Macugen - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Macugen 0,3 mg Injektionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Fertigspritze ergibt eine Einzeldosis von 90 Mikrolitern. Eine Einzeldosis enthält Pegaptanib-Natrium, entsprechend 0,3 mg der freien Säure des Oligonukleotids.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionslösung

Die Lösung ist klar und farblos.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Macugen ist indiziert zur Behandlung der neovaskulä Makuladegeneration (AMD) bei Erwachsenen (siehe

ten) altersabhängigen 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendungmacugen muss von ophthalmologen mit e injektionen verabreicht werden.g in der durchführung von intravitrealen

Dosierung

Vor dem intravitrealen Eingriff sollte die Anamnese des Patienten sorgfältig auf Überempfindlichke­itsreaktionen geprüft werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Dosis beträgt 0,3 mg Pegaptanib, entsprechend 90 Mikrolitern, alle 6 Wochen (9 Injektionen pro Jahr) mittels intravitrealer Injektion in das betroffene Auge verabreicht.

Nach der Injektion wurde bei mit Macugen behandelten Patienten ein vorübergehend erhöhter Augeninnendruck beobachtet. Deshalb müssen die Durchblutung der Papille und der

Augeninnendruck überwacht werden. Darüber hinaus müssen die Patienten in den 2 Wochen nach der Injektion im Hinblick auf eine Glaskörperblutung und Endophthalmitis engmaschig überwacht werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, den Arzt über alle Symptome der genannten Reaktionen sofort zu informieren (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn der Patient nach zwei aufeinanderfol­genden Macugen-Injektionen bei der 12-Wochen-Kontrolle keinen Therapieerfolg aufweist (Sehschärfeverlust von weniger als 15 Buchstaben auf der Sehtafel), sollte ein Abbruch oder ein Aussetzen der Behandlung mit Macugen erwogen werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Keine speziellen Vorkehrungen erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Macugen ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht worden.

Es sind jedoch keine besonderen Vorkehrungen für diese Patientengruppe erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Macugen ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht ausreichend untersucht worden. Es sind keine Dosisanpassungen bei Patienten mit leichten bis mäßigen Einschränkungen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern unter 18 Jahren wurden die Verträglichkeit und die Wirksamkeit von Macugen nicht untersucht. Hierfür liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Nur zur intravitrealen Injektion bestimmt.

Macugen muss vor der Verabreichung auf Ablagerungen und Verfärbunge Abschnitt 6.6).

üft werden (siehe

Das Injektionsverfahren muss unter aseptischen Bedingungen, d. Händedesinfektion und unter Verwendung steriler Handschuhe, sterilen Augenlidspekulums (oder Ähnlichem) sowie der Ve (falls notwendig) durchgeführt werden. Eine adäquate Anäst Breitbandanti­biotikum müssen vor der Injektion verabreicht

hirurgischer sterilen Abdecktuchs und eines rkeit einer sterilen Parazentese

sie und ein lokales erden.

Die Fertigspritze wird mit einem Volumenüber Die Anwendung des gesamten Inhalts einer Fe Abschnitte 4.8. und 4.9).

Siehe Abschnitt 6.6 für Hinweise, wie

uss geliefert.

pritze kann zur Überdosierung führen (siehe

schüssige Volumen vor der Injektion zu entfernen ist.

4.3 gegenanzeigenüberempfindlichkeit gegen bestandteile.

rkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Bestehende okuläre

eriokuläre Infektion oder Verdacht darauf.

4.4 Besonde

rnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Endophtalmitis

Bei der intravitrealen Injektion besteht das Risiko einer Endophthalmitis: In klinischen Studien mit Macugen betrug die Inzidenz 0,1 % pro Injektion (siehe Abschnitt 4.2).

Erhöhung des Augeninnendrucks

Erwartungsgemäß kann bei intravitrealer Injektion eine vorübergehende Erhöhung des

Augeninnendrucks auftreten. Daher muss die Durchblutung der Papille überprüft und ein Anstieg des Augeninnendrucks nach der Injektion kontrolliert und bei Bedarf entsprechend behandelt werden.

Eine Beobachtungsstudie nach der Markteinführung hat zudem ein geringfügiges Risiko für eine langsame, aber anhaltende Zunahme des Augeninnendrucks gezeigt (siehe Abschnitt 4.8).

Intravitreale Blutungen

Akute (am Tag der Injektion) und spätere intravitreale Blutungen können nach Injektionen von Pegaptanib auftreten (siehe Abschnitt 4.2).

Anaphylaktischem Schock/ anaphylaktoiden Reaktionen

Nach Markteinführung wurden Fälle von anaphylaktischem Schock/ anaphylaktoiden Reaktionen einschließlich Quincke-Ödemen einige Stunden nach der intravitrealen Anwendung von Pegaptanib berichtet. Ein direkter Zusammenhang mit Macugen bzw. einer der anderen Maßnahmen, die bei der Vorbereitung der Injektion angewendet wurden, oder sonstigen Faktoren konnte in diesen Fällen nicht festgestellt werden.

Über systemische Nebenwirkungen wie nicht-okulare Blutungen und arterielle thromboembolische Ereignisse wurden nach intravitrealer Injektion von VEGF Inhibitoren berichtet. Es gibt ein theoretisches Risiko, dass diese mit der VEGF Hemmung im Zusammenhang stehen.

Die Datenlage bezüglich der Anwendung bei Patienten mit Schlaganfällen oder vorübergehenden ischämischen Zuständen ist begrenzt. Eine Behandlung solcher Patienten sollte unter Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8, Überschrift Produktklassen­bezogene Nebenwirkungen).

Volumenüberschuss

enden Nebenwirkungen erden (siehe Abschnitte

Eine Injektion des gesamten Volumens der Fertigspritze könnte zu schw führen; das überschüssige Volumen muss daher vor der Injektion ent 4.8 und 6.6).

ro Dosis, d. h. es ist nahezu

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium “natriumfrei”.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungenes wurden keine studien zur erfassung vo pegaptanib wird durch nukleasen metab cytochrom p 450 metabolisiert werden, si

selwirkungen mit Macugen durchgeführt.

. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über daher unwahrscheinlich.

Zwei frühe klinische Studien bei Patienten, die Macugen allein oder in Kombination mit PDT (photodynamische Therapie) erhielten, ergaben keine ersichtlichen Unterschiede der

Plasmapharmako­kinetik

aptanib.

4.6 Fertilität, Sc

erschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Studien von Pegaptanib mit schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien sind unzureichend, haben aber eine Reproduktionsto­xizität bei hohen systemischen Konzentrationen (siehe Abschnitt 5.3) gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Nach okulärer Verabreichung ist die systemische Pegaptanib-Exposition vermutlich sehr gering. Trotzdem darf Macugen während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Macugen in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Macugen bei stillenden Müttern wird nicht empfohlen.

Fertilität

Es sind keine Studien an Menschen zu den Auswirkungen von Macugen auf die Fertilität verfügbar.

In Studien an weiblichen und männlichen Mäusen konnte kein Effekt auf die Fertilität gezeigt werden.

Siehe Abschnitt 5.3.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Macugen hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Im Anschluss an die intravitreale Injektion mit Macugen kann vorübergehend verschwommenes Sehen auftreten. Patienten sollten angewiesen werden keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, solange dieses Symptom nicht abgeklungen ist.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofiles

Die Mehrheit von Nebenwirkungen, über die berichtet wurde nach der Anwendung von Macugen, steht in Zusammenhang mit dem Injektionsver­fahren.

Die häufigsten Nebenwirkungen am Auge, die in klinischen Studien berichtet wurden nach Anwendung von Macugen waren: Entzündung der vorderen Augenkammer, Augenschmerzen, erhöhter Augeninnendruck, Keratitis punctata, Mouches volantes und Glaskörpertrübun­gen.

Weniger häufig berichtete Nebenwirkungen:

Schwere Nebenwirkungen am Auge waren u. a. Endophthalmitis, Retinablutungen, Glaskörperblutungen sowie Netzhautablösungen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachfolgenden Sicherheitsdaten beschreiben alle Vorkommnisse und Nebenwirkungen bei den 295 Patienten in der Behandlungsgruppe mit 0,3 mg. Die Nebenwirkungen werden nach Organsystemen und Häufigkeiten getrennt aufgelistet sehv häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1. 000 bis < 1/100) und Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Nebenwirkungen nach der Markteinführung sind kursiv dargestellt.

MedDRA-Organsystem Nebenwirkung

Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt anaphylaktische Reaktionen*

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich Albtraum, Depression

Erkrankungen des Nervensystems _____________­________________________­______________

Häufig K Kopfschmerzen

Augenerkrankungen

Sehr häufig Entzündung der vorderen Augenkammer, Augenschmerzen, erhöhter Augeninnendruc­k,Keratitis punctata, Mouches volantes und Glaskörpertrübungen

Häufig Missempfindung im Auge,Katarakt, Bindehautblutung,

Bindehauthyperämie, Bindehautödem,Kon­junktivitis, Hornhautdystrophie, Defekt des Hornhautepithels, Störung des Hornhautepithels, Hornhautödem, trockene Augen, Endophthalmitis, Augenausfluss, Augenentzündung, Augenreizung, Augenjucken, Augenrötung, Augenschwellung, Augenlidödeme, verstärkte Tränensekretion, Makuladegeneration, Mydriasis, Augenbeschwerden, okuläre Hypertension, periorbitale Hämatome, Photophobie, Photopsie, Netzhautblutungen, verschwommenes Sehen, verringerte Sehschärfe, Sehstörungen, Glaskörperablösung und -funktionsstörung

Gelegentlich Asthenopie, Blepharitis, allergische Konjunktivitis, Hornhautablage­rungen, Augenblutungen, Juckreiz am Augenlid, Keratitis, Glaskörperblutung, gestörte Pupillenreflexe, Hornhautabschürfun­g, retinale Exsudate, Ptosis des Augenlids, Netzhautnarbe, Chalazion, Hornhauterosion, herabgesetzter Augeninnendruck, Reaktion an der Injektionsstelle, Bläschen an der Injektionsstelle, Netzhautablösung, Erkrankung der Hornhaut, retinaler Arterienverschluss, Netzhautriss, Ektropium, Störung der Augenbewegung, Augenlidreizung, Hyphämie, Pupillenerkrankung, Iriserkrankung, okulärer Ikterus, vordere Uveitis, Augenablagerungen, Iritis, Sehnervenexka­vation, Deformierung der Pupillen, retinaler Venenverschluss und Glaskörperprolaps

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich Taubheit, Verschlechterung eines Morbus Meniere, Schwindel

Herzerkrankungen

Gelegentlich Palpitationen

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich Hypertonie, Aortenaneurysma

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig Rhinorrhoe

Gelegentlich Nasopharyngitis

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Gelegentlich Erbrechen, Dyspepsie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich Kontaktdermatitis, Ekzem, Änderungen der Haarfarbe, Ausschlag,

Juckreiz, nächtliche Schweißausbrüche

Häufigkeit nicht bekannt Quincke-Ödem 

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Gelegentlich Rückenschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich Fatigue, Schüttelfrost, Druckempfindlichke­it, Brustkorbschmerz,

^grippeähnliche Erkrankung

Untersuchungen ___

Gelegentlich erhöhte Aktivität der Gamma-Glutamyltransferase

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich Hautabschürfungen *Erfahrung nach Markteinführung: siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Fälle von anaphylaktischen/a­naphylaktoiden Reaktionen einschließlich Quincke-Ödem wurden berichtet; sie traten bei Patienten, die Pegaptanib zusammen mit anderen Arzneimitteln im Rahmen der Injektionsvor­bereitung erhalten hatten, in einem Zeitraum von einigen Stunden nach der Verabreichung auf (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Es traten Fälle von starker Erhöhung des intraokularen Drucks auf, wenn das überschüssige Volumen nicht vor der Injektion aus der Fertigspritze entfernt wurde.

Zudem wurde im Rahmen einer Beobachtungsstudie nach Markteinführung über Fälle von anhaltender geringfügiger Zunahme des Augeninnendrucks (IOD) nach wiederholter intravitrealer Verabreichung berichtet. Die Wahrscheinlichkeit für die geringfügige Zunahme des IOD stieg mit jeder weiteren

Injektion (p = 0,0003) um den Faktor 1,128. Hinsichtlich der Inzidenz des erhöhten IOD gab es keine statistischen Unterschiede zwischen Patienten mit erhöhtem IOD oder Glaukom in der Anamnese sowie solchen, die davon nicht betroffen waren.

Produktklassen­bezogene Nebenwirkungen

In einer klinischen Studie war die Gesamthäufigkeit von nicht-okularen Blutungen, einer Nebenwirkung die potentiell im Zusammenhang steht mit der Verabreichung von VEGF (vascular endothelial growth factor) Inhibitoren, leicht erhöht bei Patienten unter der Behandlung mit intravitreal verabreichten VEGF Inhibitoren. Dennoch gab es kein einheitliches Muster beim Auftreten von verschiedenen Blutungen. Arterielle thromboembolische Ereignisse sind Nebenwirkungen, die potentiell mit der systemischen VEGF Inhibition in Zusammenhang stehen. Es gibt ein theoretisches Risiko arterieller thromboembolischer Ereignisse wie Schlaganfall und Myokardinfarkt nach intravitrealer VEGF Inhibition.

Einige wenige Fälle von arteriellen thromboembolischen Ereignissen wurden beobachtet in klinischen Studien mit Pegaptanib bei Patienten mit AMD und DME. Es gab keine wesentlichen Unterschiede zwischen in der Gruppe, die mit Pegaptanib behandelt wurde, und der Kontrollgruppe.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit Macugen in klinischen Studien berichtet. Überdosierungen mit dem Volumenüberschuss der Fertigspritze (zum Beispiel, wenn der Volumenüberschuss der Fertigspritze vor der Injektion nicht entfernt wurde) können zu einer Erhöhung des Augeninnendrucks führen (siehe Abschnitt 4.8). Behandelnde Ärzte sollten stets darauf achten den Volumenüberschuss, wie in Abschnitt 6.6. erklärt, vor der Injektion zu entfernen.

Bei Überdosierung muss der Augeninnendruck überwacht werden, und wenn vom behandelnden Arzt als notwendig erachtet, eine entsprechende Behandlung begonnen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Ophthalmologika, Mittel gegen vaskuläre Augenerkrankungen, ATC-Code: S01LA03

Wirkmechanismus

Pegaptanib ist ein pegyliertes modifiziertes Oligonukleotid, das sich hochspezifisch und mit einer hohen Affinität an den extrazellulären vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF165) bindet und dessen Wirkung hemmt. VEGF ist ein Protein, das zur Angiogenese und vaskulärer Gefäßpermeabilität führt sowie Entzündungen verursachen kann. Man nimmt an, dass diese Vorgänge zum Fortschreiten der neovaskulären (feuchten) Form der AMD beitragen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Isoform VEGF165 ist hauptsächlich an der pathologischen Neovaskularisation des Auges beteiligt. Im Hinblick auf die Unterdrückung der pathologischen Neovaskularisation zeigte sich die selektive Hemmung durch Pegaptanib bei Tieren gleich wirksam wie eine pan-VEGF-Hemmung, wobei Pegaptanib – im Gegensatz zur pan-VEGF-Hemmung – das normale Gefäßsystem nicht beeinträchtigte.

Wachstumsreduk­tionen der durchschnittlichen Größe der Gesamtläsion, der Größe der choroidalen Neovaskularisation (CNV) und der Fluorescein-Austrittstelle wurden bei den mit Macugen behandelten Patienten mit AMD beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Pegaptanib wurde in 2 kontrollierten, doppelblinden und identisch angelegten randomisierten Studien (EOP1003; EOP1004) bei Patienten mit neovaskulärer AMD untersucht. Insgesamt wurden 1 190 Patienten mit einem Medianalter von 77 Jahren behandelt (892 Pegaptanib, 298 Scheininjek­tionen [Kontrolle]). Die Patienten aller Behandlungsarme erhielten im 1. Jahr durchschnittlich zwischen 8,4 und 8,6 von insgesamt 9 möglichen Behandlungen.

Die Patienten erhielten randomisiert alle 6 Wochen entweder eine Scheininjektion oder 0,3 mg, 1 mg bzw. 3 mg Pegaptanib mittels intravitrealer Injektion über einen Zeitraum von 48 Wochen. Eine photodynamische Therapie (PDT) mit Verteporfin bei Patienten mit vorwiegend klassischen Läsionen war erlaubt und lag im Ermessen des Prüfartzes.

In beide Studien wurden Patienten mit neovaskulärer AMD aufgenommen, wo angiographischen Subtypen (25 % vorwiegend klassisch, 39 % okkult ohne kl

schen Anteil und ssen werden

36 % minimal klassisch) und Läsionsgrößen bis zu 12 Papillenflächen e­ing

. bis zu 25% mit der atienten konnten zuvor wiesen am untersuchten

konnten, darunter bis zu 50% mit dem Risiko einer subretinalen Blutun Gefährdung durch fibrotische Narben oder atrophische Schädigungen einmal mit photodynamischer Therapie (PDT) behandelt worden sei Auge Ausgangswerte der Sehschärfe zwischen 20/40 und 20/320 au

Nach 1 Jahr zeigte sich in beiden Studien für Pegaptanib 0,3 mg ein statistisch signifikanter Behandlungsvorteil hinsichtlich des primären Wirksamkeitsen­dpunkts: Prozentsatz von Patienten mit einem Verlust der Sehschärfe von weniger als 15 Buchstaben auf der Sehtafel (im Voraus spezifizierte gepoolte Analyse für Pegaptanib 0,3 mg: 70 % versus 55 % bei den Scheininjektionen, p = 0,0001; Studie EOP 1003: Pegaptanib 0,3 mg 73 % versus Scheininjektionen 59 %, p = 0,0105; Studie EOP1004: Pegaptanib 0,3 mg 67 % versus Scheininjektionen 52 %, p = 0,0031).

Mittlere Veränderung der Sehschärfe im Zeitverlauf, Jahr 1, ITT (LOCF)

M) s

0,3 mg n=265

* Scheininjektion n=272

5

0

-5

c

X! «

PQ

-10

s :«3 S >

-15

£ X C3

-20

Jahr 1

-25

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Wochen

n: Anzahl der eingeschlossenen Patienten ITT: Intention to treat

LOCF: Last observation carried forward

Für Pegaptanib 0,3 mg zeigte sich ein Behandlungsnutzen ungeachtet des angiographischen Subtyps, der Läsionsgröße und Sehschärfe zu Beginn der Behandlung sowie unabhängig von Alter, Geschlecht, Irispigmentierung und einer vorherigen und/ oder bei Studienbeginn durchgeführten PDT.

Am Ende des 1. Jahres (Woche 54) wurden 1 053 der Patienten erneut randomisiert, um entweder die Behandlung fortzusetzen oder keine Weiterbehandlung bis zur 102. Woche mehr zu erhalten.

Im Durchschnitt konnte der Behandlungsnutzen bis zur 102. Behandlun­gswoche aufrechterhalten werden, wobei die Sehschärfe bei Patienten, die für eine Weiterbehandlung mit Pegaptanib randomisiert wurden, konstant blieb. Bei den Patienten, die nach 1 Jahr für eine Beendigung der Therapie mit Pegaptanib randomisiert wurden, zeigte sich ein Verlust der Sehschärfe im 2. Jahr.

Übersicht der mittleren Veränderung der Sehschärfe zwischen Ausgangswert und Woche 6, 12, 54 und

_____________­________________________ 102 (LOCF) _____________­________________________

EOP 1003				EOP 1004
1. Jahr/ 2. Jahr	0,3 mg/ 0,3 mg	0,3 mg/ keine Therapie	Scheininj./Sc heininj. oder keine Therapie	0,3 mg/ 0,3 mg	0,3 mg/ keine Therapie	Scheininj./S che­ininj. oder keine Therapie
n	67	66	54	66	66	53
Mittlere
Veränderung
der	–1,9	–0,0	–4,4	5	–2,0	–3,4
Sehschärfe Woche 6
Mittlere Veränderung	–4,3	–2,0	—4,8 ff	—2,8	–2,2	–4,7
der Sehschärfe Woche 12
			<<F
Mittlere
Veränderung	–9,6	–4,3	–11,7	–8,0	–7,6	–15,6
der
Sehschärfe Woche 54
Mittlere
Veränderung			—13,1			–21,1
der	–10,8	–9,7		–8,0	–12,7
Sehschärfe
Woche 102	Jo'
Die Daten über 2	Jahre zeigten, dass die Behandlung mit Macugen so früh wie möglich begonnen
werden sollte. Be	i fortgeschrittener Erkrankung		sollte vor Einleitung und Fortsetzung der Behandlung
mit Macugen der	zu erwartende Therapienutzen		im Hinblick auf die Sehschärfe berücksichtigt
werden.

Eine gleichzeitige Behandlung von beiden Augen mit Macugen wurde bisher nicht untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Macugen über 2 Jahre hinaus wurden nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Macugen eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen mit altersabhängiger Makuladegeneration gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Bei Tieren unterliegt Pegaptanib nach intravitrealer Verabreichung einer langsamen systemischen Resorption aus dem Auge. Die Resorptionsrate aus dem Auge ist beim Tier und vermutlich auch beim Menschen der limitierende Faktor für die Verfügbarkeit von Pegaptanib. Beim Menschen beträgt die mittlere Plasmahalbwertszeit von Pegaptanib ± Standardabweichung nach Verabreichung einer Dosis von 3 mg in ein Auge (10-Faches der empfohlenen Dosis) 10 + 4 Tage.

Mittlere Spitzenkonzen­trationen im Plasma von etwa 80 Nanogramm/ml werden beim Menschen 1 bis 4 Tage nach der Verabreichung einer Dosis von 3 mg in ein Auge erreicht. Die mittleren AUC-Werte betragen bei dieser Dosis etwa 25 pg x h/ml. Bei intravitrealer Verabreichung in 6-wöchigen Abständen kumuliert Pegaptanib nicht im Plasma. Bei Dosierungen unter 0,5 mg/Auge sind die Plasmakonzentra­tionen von Pegaptanib wahrscheinlich nicht höher als 10 ng/ml.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Pegaptanib nach intravitrealer Verabreichung wurde beim Menschen nicht untersucht. Sie beträgt bei Kaninchen, Hunden und Affen jedoch ca. 70 bis 100 %.

Bei Tieren, die Pegaptanib-Dosen bis zu 0,5 mg/Auge an beiden Augen erhielten, betrugen die jeweiligen Plasmakonzentra­tionen 0,03 % bis 0,15 % der Konzentration in der Glaskörperflüssig­keit.

Verteilung/ Biotransformation/ Elimination

Bei Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen verteilt sich Pegaptanib nach intravenöser Verabreichung hauptsächlich im Plasma und nicht in größerem Ausmaß in die peripheren Gewebe. 24 Stunden nach der intravitrealen Injektion von radioaktiv markiertem Pegaptanib in beide Augen von Kaninchen verteilte sich die Radioaktivität hauptsächlich in die Glaskörperflüssig­keit, in die Netzhaut und ins Kammerwasser. Nach intravitrealer und intravenöser Verabreichung von radioaktiv markiertem Pegaptanib an Kaninchen wurden die höchsten radioaktiven Konzentrationen (außer am

Auge nach intravitrealer Verabreichung) in Nukleotidkomponente 2’-Fluorouridin nac radioaktiv markiertem Pegaptanib im Bl

iere gefunden. Bei Kaninchen wird die intravenösen und intravitrealen Einzeldosis von a und im Harn gefunden. Pegaptanib wird mittels

Endo- und Exonukleasen metabolisiert­.i Kaninchen wird Pegaptanib als unveränderte Substanz und in Form von Metaboliten hauptsächlich mit dem Harn ausgeschieden.

Besondere Patientengruppenp ^

Die Pharmakokinetik von Pegaptanib ist bei Männern und Frauen im Alter von 50 bis 90 Jahren vergleichbar.

Pegaptanib-Natrium wurde bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min nicht ausreichend untersucht. Eine Abnahme der Kreatinin-Clearance auf 20 ml/min kann mit einem 2,3fachen Anstieg der AUC-Werte von Pegaptanib verbunden sein. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 20 ml/min, die mit der empfohlenen Dosis von 0,3 mg Pegaptanib-Natrium behandelt werden, sind keine besonderen Vorkehrungen erforderlich.

Die Pharmakokinetik von Pegaptanib wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Es wird davon ausgegangen, dass die systemische Exposition bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in einem gut verträglichen Bereich liegt, da eine 10-fach höhere Dosis (3 mg/Auge) gut vertragen wurde.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Zum karzinogenen Potenzial von Pegaptanib gibt es keine Untersuchungen.

Nach intravenöser Verabreichung von 1 bis 40 mg/kg/Tag Pegaptanib wurden bei Mäusen keine maternale Toxizität und kein Hinweis auf Teratogenität bzw. fötale Mortalität festgestellt. Ein verringertes Körpergewicht (5 %) und eine minimal verzögerte Knochenbildung in den Gliedern der Vorderpfoten wurden nur bei einem Expositionsniveau von mehr als dem 300-Fachen der zu erwartenden Exposition beim Menschen (basierend auf AUC) beobachtet. Diese Befunde werden deshalb nur als begrenzt klinisch relevant angesehen. Darüber hinaus betrugen in der Gruppe, die 40 mg/kg/Tag erhielt, die Konzentrationen von Pegaptanib im Fruchtwasser 0,05 % der maternalen Werte im Plasma. Bei Kaninchen wurden keine Studien zur Reproduktionsto­xizität durchgeführt. Untersuchungen zur Paarung von männlichen und weiblichen Tieren bzw. zur Fertilität sind nicht vorhanden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Natriumdihydro­genphosphat 1 H2O

Dinatriumhydro­genphosphat 7 H2O

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts) Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wur Arzneimitteln gemischt werden.

ieses Arzneimittel nicht mit anderen

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank aufbewahren (2 bis 8 C). Nicht einfrieren.

Vor der Injektion sollte Nach 2 Wochen Au Kontamination zu ve

werden, wenn

injizierende Lösung Raumtemperatur erreicht haben (unter 25 °C). rung bei Raumtemperatur ist das Arzneimittel zu entsorgen. Um eine eiden, sollte die Fertigspritze mit Macugen erst aus dem Beutel entnommen

tient für die Injektion vorbereitet wurde.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Jede Packung enthält einen Beutel mit einer 1-ml-Fertigspritze aus Typ-I-Glas in einem Halter aus Plastik. Die Spritze ist mit einem Elastomerstopfen (aus Brombutylgummi) und einem eingesetzten Spritzenkolben versehen. Sie hat einen aufgesetzten Luer-Lock-Adapter aus Polycarbonat, der mit einer Elastomerkappe (aus Brombutyl / synthetischem Isopren) verschlossen ist.

Jede Fertigspritze enthält ungefähr 0,25–0,27 ml Lösung.

Jeder Fertigkarton enthält eine Fertigspritze in einem Beutel (Einzeldosis).

Die Packung wird ohne Kanüle abgegeben.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Macugen ist nur zur einmaligen Anwendung. Die betroffene Macugen-Dosis sollte nicht verwendet werden, wenn die Flüssigkeit Trübungen oder Partikel aufweist, die Spritze nachweislich beschädigt ist und wenn der Plastikhalter fehlt oder nicht an der Spritze befestigt ist.

Vor der Anwendung muss die Spritze aus dem Plastikhalter genommen und die Elastomerkappe entfernt werden. Für die Anwendung dieses Arzneimittels wird eine 27– oder 30-Gauge-x-12,7-mm-Nadel empfohlen, die auf den Luer-Lock-Adapter aufgesetzt wird (siehe unten, Abbildung 1).

VORSICHT: Die Fertigspritze enthält mehr Arzneimittel-Lösung (250–270 Mikroliter) als die empfohlene Dosis (90 Mikroliter). Ein Teil des enthaltenen Volumens muss vor der Anwendung entfernt werden.

Befolgen Sie die untenstehenden Anleitungen, um das überschüssige Volumen vor der Injektion zu entfernen.

Abbildung 1: Vor Entfernung von Luftblasen und überschüssigem Arzneimittel

ieres Ende der 3. Rippe

(Das tatsächliche Ausmaß der Bildung von Luftblasen kann variieren)

Die Spritze sollte mit der Nadel nach oben auf Bläschen geprüft werden. Wenn Bläschen zu sehen sind, sollte mit einem Finger leicht an die Spritze geklopft werden, bis die Bläschen an das obere Ende der Spritze aufsteigen.

Drücken Sie den Kolben LA

M hinein, um alle Luftblasen und überschüssiges Arzneimittel zu

entfernen, sodass das obere Ende der 3. Rippe vom Kolbenstopfen auf einer Höhe mit der

aufgedruckten schwarzen Dosierungslinie ausgerichtet ist (siehe unten, Abbildung 2). Der

Kolbenstopfen darf nicht zurückgezogen werden

2: Nach Entfernung von Luftblasen und überschüssigem Arzneimittel

Dosierungslinie und oberes Ende der 3. Rippe sind auf einer Höhe

Jetzt sollte der verbliebene Spritzeninhalt injiziert werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c

170 00 Praha 7

Tschechische Republik

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/05/325/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängeru

Datum der Erteilung der Zulassung: 31. Januar 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. November 2015