Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - LysaKare
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
LysaKare 25 g/25 g Infusionslösung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Ein Infusionsbeutel mit 1.000 ml Lösung enthält 25 g Argininhydrochlorid und 25 g Lysinhydrochlorid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Infusionslösung (Infusion)
Klare, farblose Lösung, frei von sichtbaren Schwebstoffen
pH: 5,1–6,1
Osmolarität: 420–480 mOsm/l
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
LysaKare ist indiziert zur Reduktion der renalen Strahlenexposition im Rahmen einer PeptidRezeptor-Radionuklid-Therapie (PRRT) mit Lutetium(177Lu)-Oxodotreotid bei Erwachsenen.
4.2 dosierung und art der anwendung
Da LysaKare zur Anwendung bei einer PRRT mit Lutetium(177Lu)-Oxodotreotid indiziert ist, darf es nur von Ärzten verabreicht werden, die Erfahrungen mit der Durchführung einer PRRT haben.
Dosierung
Erwachsene
Für das Behandlungsregime bei Erwachsenen wird empfohlen, einen ganzen Beutel LysaKare gleichzeitig mit der Lutetium(177Lu)-Oxodotreotid-Infusion zu infundieren, auch wenn für den Patienten eine Reduktion der PRRT-Dosis erforderlich ist.
Zur Reduktion der Häufigkeit von Übelkeit und Erbrechen wird eine Prämedikation mit einem Antiemetikum 30 Minuten vor dem Beginn der LysaKare-Infusion empfohlen.
Besondere Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Da die Möglichkeit klinischer Komplikationen durch Volumenüberlastung und einen Anstieg des Kaliumspiegels unter LysaKare besteht, sollte dieses Arzneimittel nicht bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min angewendet werden.
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min sollte LysaKare mit Vorsicht angewendet werden. Die Behandlung mit Lutetium(177Lu)-Oxodotreotid wird bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min nicht empfohlen, daher sind Nutzen und Risiko für diese Patienten stets sorgfältig abzuwägen. Dies beinhaltet auch die Berücksichtigung des erhöhten Risikos einer transienten Hyperkaliämie bei diesen Patienten (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von LysaKare wurde bei Kindern unter 18 Jahren bisher nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Intravenöse Anwendung.
Um eine optimale Nierenprotektion zu erzielen, sollte LysaKare als 4-stündige Infusion (250 ml/h), beginnend 30 Minuten vor der Anwendung von Lutetium(177Lu)-Oxodotreotid verabreicht werden. LysaKare und Lutetium(177Lu)-Oxodotreotid müssen über separate Infusionszugänge verabreicht werden.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigenBestandteile.
Vorbestehende klinisch relevante Hyperkaliämie, sofern diese vor dem Beginn der LysaKare-Infusion nicht ausreichend korrigiert wurde (siehe Abschnitt 4.4).
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Hyperkaliämie
Bei Patienten, die Arginin und Lysin erhalten, kann es zu einem Anstieg des Kaliumspiegels im Serum kommen. Im Allgemeinen steigt der Kaliumspiegel nur leicht und vorübergehend an. Nach den wenigen verfügbaren Daten sollte er sein Maximum etwa 4 bis 5 Stunden nach dem Beginn der Infusion erreichen und innerhalb von 24 Stunden in den Normbereich zurückkehren.
Vor jeder Behandlung mit LysaKare muss der Kaliumspiegel im Serum gemessen werden. Im Falle einer Hyperkaliämie sollten die Begleitmedikation und die Vorgeschichte des Patienten bezüglich Hyperkaliämien überprüft werden. Eine bestehende Hyperkaliämie muss vor dem Beginn der Infusion behoben werden (siehe Abschnitt 4.3).
Im Falle einer vorbestehenden, klinisch relevanten Hyperkaliämie muss die erfolgreiche Korrektur der Hyperkaliämie mit einer erneuten Messung vor der LysaKare-Infusion bestätigt werden. Der Patient muss engmaschig auf die Anzeichen einer Hyperkaliämie hin überwacht werden (z.B. Dyspnoe, Schwäche, Taubheitsgefühl, thorakale Schmerzen und kardiale Manifestationen wie Reizleitungsstörungen und Arrhythmien). Vor der Entlassung des Patienten sollte ein EKG abgeleitet werden.
Unabhängig vom Ausgangswert des Kaliumspiegels sind die Vitalzeichen während der Infusion zu überwachen. Die Patienten sollten angewiesen werden, am Infusionstag große Mengen Wasser (mindestens 1 Glas pro Stunde) zu trinken, um ausreichend hydriert zu bleiben und die Ausscheidung überschüssigen Kaliums zu unterstützen.
Falls sich während der LysaKare-Infusion Symptome einer Hyperkaliämie entwickeln, müssen geeignete Gegenmaßnahmen ergriffen werden. Bei einer schweren, symptomatischen Hyperkaliämie sollte ein Abbruch der LysaKare-Infusion erwogen werden; dabei ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis zwischen der Nierenprotektion einerseits und der Hyperkaliämie andererseits zu berücksichtigen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die Anwendung von Arginin und Lysin wurde bei niereninsuffizienten Patienten nicht spezifisch geprüft. Arginin und Lysin werden zu einem erheblichen Teil über die Niere ausgeschieden und rückresorbiert. Davon hängt auch ihre Wirksamkeit zur Reduktion der renalen Strahlenexposition ab. Da die Möglichkeit klinischer Komplikationen durch Volumenüberlastung und einen Anstieg des Kaliumspiegels unter LysaKare besteht, sollte dieses Arzneimittel nicht bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min angewendet werden. Die Nierenfunktion (Kreatinin und Kreatinin-Clearance) sollte vor jeder Anwendung überprüft werden.
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min sollte LysaKare mit Vorsicht angewendet werden. Die Behandlung mit Lutetium(177Lu)-Oxodotreotid wird bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min nicht empfohlen, daher sind Nutzen und Risiko für diese Patienten stets sorgfältig abzuwägen. Dies beinhaltet auch die Berücksichtigung des erhöhten Risikos einer transienten Hyperkaliämie bei diesen Patienten.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Die Anwendung von Arginin und Lysin wurde bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nicht spezifisch geprüft. Die Leberfunktion (Alaninaminotransferase [ALAT], Aspartataminotransferase [ASAT], Albumin, Bilirubin) sollte vor jeder Anwendung überprüft werden. Vorsicht ist geboten bei Anwendung von LysaKare bei Patienten mit schweren Leberfunktionseinschränkungen, bei denen im Verlauf der Behandlung entweder der Bilirubinspiegel über den dreifachen oberen Normgrenzwert ansteigt oder der Albuminspiegel unter 30 g/l sowie der Quick-Wert unter 70 % liegt. Unter diesen Umständen wird die Behandlung mit Lutetium(177Lu)-Oxodotreotid nicht empfohlen.
Herzinsuffizienz
Aufgrund des Potenzials für klinische Komplikationen im Zusammenhang mit Volumenüberlastung muss die Verwendung von Arginin und Lysin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (definiert nach NYHA-Klassifikation als Klasse III oder IV) mit Vorsicht erfolgen.
Von der Behandlung von Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (definiert nach NYHA-Klassifikation als Klasse III oder IV) mit Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid wird deshalb abgeraten; das Nutzen-Risikoverhältnis muss bei diesen Patienten sorgfältig abgewogen werden.
Ältere Menschen
Weil ältere Patienten eher zu einer reduzierten Nierenfunktion neigen, muss das Bestimmen der Eignung aufgrund der Kreatininclearance mit Vorsicht erfolgen.
Metabolische Azidose
Eine metabolische Azidose wurde bei Patienten beobachtet, die im Rahmen einer totalen parenteralen Ernährung (TPE) komplexe Aminosäurelösungen erhielten. Verschiebungen im Säure-BaseGleichgewicht ändern das intra-/extrazelluläre Kaliumgleichgewicht und eine metabolische Azidose kann mit einem raschen Anstieg der Kaliumkonzentration im Plasma einhergehen.
Da LysaKare zusammen mit Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid verabreicht wird, sind in Abschnitt 4.4 zu den SmPC zu Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid weitere Warnhinweise spezifisch zur Behandlung mit Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid enthalten.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Es ist keine Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln zu erwarten, da keine Daten vorliegen, die zeigen, dass andere Arzneimittel durch denselben Nieren-Reabsorptionsmechanismus reabsorbiert werden.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Es existiert keine relevante Verwendung dieses Arzneimittels bei Frauen im gebärfähigen Alter, da Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid während einer nachgewiesenen oder vermuteten Schwangerschaft oder bei fehlendem Ausschluss einer Schwangerschaft aufgrund des mit ionisierender Strahlung verbundenen Risikos kontraindiziert ist (siehe Abschnitt 4.1).
Schwangerschaft
Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Arginin und Lysin bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien sind mit Bezug zur Reproduktionstoxizität nicht ausreichend (siehe Abschnitt 5.3).
Stillen
Arginin und Lysin werden als natürlich vorkommende Aminosäuren in die mütterliche Milch ausgeschieden, Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder sind aber wenig wahrscheinlich. Das Stillen sollte während der Behandlung mit Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid vermieden werden.
Fertilität
Es liegen keine Erfahrungen über die Auswirkungen von Arginin und Lysin auf die Fertilität vor.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
LysaKare hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Es existieren nur beschränkte Daten zum Sicherheitsprofil von Arginin- und Lysinlösung zur Infusion ohne begleitende Verabreichung einer PRRT, die auch die Verwendung von Antiemetika als Prämedikation und oft auch die begleitende Verwendung von kurz wirkenden Somatostatin-Analoga beinhaltet.
Die wichtigsten Nebenwirkungen, die vor allem mit der Aminosäurenlösung zusammenhängen, sind Übelkeit (ungefähr 25 %), Erbrechen (ungefähr 10 %) und Hyperkaliämie. Diese Nebenwirkungen sind meist schwach bis mäßig.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen wurden in Publikationen von Studien mit Aminosäurenlösungen mit derselben Zusammensetzung bezüglich des Aminosäurengehalts mit über 900 Patienten gefunden, die mehr als 2.500 Dosen von Arginin und Lysin während einer PRRT mit verschiedenen radioaktiv markierten Somatostatin-Analoga erhalten hatten.
Die Nebenwirkungen sind nach ihrer Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten sind wie folgt kategorisiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und unbekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
| Nebenwirkung | Häufigkeitskategorie |
| Störungen von Metabolismus und Ernährung | |
| Hyperkaliämie | unbekannt |
| Störungen des Nervensystems | |
| Schwindel | unbekannt |
| Kopfschmerzen | unbekannt |
| Störungen des Gefäßsystems | |
| Hitzewallungen | unbekannt |
| Gastrointestinale Störungen | |
| Übelkeit | sehr häufig |
| Erbrechen | sehr häufig |
| Bauchschmerzen | unbekannt |
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Im Falle einer Überwässerung oder Überlastung mit Lösung muss die Ausscheidung durch häufiges Urinieren oder durch erzwungene Diurese und häufige Blasenleerung gefördert werden.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Alle übrigen therapeutischen Mittel, Entgiftungsmittel für die Behandlung mit Zytostatika, ATC-Code: V03AF11
Wirkmechanismus
Arginin und Lysin unterliegen der glomerulären Filtration und interferieren kompetitiv mit der Resorption von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid in der Niere und verringern damit die in den Nieren abgegebene Strahlendosis.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Arginin und Lysin basieren auf publizierter Literatur von Studien, in denen Lösungen mit demselben Gehalt an Arginin und Lysin wie bei LysaKare eingesetzt wurden.
Die Toxizitäten, die nach Verabreichung von PRRT beobachtet werden sind direkt auf die absorbierte Strahlendosis der Organe zurückzuführen. Bei Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid sind die Nieren die bezüglich Toxizität kritischen Organe und dosisbegrenzend, falls keine Aminosäuren zur Reduktion der renalen Aufnahme und Speicherung verwendet werden.
Eine Dosimetriestudie mit 6 Patienten zeigte, dass eine 2,5%ige Lysin-Arginin-Lösung die renale Strahlenbelastung im Vergleich zur Nichtanwendung um bis zu 47 % reduziert, ohne Auswirkung auf die Aufnahme von Lutetium (177Lu)-Oxodotreotid durch den Tumor. Diese Reduktion der renalen Strahlenexposition mindert das Risiko von strahleninduzierten Nierenschäden.
Basierend auf einer Publikation der größten Studie, in der Arginin und Lysin in derselben Menge wie bei LysaKare eingesetzt wurden, betrug die mittlere von den Nieren absorbierte Dosis (durch planare bildgebende Dosimetrie bestimmt) 20,1 ± 4,9 Gy, was unter dem festgelegten Grenzwert für das Auftreten von Nierentoxizität von 23 Gy liegt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Arginin und Lysin sind natürlich vorkommende Aminosäuren, die nach der Infusion physiologischen pharmakokinetischen Schritten und biochemischen Schritten folgen.
Resorption
Aufgrund des intravenösen Verabreichungsweges ist LysaKare zu 100 % bioverfügbar.
Verteilung
Nach intravenöser Verabreichung sind vorübergehende Erhöhungen im Plasma-Arginin- und Lysin zu beobachten, wobei die stark wasserlöslichen Aminosäuren rasch über alle Gewebe und Körperflüssigkeiten verteilt werden.
Biotransformation
Wie andere natürlich vorkommende Aminosäuren, dienen Arginin und Lysin als Bausteine im Proteinanabolismus und dienen als Vorläufer für verschiedene andere Produkte, einschließlich Stickoxid, Harnsäure, Kreatinin und Acetyl-Coenzym A.
Elimination
Arginin und Lysin werden rasch verteilt. Basierend auf einer Studie mit über eine Dauer von 30 Minuten infundierten 30 g Arginin, folgte die Plasmaelimination von Aminosäuren einem mindestens zwei- oder dreiphasigen Abfall, wobei die Spiegel innerhalb von 6 Stunden nach Verabreichung wieder auf ihren Ausgangswert fielen. Die schnelle initiale Clearance erfolgt durch glomeruläre Filtration in den Nieren während den ersten 90 Minuten nach Infusion. Die verbleibenden Aminosäuren werden durch nicht-renale Clearance entfernt.
Kinder und Jugendliche
Es sind keine pharmakokinetischen Daten zur Verwendung von Arginin und Lysin in denselben Dosen, wie bei LysaKare und für dieselben Indikationen bei pädiatrischen Patienten verfügbar.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Es wurden keine nicht-klinischen Studien mit LysaKare durchgeführt.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Wasser für Injektionszwecke
6.2 inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Der Infusionsbeutel besteht aus Polyvinylchlorid (PVC), eingepackt in eine Polyethylen-Polyamin/Aluminiumfolie, und enthält 1.000 ml Lösung.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die entsorgung
Dieses Arzneimittel ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
Die Umverpackung erst unmittelbar vor der Anwendung entfernen.
Nicht verwenden, wenn die Umverpackung schon geöffnet war oder beschädigt ist. Die
Umverpackung ist ein Feuchtigkeitsschutz.
Teilweise verwendete Beutel nicht erneut anschließen.
LysaKare darf nicht verdünnt werden.
Keine Lösungen verwenden, die trübe sind oder Ablagerungen aufweisen. Das kann auf eine
Instabilität des Produkts oder eine Kontamination der Lösung hindeuten.
Der Inhalt muss nach Öffnen des Behältnisses unverzüglich verwendet werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Advanced Accelerator Applications
20 rue Diesel
01630 Saint-Genis-Pouilly
Frankreich
8. zulassungsnummer (n)
EU/1/19/1381/001
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: {TT. Monat JJJJ}