie Metastasen in der Leber, 10 % Metastasen in der Lunge und 50 % Metastasen an anderen Stellen auf. Die mediane Zeit von Erstdiagnose bis zu Randomisierung betrug in beiden Armen 6,9 Monate (Bereich 3,6 bis 38,4 Monate).

Insgesamt erhielten 75 % der Patienten FOLFIRINOX mit einer medianen Anzahl von 9 Zyklen (Bereich 4–61); 8 % erhielten FOLFOX oder XELOX, 4 % erhielten GEMOX und 3 % erhielten Gemcitabin plus Cisplatin; die verbleibenden 10 % der Patienten erhielten andere Chemotherapie­Regime. Die Dauer der Erstlinien-Chemotherapie zur Behandlung der metastasierten Erkrankung betrug 4 bis 6 Monate, > 6 bis < 12 Monate bzw. > 12 Monate bei 77 %, 19 % bzw. 4 % der Patienten im Olaparib-Arm und bei 80 %, 17 % bzw. 3 % der Patienten im Placebo-Arm, wobei die Zeit von der letzten Dosis der Komponente(n) der Erstlinien-Chemotherapie bis zum Beginn der Studienbehandlung in beiden Armen ungefähr 1 Monat betrug. Als bestes Ansprechen auf die Erstlinien-Chemotherapie zeigten 7 % der Olaparib-Patienten und 5 % der Placebo-Patienten ein vollständiges Ansprechen, 44 % der Olaparib-Patienten und 44 % der Placebo-Patienten sprachen partiell an und 49 % der Olaparib-Patienten und 50 % der Placebo-Patienten zeigten eine stabile Erkrankung. Zum Zeitpunkt der Randomisierung wurde eine messbare Erkrankung bei 85 % bzw. 84 % der Patienten im Olaparib- bzw. Placebo-Arm berichtet. Die mediane Zeit vom Beginn der Platin-haltigen Erstlinien-Chemotherapie bis zur Randomisierung betrug 5,7 Monate (Bereich 3,4 bis 33,4 Monate).

Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse erhielten 33 % der Patienten im Olaparib-Arm und 13 % im PlaceboArm weiterhin Studienmedikation. Neunundvierzig Prozent (49 %) der Patienten im Olaparib-Arm und 74 % im Placebo-Arm erhielten eine Folgetherapie. Zweiundvierzig Prozent (42 %) der Patienten im Olaparib-Arm und 55 % im Placebo-Arm erhielten eine Platin-haltige Folgetherapie. Ein Prozent (1 %) der Patienten im Olaparib-Arm und 15 % im Placebo-Arm erhielten einen PARP-Inhibitor als Folgetherapie. Von den 33 (36 %) bzw. 28 (45 %) der Patienten, die eine erste Platin-haltige Folgetherapie erhielten, wurde im Olaparib- bzw. im Placebo-Arm bei 8 vs. 6 Patienten eine stabile Erkrankung berichtet, während 1 vs. 2 Patienten ein Ansprechen zeigten.

Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zur Progression, beurteilt durch ein BICR unter Verwendung der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, die zur Beurteilung von Patienten ohne Nachweis einer Erkrankung modifiziert wurden, oder bis zum Tod. Die sekundären Wirksamkeitsen­dpunkte beinhalteten das Gesamtüberleben (OS), die Zeit von der Randomisierung bis zur zweiten Progression oder Tod (PFS2), die Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Antikrebstherapie oder Tod (TFST), objektive Ansprechrate (ORR), Dauer des Ansprechens (DoR), Ansprechrate, Zeit bis zum Ansprechen und gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL).

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS für Olaparib im Vergleich zu Placebo (Tabelle 10). Die BICR-Beurteilung des PFS war mit der Beurteilung durch den Prüfarzt konsistent.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse für das OS betrug der Prozentsatz an Patienten, die noch lebten und nachbeobachtet wurden, 28 % im Olaparib-Arm und 18 % im Placebo-Arm.

Tabelle 10 Wirksamkeit­sergebnisse für Patienten mit gBRCAm metastasiertem Adenokarzinom

des Pankreas in der POLO-Studie

_____________­________________________­________ Olaparib 300 mg bd _________ Placebo

PFS (68 % Datenreife) a,b (BICR, DCO 15. Januar 2019)

Anzahl Ereignisse: Gesamtanzahl Patienten (%) 60:92 (65) 44:62 (71)

Mediane Zeit, Monate (95%-KI) 7,4 (4,14–11,01) 3,8 (3,52–4,86)

HR (95%-KI)c, d 0,53 (0,35–0,82) p-Wert (2-seitig)p=0,0038

OS (70 % Datenreife) e (DCO 21. Juli 2020)

Abbildung 11 POLO: Kaplan-Meier-Plot für PFS von Patienten mit gBRCAm metastasiertem

Adenokarzinom des Pankreas (68 % Datenreife – BICR, DCO 15. Januar 2019)

Überlebens

-— Olaparib-Tablette 300 mg zweimal täglich

-— Placebo-Tablette zweimal täglich

92 69 50 41 34 24 18 17 14 10 10

Placebo-Tablette zweimal täglich

62 39 23 10 6 6 4 4 4 2 2

Anzahl Patienten unter Risiko:

Olaparib-Tablette 300 mg zweimal täglich

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl Ereignisse/Ge­samtanzahl Patienten (%) 61:92 (66) 47:62 (76)

Mediane Zeit (Monate) (95%-KI) 19,0 (15,28–26,32) 19,2 (14,32–26,12)

HR (95%-KI)d 0,83 (0,56–1,22)

p-Wert (2-seitig)p=0,3487

a	Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen betrug der Anteil an Patienten, die nach 12 bzw. 24 Monaten lebten und progressionsfrei waren, 34 % bzw. 22 % für Olaparib vs. 15 % bzw. 10 % für Placebo.
b	Für PFS betrug die mediane Nachbeobachtun­gszeit für zensierte Patienten 9,1 Monate im Olaparib-Arm und 3,8 Monate im Placebo-Arm.
c d e	Ein Wert < 1 bevorzugt Olaparib. Die Analyse wurde mittels Log-Rank-Test durchgeführt. Für OS betrug die mediane Nachbeobachtun­gszeit für zensierte Patienten 31,3 Monate im Olaparib-Arm und 23,9 Monate im Placebo-Arm.
bd	zweimal täglich; KI: Konfidenzintervall; HR: Hazard Ratio ; OS: Overall survival (Gesamtüberleben); PFS: Progression-free survival (Progressionsfreies Überleben).

Abbildung 12 POLO: Kaplan-Meier-Plot für OS von Patienten mit gBRCAm metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas (70 % Datenreife, DCO 21. Juli 2020)

0.1–

o.o-

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64

Zeit ab Randomisierung (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Olaparib 300 mg zweimal täglich

92 88 84 79 72 66 61 58 52 48 43 38 34 31 23 22 19 17 15 12 11 10 7 6 5 4 3 3 3 2 1 1 0

Placebo zweimal täglich

62 62 60 57 53 44 43 40 34 32 28 21 17 16 11 10 8 8 7 6 6 5 5 4 4 1 0 0 0 0 0 0 0

BRCA1/2-mutiertes metastatisiertes kastrationsre­sistentes Prostatakarzinom:

PROfound-Studie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Olaparib wurde bei Männern mit metastasiertem kastrationsre­sistentem Prostatakarzinom (mCRPC) in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie untersucht. Die Studie beurteilte die Wirksamkeit von Lynparza im Vergleich zu einer neuen hormonellen Substanz (new hormonal agent , NHA), wahlweise Enzalutamid oder Abirateronacetat, welche vom Prüfarzt bestimmt wurde.

Bei den Patienten musste es nach vorangegangener NHA-Therapie zur Behandlung des metastasierten Prostatakarzinoms und/oder CRPC zur Krankheitspro­gression gekommen sein. Für den Einschluss in Kohorte A mussten die Patienten schädigende oder vermutet schädigende Mutationen entweder in BRCA1 – oder BRCA2 -Genen aufweisen. Patienten mit ATM -Mutationen wurden ebenfalls in Kohorte A randomisiert, aber ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis konnte für diese Subpopulation der Patienten nicht gezeigt werden. Patienten mit Mutationen in anderen Genen wurden in Kohorte B randomisiert.

In dieser Studie wurden 387 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Olaparib (300 mg [2 × 150-mg-Tablette] zweimal täglich) oder das Vergleichspräparat. In Kohorte A waren 245 Patienten (162 Olaparib und 83 Vergleichspräpa­rat) und in Kohorte B waren 142 Patienten (94 Olaparib und 48 Vergleichspräpa­rat). Die Patienten wurden stratifiziert nach vorangegangener Anwendung von Taxanen und nach Vorliegen einer messbaren Erkrankung. Die Therapie wurde bis zur Krankheitspro­gression fortgeführt. Patienten, die für das Vergleichspräparat randomisiert wurden, erhielten die Möglichkeit, nach bestätigter radiologischer BICR-Progression auf Olaparib zu wechseln.

Patienten, in deren Tumoren BRCA1 m- oder BRCA2 m-Mutationen festgestellt wurden, wurden basierend auf prospektiver zentraler Testung eingeschlossen, mit Ausnahme von 3 Patienten die basierend auf einem lokalen Testergebnis eingeschlossen wurden. Von den 160 Patienten in der PROfound-Studie mit einer BRCA1 – oder BRCA2 -Mutation wurden 114 Patienten retrospektiv getestet, um zu bestimmen, ob die identifizierte BRCA1/2 -Mutation ihren Ursprung in der Keimbahn hatte oder somatischen Ursprungs war. Innerhalb dieser Patientengruppe wurden 63 BRCA1/2 -Mutationen in der Keimbahn-Blutprobe identifiziert, wodurch ermittelt wurde, dass der Ursprung in der Keimbahn war. Die verbliebenen 51 Patienten hatten eine im Tumor nachgewiesene BRCA1/2 -Mutation, die in der Keimbahn-Blutprobe nicht nachgewiesen wurde, womit die BRCA1/2 -Mutation somatischen Ursprungs war. Für die verbliebenen 46 Patienten ist unbekannt, ob der Ursprung somatisch oder in der Keimbahn war.

Demografie- und Baseline-Charakteristika waren für Patienten mit BRCA1/2 -Mutationen zwischen Olaparib- und Vergleichsarm insgesamt gut ausgewogen. Das mediane Alter betrug 68 Jahre bzw. 67 Jahre im Olaparib- bzw. im Vergleichsarm. Die vorangegangene Therapie im Olaparib-Arm war 71 % Taxane, 41 % Enzalutamid, 37 % Abirateronacetat und 20 % sowohl Enzalutamid als auch Abirateronacetat. Die vorangegangene Therapie im Vergleichsarm war 60 % Taxane, 50 % Enzalutamid, 36 % Abirateronacetat und 14 % sowohl Enzalutamid als auch Abirateronacetat.

Achtundfünfzig Prozent (58 %) der Patienten im Olaparib-Arm und 55 % im Vergleichsarm hatten bei Eintritt in die Studie eine messbare Erkrankung. Der Anteil der Patienten mit Metastasen in den Knochen, in Lymphknoten, in den Atemwegen und in der Leber betrug im Olaparib-Arm jeweils 89 %, 62 %, 23 % bzw. 12 % und im Vergleichsarm jeweils 86 %, 71 %, 16 % bzw. 17 %. Die meisten Patienten hatten in beiden Behandlungsarmen den ECOG-Performance -Status 0 oder 1 (93 %). Die Schmerzscores bei Baseline (BPI-SF stärkste Schmerzen) betrugen 0-<2 (52 %), 2–3 (10 %) oder > 3 (34 %) im Olaparib-Arm und 0-<2 (45 %), 2–3 (7 %) oder > 3 (45 %) im Vergleichsarm. Der mediane PSA-Wert bei Baseline betrug 57,48 p.g/l im Olaparib-Arm und 103,95 ng/l im Vergleichsarm.

Der primäre Endpunkt der Studie war das radiologisch progressionsfreie Überleben (radiological progression free survival, rPFS) in Kohorte A, beurteilt durch BICR unter Verwendung von RECIST 1.1 (Weichteilgewebe) sowie durch die Prostate Cancer Working Group (PCWG3) (Knochen). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR), bestätigt durch BICR, rPFS durch BICR, die Zeit bis zur Schmerzprogression (time to pain progression, TTPP) und das Gesamtüberleben (OS).

Die Studie zeigte in Kohorte A eine statistisch signifikante Verbesserung beim durch BICR beurteilten rPFS und in der finalen OS-Analyse für Olaparib gegenüber dem Vergleichsarm.

Die Ergebnisse für Patienten mit BRCA1/2 -Mutationen sind in Tabelle 11 dargestellt. Für BRCA1/2 m-Patienten gab es eine statistisch signifikante Verbesserung beim durch BICR beurteilten rPFS für den Olaparib-Arm vs. den Arm mit NHA nach Wahl des Prüfarztes. Die finale OS-Analyse zeigte für BRCA1/2 -Patienten eine nominal statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten randomisiert auf Lynparza vs. den Vergleichsarm.

Tabelle 11 Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitser­gebnisse für Patienten mit

BRCA1/2 -mutiertem mCRPC in der PROfound-Studie

	Olaparib 300 mg bd (n=102)	NHA nach Wahl des Prüfarztes (n=58)
rPFS durch BICR a’b’c DCO 4. Juni 2019
Anzahl Ereignisse/Ge­samtanzahl Patienten (%)	62/102 (61)c	51/58 (88)c
Medianes rPFS (95%-KI) [Monate]	9,8 (7,6; 11,3)	3,0 (1,8; 3,6)
HR (95%-KI)d	0,22 (0,15; 0,32)
Bestätigte ORR durch BICR
Anzahl Patienten mit objektivem Ansprechen/Ge­samtanzahl	?S/S7 (44}
Patienten mit messbarer Erkrankung bei Baseline (%)	25 57 (44)	0 33(0)
Odds Ratio (95%-KI)	NB (NB; NB)

OS DCO 20. März 2020

Anzahl Ereignisse/Ge­samtanzahl Patienten (%)

Median OS (95%-KI) [Monate]

HR (95%-KI)

53/102 (52) 20,1 (17,4; 26,8)

0,63 (0,42; 0,95)

41/58 (71)

14,4 (10,7; 18,9)

aNicht kontrolliert auf Multiplizität.

brPFS 71 % Datenreife

cDas HR mit dem 95%-KI wurde mittels einer Cox-Regression berechnet unter Adjustierung für die Variablen Behandlung, weiteren Faktoren und der Interaktion zwischen Behandlung und weiteren Faktoren.

bd zweimal täglich; BICR verblindete, unabhängige, zentrale Auswertung; KI Konfidenzintervall; HR Hazard Ratio; NB nicht berechenbar; NHA new hormonal agent ; ORR objektive Ansprechrate; OS Gesamtüberleben; rPFS radiologisch progressionsfreies Überleben

Olaparib 300 mg zweimal täglich NHA nach Wahl des Prüfarztes

Abbildung 13 BRCA1/2 m-Patienten: Kaplan-Meier-Plot für rPFS (nach BICR)

Anzahl Patienten unter Risiko: Olaparib 300 mg zweimal täglich 102 93 87 83 78 77 67

NHA nach Wahl des Prüfarztes 58 56 30 27 10 10 6

Abbildung 14

BRCA1/2 m-Patienten: Kaplan-Meier-Plot für OS

Olaparib 300 mg zweimal täglich NHA nach Wahl des Prüfarztes

Anzahl Patienten unter Risiko: Olaparib 300 mg zweimal täglich 102 96 93 89 87 78

NHA nach Wahl des Prüfarztes 58 55 50 4 8 44 38

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lynparza eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung des Ovarialkarzinoms (mit Ausnahme von Rhabdomyosarkomen und Keimzelltumoren) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Olaparib bei der 300-mg-Dosierung in Tablettenform wird durch eine apparente Plasma-Clearance von ~7 l/h charakterisiert, ein apparentes Verteilungsvolumen von ~158 l und eine terminale Halbwertszeit von 15 Stunden. Bei Mehrfachdosierung wurde eine AUC-Anreicherung von 1,8 beobachtet und die PK schien in einem geringen Ausmaß zeitabhängig zu sein.

Resorption

Nach einer oralen Anwendung von Olaparib in Tablettenform (2 × 150 mg) vollzieht sich die Resorption rasch mit mittleren Spitzenplasma­konzentrationen, die typischerweise 1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht werden.

Gleichzeitige Nahrungsaufnahme verlangsamte die Rate (tmax verzögert um 2,5 Stunden und Cmax reduziert um ca. 21 %), beeinträchtigte das Ausmaß der Resorption von Olaparib jedoch nicht signifikant (AUC erhöhte sich um 8 %). Demzufolge kann Lynparza unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Die in vitro- Plasmaprotein­bindung beträgt ungefähr 82 % bei 10 ^g/ml, was ungefähr Cmax entspricht.

In vitro war die humane Plasmaprotein­bindung von Olaparib dosisabhängig; die gebundene Fraktion betrug ungefähr 91 % bei 1 tg/ml und reduzierte sich auf 82 % bei 10 tg/ml und auf 70 % bei 40 tg/ml. In Lösungen von gereinigtem Eiweiß betrug die an Albumin gebundene Olaparib-Fraktion unabhängig von den Olaparib-Konzentrationen ca. 56 %. Bei Verwendung des gleichen Assays betrug die an saures Alpha-1-Glykoprotein gebundene Fraktion 29 % bei 10 tg/ml mit der Tendenz einer abnehmenden Bindung bei höheren Konzentrationen.

Biotransformation

In vitro waren CYP3A4/5 nachweislich die Enzyme, die hauptsächlich für den Metabolismus von Olaparib verantwortlich sind (siehe Abschnitt 4.5).

Nach oraler Gabe von 14C-Olaparib an Patientinnen machte unverändertes Olaparib den Hauptanteil der im Plasma zirkulierenden Radioaktivität aus (70 %). Dies war auch die Hauptkomponente, die sowohl im Urin als auch in den Fäzes gefunden wurde (15 % bzw. 6 % der Dosis). Olaparib wird extensiv verstoffwechselt. Die Verstoffwechselung war hauptsächlich auf Oxidationsreak­tionen zurückzuführen, wobei eine Anzahl der entstandenen Komponenten danach einer Glukuronid- bzw. Sulfatkonjugation ausgesetzt waren. Im Plasma, im Urin und in den Fäzes wurden jeweils bis zu 20, 37 und 20 Metaboliten nachgewiesen, wobei deren Hauptanteil < 1 % der dosierten Substanz repräsentierte. Ein Piperazin-3-ol-Anteil mit geöffnetem Ring und zwei monooxygenierte Metaboliten (jeder ~10 %) waren die beiden hauptsächlich zirkulierenden Komponenten, wobei einer der monooxygenierten Metaboliten auch der Hauptmetabolit in den Exkrementen war (6 % bzw. 5 % der Radioaktivität im Urin und in den Fäzes).

In vitro führte Olaparib zu einer geringen/keiner Hemmung von UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 oder der CYP-Enzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 2E1. Es ist nicht davon auszugehen, dass es ein klinisch signifikanter zeitabhängiger Inhibitor eines dieser CYP-Enzyme ist. Olaparib inhibierte UGT1A1 in vitro , PBPK-Simulationen lassen jedoch darauf schließen, dass dies keine klinische Bedeutung hat. In vitro ist Olaparib ein Substrat für den Effluxtransporter P-gp, es ist jedoch unwahrscheinlich, dass dies eine klinische Bedeutung hat (siehe Abschnitt 4.5).

In vitro- Daten zeigen außerdem, dass Olaparib kein Substrat für OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP oder MRP2 ist, und dass es kein Inhibitor von OATP1B3, OAT1 oder MRP2 ist.

Elimination

Nach einer Einmalgabe von 14C-Olaparib wurden ~ 86 % der dosierten Radioaktivität innerhalb einer 7-tägigen Sammelperiode zurückgewonnen, davon ~ 44 % im Urin und ~ 42 % in den Fäzes. Der Hauptanteil des Materials wurde als Metaboliten ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

In populationsba­sierten PK-Analysen waren Patientenalter, Geschlecht, Körpergewicht, Tumorlokalisation oder ethnische Herkunft (einschließlich weißer und japanischer Patienten) keine signifikanten Kovariaten.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 51 bis 80 ml/min) war, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, die AUC um 24 % und die Cmax um 15 % erhöht. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosis-Anpassung von Lynparza erforderlich.

Bei Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 31 bis 50 ml/min) war, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, die AUC um 44 % und die Cmax um 26 % erhöht. Für Patienten mit mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion wird eine Anpassung der Lynparza-Dosierung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) liegen keine Daten vor.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion ist bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation A) die AUC um 15 % und Cmax um 13 % erhöht und bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation B) ist die AUC um 8 % erhöht und Cmax um 13 % verringert. Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Anpassung der Lynparza-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Für Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation C) liegen keine Daten vor.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Olaparib bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Mehrfachdosen-Toxizität

Im Rahmen von Mehrfachdosen-Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden von bis zu 6 Monaten Dauer wurden tägliche orale Olaparib-Dosen gut vertragen. Das hauptsächliche Zielorgan in Bezug auf Toxizität war bei beiden Spezies das Knochenmark mit damit verbundenen Veränderungen der peripheren hämatologischen Parameter. Diese Veränderungen waren innerhalb von 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung reversibel. Bei Ratten wurden auch minimale degenerative Effekte auf den Gastrointesti­naltrakt beobachtet. Diese Befunde traten unterhalb der humantherapeu­tischen Exposition auf. Studien mit humanen Knochenmarkszellen zeigten in ex-vivo -Assays ebenfalls, dass die direkte Exposition gegenüber Olaparib zur Toxizität in Knochenmarkszellen führen kann.

Genotoxizität

Olaparib zeigte kein mutagenes Potenzial, war aber in vitro in Säugetierzellen klastogen. Bei oraler Gabe an Ratten induzierte Olaparib Mikronuclei im Knochenmark. Diese Klastogenität ist konsistent mit der bekannten Pharmakologie von Olaparib und weist auf eine potenzielle Genotoxizität beim Menschen hin.

Karzinogenität

Karzinogenitätsstu­dien wurden mit Olaparib nicht durchgeführt.

Reproduktionsto­xizität

Im Rahmen einer Fertilitätsstudie mit weiblichen Ratten, bei der Ratten den Wirkstoff bis zur Implantation erhielten, wurde zwar bei einigen Tieren ein verlängerter Sexualzyklus beobachtet, das Paarungsverhalten und die Trächtigkeitsrate waren aber nicht beeinträchtigt. Es zeigte sich jedoch eine leichte Reduktion des embryo-fetalen Überlebens.

Im Rahmen von Studien zur embryo-fetalen Entwicklung bei Ratten und in Dosen, die keine signifikante Toxizität beim Muttertier induzierten, führte Olaparib zu einem reduzierten embryo-fetalen Überleben, zu einem reduzierten fetalen Gewicht und zu fetalen Entwicklungsa­nomalien, einschließlich schwerer Fehlbildungen der Augen (z. B. Anophthalmus, Mikrophthalmus), Fehlbildungen der Wirbelsäule/Rippen sowie viszeraler und skelettaler Anomalien.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Copovidon

Hochdisperses Siliciumdioxid

Mannitol (Ph.Eur.)

Natriumstearyl­fumarat (Ph.Eur.)

Filmüberzug

Hypromellose

Macrogol (400)

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Eisen(II,III)-oxid (E172) (nur 150-mg-Tabletten)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

4 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Alu/Alu unperforierte Blisterpackung mit 8 Filmtabletten.

Packungsgrößen:

56 Filmtabletten (7 Blisterpac­kungen).

Bündelpackung, die 112 (2 Packungen mit 56) Filmtabletten enthält.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Schweden

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/14/959/002 56 Filmtabletten (100 mg)

EU/1/14/959/0­03 112 Filmta­bletten (2 Packungen mit 56) (100 mg)

EU/1/14/959/004 56 Filmtabletten (150 mg)

EU/1/14/959/0­05 112 Filmta­bletten (2 Packungen mit 56) (150 mg)

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Dezember 2014

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 1. Oktober 2019