Maviret - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Maviret 100 mg/40 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 100 mg Glecaprevir und 40 mg Pibrentasvir.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 7,48 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette).

Rosafarbene, länglich-ovale, bikonvexe Filmtablette mit den Abmessungen 18,8 mm x 10,0 mm und mit der Prägung „NXT“ auf einer Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Maviret wird bei Erwachsenen und bei Kindern im Alter von 3 Jahren und älter zur Behandlung der chronischen Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion angewendet (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Maviret sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit einer HCV-Infektion eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Erwachsene, Jugendliche im Alter von 12 Jahren und älter oder Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 45 kg

Die empfohlene Dosis von Maviret beträgt 300 mg/120 mg (drei Tabletten mit je 100 mg/40 mg) einmal pro Tag zur gleichen Zeit. Die Einnahme erfolgt zusammen mit einer Mahlzeit (siehe Abschnitt 5.2).

Die empfohlene Behandlungsdauer für Maviret bei Patienten mit den HCV-Genotypen 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 und einer kompensierten Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) sind in Tabelle 1 und Tabelle 2 dargestellt.

T abelle 1: Empfohlene Behandlungsdauer für Maviret bei ther apienaiven Patienten

Tabelle 2: Empfohlene Behandlungsdauer für Maviret bei Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit peg-IFN + Ribavirin +/- Sofosbuvir oder mit Sofosbuvir + Ribavirin versagt hat

Für Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit einem NS3/4A- und/oder einem NS5A-Inhibitor versagt hat, siehe Abschnitt 4.4.

Versäumte Einnahme

Wird die Einnahme einer Dosis von Maviret versäumt, kann die verordnete Dosis innerhalb von

18 Stunden nach dem eigentlichen Einnahmezeitpunkt eingenommen werden. Sind mehr als

18 Stunden seit der üblichen Einnahmezeit von Maviret vergangen, sollte die versäumte Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte die nächste Dosis dem üblichen Dosierungsschema gemäß einnehmen. Patienten sollten angewiesen werden, keine doppelte Dosis einzunehmen.

Tritt innerhalb von 3 Stunden nach der Einnahme Erbrechen auf, sollte eine weitere Dosis von Maviret eingenommen werden. Tritt nach mehr als 3 Stunden nach der Einnahme Erbrechen auf, so ist eine weitere Dosis von Maviret nicht erforderlich.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit jeglichem Grad einer Nierenfunktion­sstörung, einschließlich Dialysepatienten, ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich. Maviret wird bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh B) nicht empfohlen und ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh C) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Leber- oder nierentransplan­tierte Patienten

Eine 12-wöchige Behandlungsdauer für leber- oder nierentransplan­tierte Patienten mit oder ohne Zirrhose wurde untersucht und wird empfohlen (siehe Abschnitt 5.1). Eine 16-wöchige Behandlungsdauer sollte bei Genotyp-3-infizierten Patienten mit einer Vorbehandlung mit peg-IFN + Ribavirin +/- Sofosbuvir oder mit Sofosbuvir + Ribavirin in Betracht gezogen werden.

Patienten mit HIV-1-Koinfektion

Folgen Sie den Dosierungsempfeh­lungen in den Tabellen 1 und 2. Hinsichtlich der Dosierungsempfeh­lungen mit antiviralen Wirkstoffen gegen HIV, siehe Abschnitt 4.5.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret bei Kindern, die jünger als 3 Jahren sind oder ein Körpergewicht von unter 12 kg haben, ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Maviret in überzogener Granulatform ist für Kinder im Alter von 3 bis unter 12 Jahren mit einem Körpergewicht von 12 kg bis unter 45 kg bestimmt. Gewichtsabhängige Dosierungsanwe­isungen sind der Fachinformation für überzogenes Maviret-Granulat in Beuteln zu entnehmen. Da die Formulierungen ein unterschiedliches pharmakokinetisches Profil aufweisen, sind die Tabletten und das überzogene Granulat nicht austauschbar. Daher ist ein vollständiger Behandlungszyklus mit derselben Formulierung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im Ganzen und gemeinsam mit einer Mahlzeit zu schlucken. Die Tabletten sind nicht zu kauen, zu zerstoßen bzw. zu zerbrechen, da dies die Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe verändern kann (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh C) (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir enthaltenden Arzneimitteln, Atorvastatin, Simvastatin, Dabigatranetexilat, ethinylestradi­olhaltigen Arzneimitteln, starken P-gp- und CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum ), Phenobarbital, Phenytoin und Primidon) (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus

Während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen wurden Fälle einer Hepatitis-B-Virus(HBV)-Reaktivierung berichtet. Manche dieser Fälle waren tödlich. Alle Patienten sollten vor dem Beginn der Behandlung auf eine vorliegende HBV-Infektion untersucht werden. HBV/HCV-koinfizierte Patienten haben das Risiko einer HBV-Reaktivierung und sollten daher nach den aktuellen klinischen Leitlinien überwacht und behandelt werden.

Leberfunktion­sstörung

Es wird nicht empfohlen, Maviret bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh B) anzuwenden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh C) ist Maviret kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit einem NS5A- und/oder einem NS3/4A-Inhibitor versagt hat

In den Studien MAGELLAN-1 und B16–439 wurden Genotyp-1-infizierte (und eine sehr begrenzte Anzahl an Genotyp-4-infizierten) Patienten mit einem vorausgegangenen Versagen unter einem Therapieregime untersucht, das eine Resistenz gegenüber Glecaprevir/Pi­brentasvir verursacht haben könnte (Abschnitt 5.1). Das Risiko eines Versagens war erwartungsgemäß bei denen am höchsten, die mit beiden Klassen vorbehandelt waren. Ein Resistenzalgo­rithmus, der das Risiko eines Versagens auf der Basis der Baseline-Resistenzen vorhersagen kann, ist nicht bekannt. Im Allgemeinen wurde eine Akkumulation von Resistenzen gegen beide Klassen bei Patienten festgestellt, die bei der Re-Therapie mit Glecaprevir/Pi­brentasvir in der MAGELLAN-1-Studie versagt hatten. Es gibt keine Daten zur Re-Therapie von Patienten mit den Genotypen 2, 3, 5 oder 6. Maviret wird für eine Re-Therapie von Patienten, die mit NS3/4A- und/oder mit NS5A-Inhibitoren vorbehandelt sind, nicht empfohlen.

Arzneimittelwechsel­wirkungen

Bei verschiedenen Arzneimitteln wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen, wie in Abschnitt 4.5 dargestellt.

Anwendung bei Patienten mit Diabetes

Bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damit potenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen. Zu Beginn der direkt wirkenden antiviralen Therapie – insbesondere in den ersten 3 Monaten – ist der Blutzuckerspiegel diabetischer Patienten engmaschig zu überwachen. Bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Arzneimittel vorzunehmen. Der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden.

Lactose

Maviret enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Möglichkeit, dass Maviret andere Arzneimittel beeinflusst

Glecaprevir und Pibrentasvir sind Inhibitoren des P-Glycoproteins (P-gp), des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) und des Organo-Anion-Transporters (Organic Anion Transporting Polypeptide , OATP) 1B1/3. Die gleichzeitige Anwendung mit Maviret kann die Plasmakonzentration von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von P-gp (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin), BCRP (z. B. Rosuvastatin) oder OATP1B1/3 (z. B. Atorvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin) sind. Für spezifische Empfehlungen hinsichtlich der Wechselwirkungen mit sensitiven Substraten von P-gp, BCRP, OATP1B1/3, siehe Tabelle 3. Bei anderen P-gp-, BCRP- oder OATP1B1/3-Substraten kann eine Dosisanpassung notwendig sein.

Glecaprevir und Pibrentasvir sind in vivo schwache Inhibitoren des Cytochroms P450 (CYP) 3A und der Uridin-Glucuronosyltran­sferase (UGT) 1A1. Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Maviret wurden für sensitive Substrate von CYP3A (Midazolam, Felodipin) oder UGT1A1 (Raltegavir) keine klinisch signifikanten Erhöhungen der Exposition beobachtet.

Glecaprevir und Pibrentasvir inhibieren beide in vitro den Salztransporter BSEP (Bile Salt Export Pump ).

Eine signifikante Hemmung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K wird nicht erwartet.

Mit Vitamin-K-Antagonisten behandelte Patienten

Da sich die Leberfunktion während der Behandlung mit Maviret ändern kann, wird eine engmaschige Überwachung des INR-Wertes (International Normalised Ratio , INR) empfohlen.

Möglichkeit, dass andere Arzneimittel Maviret beeinflussen

Anwendung mit starken P-gp-/CYP3A-Induktoren

Arzneimittel, die starke P-gp- und CYP3A-Induktoren sind (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum ), Phenobarbital, Phenytoin und Primidon), können die

Plasmakonzentra­tionen von Glecaprevir und Pibrentasvir signifikant erniedrigen und zu einem verringerten therapeutischen Effekt von Maviret oder dem Verlust des virologischen Ansprechens führen. Die gleichzeitige Anwendung derartiger Arzneimittel mit Maviret ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Maviret mit Arzneimitteln, die mittelstarke P-gp- und CYP3A-Induktoren sind (z. B. Oxcarbazepin, Eslicarbazepin, Lumacaftor, Crizotinib), können die Plasmakonzentra­tionen von Glecaprevir und Pibrentasvir verringern. Die gleichzeitige Anwendung mit mittelstarken Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4.).

Glecaprevir und Pibrentasvir sind Substrate der Effluxtransporter P-gp und/oder BCRP. Glecaprevir ist zusätzlich ein Substrat des hepatischen Aufnahmetranspor­ters OATP1B1/3. Die gleichzeitige Anwendung von Maviret mit Arzneimitteln, die P-gp und BCRP inhibieren (z. B. Ciclosporin, Cobicistat, Dronedaron, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir), kann die Elimination von Glecaprevir und Pibrentasvir verlangsamen und dadurch die Plasmaexposition der antiviralen Wirkstoffe erhöhen. Arzneimittel, die OATP1B1/3 hemmen (z. B. Elvitegravir, Ciclosporin, Darunavir, Lopinavir), erhöhen die systemische Konzentration von Glecaprevir.

Bekannte und andere mögliche Arzneimittelwechsel­wirkungen

In Tabelle 3 wird die Wirkung des Mittelwertver­hältnisses der kleinsten Quadrate (Least-Squares Means Ratio , 90 %-Konfidenzintervall) auf die Konzentration von Maviret sowie einiger gebräuchlicher Begleitmedikationen dargestellt. Die Richtung des Pfeils zeigt die Richtung der Veränderung der Exposition (Cmax, AUC und Cmin) von Glecaprevir, Pibrentasvir und der Begleitmedikation an: $ = Erhöhung (um mehr als 25 %), ^ = Senkung (um mehr als 20 %), ^ = keine Veränderung (gleich oder Senkung um weniger als 20 % oder Erhöhung um weniger als 25 %). Dies ist keine abschließende Liste. Alle Wechselwirkun­gsstudien wurden bei Erwachsenen durchgeführt.

DAA = direkt wirkender antiviraler Wirkstoff

a. Die Wirkung von Rifampicin auf Glecaprevir und Pibrentasvir 24 Stunden nach der letzten Rifampicin-Dosis.

b. Es wird die Wirkung von Atazanavir und Ritonavir auf die erste Dosis Glecaprevir und Pibrentasvir berichtet. c. HCV-infizierte Transplantatem­pfänger, die eine mediane Ciclosporin-Dosis von 100 mg pro Tag erhielten, hatten eine 2,4-fach höhere Glecaprevir-Exposition als jene, die kein Ciclosporin erhielten.

Weitere Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en wurden mit den folgenden Arzneimitteln durchgeführt und zeigten keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Maviret: Abacavir, Amlodipin, Buprenorphin, Koffein, Dextromethorphan, Dolutegravir, Emtricitabin, Felodipin, Lamivudin, Lamotrigin, Methadon, Midazolam, Naloxon, Norethindron oder andere Kontrazeptiva mit Progestin als alleinigen Wirkstoff, Rilpivirin, Tenofoviralafenamid und Tolbutamid.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwanger­schaftsausgänge) mit der Anwendung von Glecaprevir oder Pibrentasvir bei Schwangeren vor.

Studien mit Glecaprevir oder Pibrentasvir an Ratten/Mäusen weisen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Effekte in Bezug auf die Reproduktion hin. Bei Kaninchen wurde unter Glecaprevir maternale Toxizität, die mit einem Verlust des Embryos/Fötus assoziiert ist, beobachtet. Aufgrund dieser maternalen Toxizität kann die embryo-fötale Toxizität von Glecaprevir bei klinischen Expositionen in dieser Spezies nicht beurteilt werden (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen wird die Anwendung von Maviret in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Glecaprevir oder Pibrentasvir in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten an Tieren haben gezeigt, dass Glecaprevir und Pibrentasvir in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss abgewogen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Maviret verzichtet werden soll/die Behandlung mit Maviret zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Glecaprevir und/oder Pibrentasvir auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigen bei höheren Expositionen als den humanen therapeutischen Expositionen keinen Hinweis auf schädigende Wirkungen von Glecaprevir oder Pibrentasvir auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Maviret hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In gepoolten klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien mit erwachsenen Studienteilnehmern, die Maviret bei einer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 erhielten, waren die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen (Häufigkeit > 10 %) Kopfschmerzen und Fatigue. Weniger als 0,1 % der Studienteilnehmer, die mit Maviret behandelt wurden, hatten schwerwiegende Nebenwirkungen (transitorische ischämische Attacke). Der Anteil an Studienteilnehmern, die die Behandlung mit Maviret aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abbrachen, betrug 0,1 %.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in Zulassungsstudien der Phase II und III bei HCV-infizierten Erwachsenen mit oder ohne Zirrhose beobachtet, die über 8, 12 oder 16 Wochen, bzw. nach Markteinführung, mit Maviret behandelt wurden. Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitska­tegorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1 000 bis < 1/100), selten

(> 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Angioödem

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig

Durchfall, Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Nicht bekannt

Pruritus

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Fatigue

Häufig

Asthenie

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nebenwirkungen bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktion­sstörung, einschließlich dialysepflichtiger Studienteilnehmer

Die Sicherheit von Maviret bei Studienteilnehmern mit einer chronischen Nierenerkrankung (einschließlich Dialysepatienten) und einer chronischen HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) wurde bei Erwachsenen in EXPEDITION-4 (n = 104) und in EXPEDITION-5 (n = 101) untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktion­sstörung waren Pruritus (17 %) und Fatigue (12 %) in EXPEDITION-4 und Pruritus (14,9 %) in EXPEDITION-5.

Nebenwirkungen bei Studienteilnehmern mit Leber- oder Nierentransplantat

Die Sicherheit von Maviret wurde bei 100 erwachsenen Leber- oder Nierentransplan­tatempfängern mit einer chronischen HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4 oder 6 ohne Zirrhose untersucht (MAGELLAN-2). Das allgemeine Sicherheitsprofil bei Transplantatem­pfängern war vergleichbar mit dem der Studienteilnehmer in den Phase-II- und -III-Studien. Nebenwirkungen, die bei > 5 % der Studienteilnehmer, die mit Maviret über 12 Wochen behandelt wurden, beobachtet wurden, waren Kopfschmerzen (17 %), Fatigue (16 %), Übelkeit (8 %) und Pruritus (7 %).

Sicherheit bei HCV/HIV-1-koinfizierten Studienteilnehmern

Das allgemeine Sicherheitsprofil bei HCV/HIV-1-koinfizierten erwachsenen Studienteilnehmern (ENDURANCE-1 und EXPEDITION-2) war mit dem der HCV-monoinfizierten erwachsenen Studienteilnehmer vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Maviret bei HCV-GT1–6-infizierten Jugendlichen basiert auf Daten aus einer offenen Phase-II-/III-Studie mit 47 Studienteil­nehmern im Alter von 12 bis < 18 Jahren, die mit Maviret über 8 oder 16 Wochen behandelt wurden (DORA Teil 1). Die Nebenwirkungen waren vergleichbar mit denen aus klinischen Studien mit Maviret bei Erwachsenen.

Bilirubinanstieg im Serum

Bei 1,3 % der Studienteilnehmer wurden Anstiege des Gesamtbilirubins von mindestens 2-fach über dem oberen normalen Grenzwert (Upper Limit ofNormal , ULN) beobachtet aufgrund einer Glecaprevir-vermittelten Inhibition der Bilirubintran­sporter und des Bilirubinmeta­bolismus. Anstiege des Bilirubins waren asymptomatisch, vorübergehend und traten typischerweise früh während der Behandlung auf. Anstiege des Bilirubins waren überwiegend indirekt und nicht assoziiert mit ALTAnstiegen. Direkte Hyperbilirubinämie wurde bei 0,3 % der Studienteilnehmer berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Die höchste dokumentierte Dosis, die gesunden Freiwilligen gegeben wurde, betrug für Glecaprevir 1 200 mg einmal täglich über 7 Tage und für Pibrentasvir 600 mg einmal täglich über 10 Tage.

Asymptomatische ALT-Anstiege im Serum (> 5 x ULN) wurden bei 1 von 70 gesunden Studienteilnehmern nach mehrfacher Dosierung von Glecaprevir (700 mg oder 800 mg) bei einmal täglicher Einnahme für > 7 Tage beobachtet. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient auf alle Anzeichen und Symptome von Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Eine geeignete Symptombehandlung muss umgehend begonnen werden. Glecaprevir und Pibrentasvir werden durch Hämodialyse nicht signifikant aus dem Körper entfernt.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; direkt wirkende antivirale Mittel, ATC-Code: J05AP57

Wirkmechanismus

Bei Maviret handelt es sich um eine Fixdosiskombination aus zwei pangenotypischen, direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen, Glecaprevir (NS3/4A-Proteaseinhibitor) und Pibrentasvir (NS5A-Inhibitor), die an mehreren Stufen des HCV-Lebenszyklus angreifen.

Glecaprevir

Glecaprevir ist ein pangenotypischer Inhibitor der HCV-NS3/4A-Protease, die für die proteolytische Spaltung des HCV-codierten Polyproteins (in reife Formen der NS3-, NS4A-, NS4B-, NS5A- und NS5B-Proteine) erforderlich und für die Virusreplikation von entscheidender Bedeutung ist.

Pibrentasvir

Pibrentasvir ist ein pangenotypischer Inhibitor von HCV-NS5A, das für die virale RNA-Replikation und den Aufbau von Virionen notwendig ist. Der Wirkmechanismus von Pibrentasvir wurde anhand der antiviralen Aktivität in Zellkulturen und Mapping-Studien zur Arzneimittelre­sistenz charakterisiert.

Antivirale Aktivität

Die EC50-Werte von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen ungekürzte oder chimäre Replikons, die NS3 oder NS5A aus Laborstämmen codieren, sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5: Aktivität von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen HCV-Replikon-Zelllinien der

Genotypen 1–6 _____________­________________________­___________

n. v. = Keine Daten verfügbar

Die In-vitro- Aktivität von Glecaprevir wurde ebenfalls in einem biochemischen Assay untersucht und zeigte genotypübergreifend vergleichbar geringe IC50-Werte.

Die EC50-Werte von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen chimäre Replikons aus klinischen Isolaten, die NS3 oder NS5A codieren, sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Aktivität von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen transiente Replikons aus klinischen

HCV-Isolaten der Genotypen 1–6, die NS3 oder NS5A enthalten

n. v. = Keine Daten verfügbar

Resistenz

In Zellkulturen

In Zellkulturen selektierte oder für die Inhibitorklasse wichtige Aminosäuresub­stitutionen in NS3 oder NS5A wurden in Replikons phänotypisch charakterisiert.

Für die HCV-Protease-Inhibitorklasse wichtige Substitutionen an den Positionen 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 oder 170 in NS3 hatten keine Auswirkung auf die Aktivität von Glecaprevir. Substitutionen an der Aminosäureposition 168 in NS3 hatten keine Auswirkung im Genotyp 2, wohingegen manche Substitutionen an der Position 168 die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir um bis zu 55-fach (Genotypen 1, 3, 4) beziehungsweise um mehr als das 100-Fache (Genotyp 6) reduzierten. Einige der Substitutionen an der Position 156 reduzierten die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir (Genotypen 1 bis 4) um mehr als das 100-Fache. Substitutionen an der Aminosäureposition 80 reduzierten die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir nicht, außer die Q80R beim Genotyp 3a, die die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir um das 21-Fache reduzierte.

Einzelne Substitutionen, die für die NS5A-Inhibitorklasse an den Positionen 24, 28, 30, 31, 58, 92 oder 93 in NS5A der Genotypen 1–6 wichtig sind, hatten keine Auswirkung auf die Aktivität von Pibrentasvir. Insbesondere bei Genotyp 3a hatten A30K oder Y93H keine Auswirkung auf die Aktivität von Pibrentasvir. Einige Kombinationen von Substitutionen bei den Genotypen 1a und 3a (einschließlich A30K+Y93H bei Genotyp 3a) zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Pibrentasvir. Im Genotyp-3b-Replikon reduzierte das Vorliegen der natürlich vorkommenden Polymorphismen K30 und M31 in NS5A die Empfindlichkeit gegenüber Pibrentasvir um das 24Fache, im Vergleich zur Aktivität von Pibrentasvir im Genotyp-3a-Replikon.

In klinischen Studien

Studien mit therapienaiven und mit Peginterferon (peg-IFN), Ribavirin (RBV) und/oder Sofosbuvir vorbehandelten erwachsenen Studienteilnehmern mit oder ohne Zirrhose

Bei 22 der ungefähr 2 300 mit Maviret über 8, 12 oder 16 Wochen in den Zulassungsstudien der klinischen Phase II und III behandelten Studienteilnehmer trat ein virologisches Versagen auf (2 mit Genotyp-1-, 2 mit Genotyp-2-, 18 mit Genotyp-3-Infektion).

Bei den 2 mit Genotyp 1 infizierten Studienteilnehmern mit virologischem Versagen traten bei einem Studienteilnehmer die therapiebedingten Substitutionen A156V in NS3 und Q30R/L31M/H58D in NS5A auf, und bei einem Studienteilnehmer traten Q30R/H58D in NS5A auf (Y93N lagen zu Baseline und nach Therapieende vor).

Bei den 2 mit Genotyp 2 infizierten Studienteilnehmern wurden keine therapiebedingten Substitutionen in NS3 oder NS5A beobachtet (ein M31-Polymorphismus in NS5A lag bei beiden Studienteilnehmern zu Therapiebeginn und nach Therapieende vor).

Bei den 18 mit Genotyp 3 infizierten Studienteilnehmern, die über 8, 12 oder 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden und bei denen ein virologisches Versagen auftrat, wurden bei

11 Studienteil­nehmern die therapiebedingten NS3-Substitutionen Y56H/N, Q80K/R, A156G oder Q168L/R beobachtet. Bei 5 Studienteil­nehmern lagen A166S oder Q168R zu Therapiebeginn und nach Therapieende vor. Die therapiebedingten NS5A-Substitutionen M28G, A30G/K, L31F, P58T oder Y93H wurden bei 16 Studienteil­nehmern beobachtet, und 13 Studienteil­nehmer wiesen A30K (n = 9) oder Y93H (n = 5) zu Therapiebeginn und nach Therapieende auf.

Studien mit erwachsenen Studienteilnehmern mit oder ohne kompensierter Zirrhose, die mit NS3/4A-Protease- und/oder NS5A-Inhibitoren vorbehandelt waren

Bei 10 von 113 Studiente­ilnehmern, die im Rahmen der MAGELLAN-1-Studie über 12 oder 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden, trat ein virologisches Versagen auf.

Bei den 10 mit Genotyp 1 infizierten Studienteilnehmern mit virologischem Versagen wurden bei 7 Studienteil­nehmern die therapiebedingten NS3-Substitutionen V36A/M, R155K/T, A156G/T/V oder D168A/T nachgewiesen. Fünf der 10 wiesen Kombinationen von V36M, Y56H, R155K/T oder D168A/E in NS3 zu Therapiebeginn und nach Therapieende auf. Alle mit dem Genotyp 1 infizierten Studienteilnehmer mit virologischem Versagen wiesen eine oder mehrere NS5A-Substitutionen L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32-Deletion, H58C/D oder Y93H zu Therapiebeginn auf, mit zusätzlichen therapiebedingten NS5A-Substitutionen M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D oder Y93H, welche zum Zeitpunkt des Versagens bei 7 Studienteil­nehmern beobachtet wurden.

Bei 13 der 177 Studiente­ilnehmer mit einer chronischen HCV-GT1-Infektion (alle Studienteilnehmer, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, hatten eine GT1a-Infektion) und einer Vorbehandlung mit einem NS5A-Inhibitor + SOF, die mit Maviret in der Studie B16–439 über 12 Wochen (9 von 13) oder 16 Wochen (4 von 13) behandelt wurden, trat ein virologisches Versagen auf. Unter den

13 Studienteil­nehmern, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, wurden die therapiebedingten NS3-Substitutionen bei 4 Studienteil­nehmern zum Zeitpunkt des Versagens beobachtet: A156V (n = 2) oder R155W + A156G (n = 2); bei 3 dieser 4 Studienteilnehmer trat zusätzlich eine Q80K-Substitution zu Therapiebeginn und nach Therapieende auf. 12 der 13 Studienteil­nehmer hatten zu Therapiebeginn eine oder mehrere NS5A-Polymorphismen, welche an Aminosäuresignatur-Positionen detektiert wurden (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q oder Y93H/N), und bei 10 dieser 13 Studienteil­nehmer entwickelten sich noch zusätzlich NS5A-Substitutionen (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n= 1), L31M/V (n=2), P32del (n= 1), H58D (n=4), E62D (n= 1)) zum Zeitpunkt des Versagens.

Auswirkung von HCV-Aminosäuren-Polymorphismen zu Therapiebeginn auf das Therapieansprechen Eine gepoolte Analyse mit therapienaiven und mit pegyliertem Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten erwachsenen Studienteilnehmern, die Maviret in den klinischen Studien der Phase II und III erhielten, wurde durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen Polymorphismen zu Therapiebeginn und dem Behandlungsergebnis zu untersuchen und die bei virologischem Versagen beobachteten Substitutionen zu beschreiben. Die Polymorphismen zu Therapiebeginn im Verhältnis zu einer subtypspezifischen Referenzsequenz an den Aminosäureposi­tionen 155, 156 und 168 in NS3 und 24, 28, 30, 31, 58, 92 und 93 in NS5A wurden mit Hilfe einer Next-generation- Sequenzierung mit 15%iger Nachweisgrenze ausgewertet. Polymorphismen zu Therapiebeginn wurden in NS3 bei 1,1 % (9/845), 0,8 % (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9 % (13/31) und2,9% (1/34) der Studienteilnehmer mit HCV-Infektion der Genotypen 1, 2, 3, 4, 5 bzw. 6 beobachtet. Polymorphismen zu Therapiebeginn wurden in NS5A bei jeweils 26,8 % (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) und 54,1 % (20/37) der Studienteilnehmer mit HCV-Infektion der Genotypen 1, 2, 3, 4, 5 bzw. 6 beobachtet.

Genotypen 1, 2, 4, 5 und 6: Polymorphismen zu Therapiebeginn hatten bei den Genotypen 1, 2, 4, 5 und 6 keine Auswirkung auf das Behandlungser­gebnis.

Genotyp 3 : Bei Studienteilnehmern, die das empfohlene Behandlungsschema erhielten (n = 313), hatte ein NS5A- (inklusive Y93H) oder ein NS3-Polymorphismus zu Therapiebeginn keinen relevanten Einfluss auf das Behandlungser­gebnis. Alle Studienteilnehmer (15/15) mit Y93H und 77 % (17/22) mit A30K in NS5A zu Therapiebeginn erreichten eine SVR12. Die Gesamtprävalenz von A30K und von Y93H zu Therapiebeginn entsprach 7,0 % bzw. 4,8 %. Die Bestimmung des Einflusses von Baseline-Polymorphismen in NS5A war bei therapienaiven Studienteilnehmern mit Zirrhose und vorbehandelten Studienteilnehmern aufgrund der geringen Prävalenz von A30K (3,0 %, 4/132) und Y93H (3,8 %, 5/132) limitiert.

Kreuzresistenzen

In-vitro -Daten zeigen, dass die Mehrzahl der resistenzasso­ziierten Substitutionen in NS5A an den Aminosäureposi­tionen 24, 28, 30, 31, 58, 92 oder 93, die eine Resistenz gegen Ombitasvir, Daclatasvir, Ledipasvir, Elbasvir oder Velpatasvir bewirken, gegenüber Pibrentasvir empfindlich blieben. Einige Kombinationen der NS5A-Substitutionen an diesen Positionen zeigten eine Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Pibrentasvir. Glecaprevir war gegen resistenzasso­ziierte Substitutionen in NS5A uneingeschränkt aktiv. Pibrentasvir war gegen resistenzasso­ziierte Substitutionen in NS3 uneingeschränkt aktiv. Sowohl Glecaprevir als auch Pibrentasvir waren uneingeschränkt aktiv gegen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber nukleotidischen und nicht nukleotidischen NS5B-Inhibitoren assoziiert waren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Tabelle 7 fasst die mit Maviret durchgeführten klinischen Studien bei erwachsenen und jugendlichen Studienteilnehmern mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 zusammen.

Tabelle 7: Klinische Studien, die mit Maviret bei Studienteilnehmern mit HCV-Infektion vom

Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 durchgeführt wurden

TN = therapienaiv (nicht vorbehandelt), PRS-TE = therapieerfahren (vorbehandelt; dazu gehört eine frühere Behandlung, die pegIFN (oder IFN) und/oder RBV und/oder Sofosbuvir einschließt), PI = Proteaseinhibitor, CKD = chronische Nierenerkrankung (Chronic Kidney Disease )

a. ENDURANCE-1 umfasste 33 Studienteil­nehmer mit HIV-1-Koinfektion. DORA umfasste

2 Studienteilnehmer mit HIV-1-Koinfektion.

b. GT2 in der Studie SURVEYOR-2 Teil 1 und 2 – Maviret über 8 Wochen (n = 54) oder 12 Wochen (n = 25);

GT2 in der Studie SURVEYOR-2 Teil 4 – Maviret über 8 Wochen (n = 145).

c. GT3 ohne Zirrhose in der Studie SURVEYOR-2 Teil 1 und 2 – Maviret über 8 Wochen (n= 29) oder 12 Wochen (n= 54); GT3 ohne Zirrhose in der Studie SURVEYOR-2 Teil 3 – Maviret über 12 Wochen (n= 22) oder 16 Wochen (n= 22).

d. GT3 mit Zirrhose in der Studie SURVEYOR-2 Teil 2 – Maviret über 12 Wochen (n= 24) oder 16 Wochen (n= 4); GT3 mit Zirrhose in der Studie SURVEYOR-2 Teil 3 – Maviret über 12 Wochen (n= 40) oder 16 Wochen (n= 47).

e. GT1, 4 in der Studie MAGELLAN-1 Teil 1 – Maviret über 12 Wochen (n= 22); GT1, 4 in der Studie MAGELLAN-1 Teil 2 – Maviret über 12 Wochen (n= 44) oder 16 Wochen (n= 47).

f. VOYAGE-1 und VOYAGE-2 waren regionale Studien in Asien.

g. Maviret wird für eine Re-Therapie von Patienten, die mit NS3/4A- und/oder mit NS5A-Inhibitoren vorbehandelt sind, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

HCV-RNA-Werte im Serum wurden während der klinischen Studien mit dem Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) mit einer unteren Bestimmungsgrenze (Lower Limit of Quantification , LLOQ) von 15 IE/ml gemessen (mit Ausnahme von SURVEYOR-1 und SURVEYOR-2, bei denen Roche COBAS TaqMan, ein Real-Time Reverse Transkriptase-PCR-Test (RT-PCR) V. 2.0, mit einer LLOQ von 25 IE/ml verwendet wurde). Das anhaltende virologische Ansprechen (Sustained Virologic Response , SVR12) wurde definiert als HCV-RNA-Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochen nach Therapieende und war in allen Studien der primäre Endpunkt zur Bestimmung der HCV-Heilungsrate.

Klinische Studien mit therapienaiven oder vorbehandelten Studienteilnehmern mit oder ohne Zirrhose Von den 2 409 behandelten erwachsenen Studienteilnehmern mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose), die therapienaiv oder mit Kombinationen aus Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt waren, betrug das mediane Alter 53 Jahre (Bereich: 19 bis 88); 73,3 % waren therapienaiv, 26,7 % waren vorbehandelt mit einer Kombination aus entweder Sofosbuvir, Ribavirin und/oder Peginterferon; 40,3 % wiesen den HCV-Genotyp 1 auf; 19,8 % wiesen den HCV-Genotyp 2 auf; 27,8 % wiesen den HCV-Genotyp 3 auf; 8,1 % wiesen den HCV-Genotyp 4 auf; 3,4 % wiesen die HCV-Genotypen 5–6 auf; 13,1 % waren > 65 Jahre alt; 56,6 % waren männlich; 6,2 % waren Schwarze; 12,3 % hatten eine Zirrhose; 4,3 % hatten eine schwere oder terminale Nierenfunktion­sstörung; 20,0 % hatten einen Body-Mass-Index von mindestens 30 kg pro m2; 7,7 % hatten eine HIV-1-Koinfektion und die mediane HCV-RNA-Konzentration zu Baseline betrug 6,2 log10 IE/ml.

Tabelle 8: SVR12 bei therapienaiven und mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandeltena erwachsenen Studienteilnehmern mit Genotyp-1-, –2-, –4-, –5– und –6-Infektion, die über den empfohlenen Zeitraum behandelt wurden (gepoolte Daten aus ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, –2 und EXPEDITION-1, –2 b , –4 und –8) _____________­____________________

VF = Virologisches Versagen (virologic failure )

a. Prozentualer Anteil an Studienteilnehmern, die mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt

waren: 26 %, 14 %, 24 %, 0 % und 13 % für die Genotypen 1, 2, 4, 5 bzw. 6. Keiner der Studienteilnehmer mit GT5 und 3 Studienteilnehmer mit GT6 waren mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt.

b. Schließt insgesamt 154 Studiente­ilnehmer mit HIV-1-Koinfektion in ENDURANCE-1 und EXPEDITION-2 ein, die über die empfohlene Therapiedauer behandelt wurden.

c. Relapse wird bei Studienteilnehmern mit abgeschlossener Behandlung definiert als HCV-RNA > LLOQ nach dem Ansprechen auf die Behandlung zu Therapieende (End-of-Treatment-Response ).

d. Einschließlich der Studienteilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung vorzeitig abbrachen, nicht für die Nachbeobachtung zur Verfügung standen (Lost to follow-up ) oder aus der Studie ausschieden (Subject withdrawals ).

Von den Genotyp-1-, –2-, –4-, –5– oder –6-infizierten Studienteilnehmern mit terminaler Nierenfunktion­sstörung, die in EXPEDITION-4 aufgenommen wurden, wiesen 97,8 % (91/93) eine SVR12 und keiner ein virologisches Versagen auf.

Klinische Studie mit Studienteilnehmern mit einer Genotyp-5– oder –6-Infektion ENDURANCE-5,6 war eine offene Studie mit 84 erwachsenen HCV- GT5- (N = 23) oder - 6- infizierten (N = 61) TN- oder TE- PRS-Studienteilnehmern. Patienten ohne Zirrhose wurden mit Maviret über 8 Wochen behandelt und Patienten mit kompensierter Zirrhose wurden mit Maviret über 12 Wochen behandelt. Die 84 behandelten Studienteilnehmer hatten ein medianes Alter von 59 Jahren (Bereich 24 bis 79); 27 % waren mit dem HCV-Genotyp 5 und 73 % waren mit dem HCV-Genotyp 6 infiziert; 54 % waren weiblich, 30 % waren Weiße, 68 % waren Asiaten; 90 % waren HCV TN; 11 % hatten eine kompensierte Zirrhose.

Insgesamt erreichten 97,6 % (82/84) der Studienteilnehmer eine SVR12. Dabei erreichten 95,7 % (22/23) der Studienteilnehmer mit einer GT5-Infektion und 98,4 % (60/61) der Studienteilnehmer mit einer GT6-Infektion eine SVR12. Ein TN-Studienteilnehmer mit einer GT5-Infektion ohne Zirrhose hatte einen Relapse und bei einem TN-Studienteilnehmer mit GT6-Infektion und kompensierter Zirrhose kam es zu einem virologischen Versagen unter der Therapie.

Studienteilnehmer mit Genotyp - 1-, –2-, –4-, –5– oder –6-Infektion mit Zirrhose, die Maviret über 8 Wochen erhalten haben

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret, das über 8 Wochen bei therapienaiven erwachsenen Studienteilnehmern mit einer kompensierten Zirrhose sowie GT 1, 2, 4, 5 oder 6 angewendet wurde, wurde in einer einarmigen, offenen Studie (EXPEDITION- 8) untersucht. Die 280 behandelten Studienteilnehmer hatten ein medianes Alter von 60 Jahren (Bereich: 34 bis 88); 81,8 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 10 % mit dem HCV-Genotyp 2, 4,6 % mit dem HCV-Genotyp 4, 0,4 % mit dem HCV-Genotyp 5 und 3,2 % mit dem HCV-Genotyp 6 infiziert; 60 % waren männlich; 9,6 % waren Schwarze.

Insgesamt erreichten 98,2 % (275/280) der Studienteilnehmer eine SVR12. Es kam zu keinem virologischen Versagen.

Studienteilnehmer mit Genotyp-3-Infektion

Die Wirksamkeit von Maviret bei therapienaiven oder mit einer Kombination von Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten Studienteilnehmern mit chronischer HCV-Infektion vom Genotyp 3 wurde in den klinischen Studien ENDURANCE- 3 (therapienaive Erwachsene ohne Zirrhose), EXPEDITION- 8 (therapienaive Erwachsene mit Zirrhose) und SURVEYOR- 2 Teil 3 (Erwachsene mit und ohne Zirrhose und/oder vorbehandelte Studienteilnehmer) nachgewiesen.

ENDURANCE- 3 war eine teilrandomisierte, offene, aktiv-kontrollierte Studie mit therapienaiven und Genotyp- 3-infizierten Studienteilnehmern. Die Studienteilnehmer wurden entweder randomisiert auf Maviret über 12 Wochen oder auf die Kombination von Sofosbuvir und Daclatasvir über 12 Wochen (2 : 1); nachträglich wurde die Studie um einen (nicht randomisierten) dritten Arm mit Maviret über 8 Wochen erweitert. EXPEDITION-8 war eine einarmige, offene Studie, in der therapienaive Studienteilnehmer mit kompensierter Zirrhose und einer Genotyp-1-, –2-, –3-, –4-, –5– oder –6-Infektion mit Maviret über 8 Wochen behandelt wurden. SURVEYOR-2 Teil 3 war eine offene Studie, in der die Wirksamkeit von Maviret bei vorbehandelten Studienteilnehmern mit einer Genotyp-3-Infektion ohne Zirrhose und mit kompensierter Zirrhose über 16 Wochen untersucht wurde. Von den vorbehandelten Studienteilnehmern hatten 46 % (42/91) unter einem vorangegangenen Regime mit Sofosbuvir versagt.

Tabelle 9: SVR12 bei therapienaiven Genotyp-3-infizierten Studienteilnehmern ohne Zirrhose ( ENDURANCE-3)

a. Relapse wird definiert als HCV-RNA > LLOQ nach Ansprechen auf die Behandlung zu Therapieende bei Studienteilnehmern mit abgeschlossener Behandlung.

b. Einschließlich der Studienteilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung vorzeitig abbrachen, nicht für die Nachbeobachtung zur Verfügung standen (Lost to follow-up ) oder aus der Studie ausschieden (Subject withdrawals ).

In einer gepoolten Analyse mit therapienaiven erwachsenen Studienteilnehmern ohne Zirrhose (die Daten der Phase II und III einschloss) wurde die SVR12 hinsichtlich des Vorliegens von A30K zu Therapiebeginn beurteilt. Bei Studienteilnehmern mit A30K, die über 8 Wochen behandelt wurden, wurde im Vergleich zu denen, die 12 Wochen behandelt wurden, eine numerisch niedrigere SVR12-Rate erreicht [78 % (14/18) vs. 93 % (13/14)].

Tabelle 10: SVR12 bei Genotyp-3-infizierten Studienteilnehmern mit oder ohne Zirrhose (SURVEYOR-2 Teil 3 und EXPEDITION-8)

a. Relapse wird definiert als HCV-RNA > LLOQ nach Ansprechen auf die Behandlung zu Therapieende bei Studienteilnehmern mit abgeschlossener Behandlung.

b. Einschließlich der Studienteilnehmer, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung vorzeitig abbrachen, nicht für die Nachbeobachtung zur Verfügung standen (Lost to follow-up ) oder aus der Studie ausschieden (Subject withdrawals ).

Von den mit Genotyp-3-infizierten Studienteilnehmern mit terminaler Nierenfunktion­sstörung, die in EXPEDITION-4 aufgenommen wurden, erreichten 100 % (11/11) eine SVR12.

Studienteilnehmer mit Genotyp-3b-Infektion

Der GT3b ist ein Subtyp, der bei einer relativ kleinen Anzahl von mit HCV infizierten Patienten in China und einigen Ländern Süd- und Südostasiens, aber selten außerhalb dieser Region vorkommt. Die Studien VOYAGE-1 und VOYAGE-2 wurden in China, Singapur und Südkorea bei mit HCV vom Genotyp 1–6 infizierten erwachsenen Studienteilnehmern ohne Zirrhose (VOYAGE-1) oder mit kompensierter Zirrhose (VOYAGE-2), die entweder therapienaiv (TN) oder mit einer Kombination aus Interferon, Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir (TE-PRS) vorbehandelt waren, durchgeführt. Alle Studienteilnehmer ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose wurden über 8 oder 12 Wochen mit Maviret behandelt, außer GT3-TE-PRS-Studienteilnehmer, die über 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden. Insgesamt lagen die SVR12-Raten bei 97,2 % (352/362) und 99,4 % (159/160) in VOYAGE-1 und VOYAGE-2.

Bei Studienteilnehmern mit GT3b ohne Zirrhose wurde eine numerisch niedrigere SVR12-Rate von 58,3 % (7/12) [62,5 % (5/8) für TN-Studienteilnehmer und 50 % (2/4) für TE-PRS-Studienteilnehmer] im Vergleich zu Studienteilnehmern mit GT3a ohne Zirrhose (92,9 % (13/14)) beobachtet. Drei TN-Studienteilnehmer mit GT3b hatten einen Relapse und bei zwei TE-PRS-Studienteilnehmern mit GT3b kam es zu einem virologischen Versagen unter der Therapie. Bei den Studienteilnehmern mit kompensierter Zirrhose lag die SVR12-Rate insgesamt bei GT3b-infizierten Studienteilnehmern bei 87,5 % (7/8) [85,7 % (6/7) für TN-Studienteilnehmer und 100 % (1/1) für TE-PRS-Studienteilnehmer] und 100 % (6/6) für Studienteilnehmer, die mit GT3a infiziert waren. Ein TN-Studienteilnehmer, der mit GT3b infiziert war, hatte einen Relapse.

SVR12-Rate insgesamt in klinischen Studien mit therapienaiven oder vorbehandelten erwachsenen Studienteilnehmern mit oder ohne Zirrhose

Von den therapienaiven oder vorbehandelten (vorbehandelt mit einer Kombination aus Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir) Studienteilnehmern, die über die empfohlene Therapiedauer behandelt wurden, erreichten 97,5 % (1 395/1 431) insgesamt eine SVR12, während 0,2 % (3/1 431) während der Behandlung ein virologisches Versagen und 0,9 % (12/1 407) nach Therapieende einen Relapse aufwiesen.

Von den therapienaiven oder vorbehandelten Studienteilnehmern mit kompensierter Zirrhose, die über die empfohlene Therapiedauer behandelt wurden, erreichten 97,1 % (431/444) eine SVR12 (davon erreichten 97,7 % [335/343] der therapienaiven Studienteilnehmer eine SVR12), während 0,2 % (1/444) während der Behandlung ein virologisches Versagen und 0,9 % (4/434) nach Therapieende einen Relapse aufwiesen.

Von den therapienaiven Studienteilnehmern ohne Zirrhose, die über die empfohlene Therapiedauer von 8 Wochen behandelt wurden, erreichten 97,5 % (749/768) eine SVR12, während 0,1 % (1/768) während der Behandlung ein virologisches Versagen und 0,7 % (5/755) nach Therapieende einen Relapse aufwiesen.

Von den vorbehandelten Studienteilnehmern ohne Zirrhose, die über die empfohlene Therapiedauer behandelt wurden, erreichten 98,2 % (215/219) eine SVR12, während 0,5 % (1/219) während der Behandlung ein virologisches Versagen und 1,4 % (3/218) nach Therapieende einen Relapse aufwiesen.

Das Vorliegen einer HIV-1-Koinfektion hat die Wirksamkeit nicht beeinträchtigt. Die SVR12-Rate bei therapienaiven oder vorbehandelten HCV/HIV-1-koinfizierten Studienteilnehmern mit einer Behandlung über 8 oder 12 Wochen (jeweils ohne Zirrhose und mit kompensierter Zirrhose) betrug 98,2 % (165/168) in den Studien ENDURANCE-1 und EXPEDITION-2. Bei einem Studienteilnehmer (0,6 %, 1/168) kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen und kein Studienteilnehmer (0 %, 0/166) zeigte einen Relapse.

Klinische Studie mit Leber- oder Nierentransplan­tatempfängern

MAGELLAN-2 war eine einarmige, offene Studie, in der 100 erwachsene Studienteilnehmer nach einer Leber- oder Nierentransplan­tation mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1–6 ohne Zirrhose über 12 Wochen mit Maviret behandelt wurden. Mit Ausnahme von Genotyp-3-infizierten Studienteilnehmern, die alle therapienaiv waren, schloss die Studie therapienaive oder mit einer Kombination aus Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelte Studienteilneh­mer ein.

Die 100 behandelten Studienteilnehmer hatten ein medianes Alter von 60 Jahren (Bereich: 39 bis 78); 57 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 13 % mit dem HCV-Genotyp 2, 24 % mit dem HCV-Genotyp 3, 4 % mit dem HCV-Genotyp 4 und 2 % waren mit dem HCV-Genotyp 6 infiziert; 75 % waren männlich; 8 % waren Schwarze; 66 % waren HCV-therapienaiv; keiner hatte eine Zirrhose und 80 % hatten bei Behandlungsbeginn einen Fibrosegrad von F0 oder F1; 80 % der Studienteilnehmer hatten vorher eine Lebertransplan­tation und 20 % eine Nierentransplan­tation. Zulässige Immunsuppressiva für die gleichzeitige Anwendung waren Ciclosporin <100 mg pro Tag, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Azathioprin, Mycophenolsäure, Prednison und Prednisolon.

Insgesamt erreichten 98,0 % (98/100) der Studienteilnehmer nach einer Transplantation eine SVR12. Es kam während der Behandlung zu einem Relapse und keinem virologischen Versagen.

Klinische Studie mit Studienteilnehmern mit eingeschränkter Nierenfunktion

EXPEDITION-5 war eine offene Studie mit 101 HCV-GT1–6-infizierten erwachsenen Studienteilnehmern ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose und chronischer Nierenerkrankung (CKD) Stadium 3b, 4 oder 5. Die Studienteilnehmer waren entweder therapienaiv oder mit einer Kombination aus Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt und erhielten Maviret über 8, 12 oder 16 Wochen entsprechend der zugelassenen Behandlungsdauer.

Von den 101 behandelten Studienteilnehmern betrug das mediane Alter 58 Jahre (Bereich 32 – 87); 53 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 27 % mit dem HCV-Genotyp 2, 15 % mit dem HCV-Genotyp 3 und 4 % mit dem HCV-Genotyp 4 infiziert; 59 % waren männlich; 73 % waren Weiße; 80 % waren HCV-therapienaiv; 13 % hatten eine Zirrhose und 65 % hatten bei Behandlungsbeginn einen Fibrosegrad von F0 oder F1; 7 % waren CKD Stadium 3b; 17 % waren CKD Stadium 4 und 76 % waren CKD Stadium 5 (alle erhielten eine Dialyse); 84 Studienteil­nehmer erhielten eine 8wöchige Behandlung, 13 Studienteil­nehmer erhielten eine 12-wöchige Behandlung und 4 Studienteilnehmer erhielten eine 16-wöchige Behandlung.

Insgesamt erreichten 97 % (98/101) der Studienteilnehmer eine SVR12. Es kam zu keinem virologischen Versagen.

Dauer eines anhaltenden virologischen Ansprechens (Sustained Virologie Response, SVR) In einer Langzeit-Follow-up-Studie (M13–576) konnten 99,5 % (374/376) der erwachsenen Studienteilnehmer, die in vorherigen klinischen Studien mit Maviret eine SVR12 erreicht hatten, die SVR bis zu ihrer letzten Nachbeobachtun­gsvisite beibehalten (mediane Nachbeobachtun­gsdauer: 35,5 Monate): 100 %, 99,6 % und 95,8 % der Studienteilnehmer, die eine 8-, 12– bzw. 16-wöchige Maviret-Therapie erhalten hatten. Von den 2 Probanden, die die SVR nicht beibehalten konnten, erlitt einer 390 Tage nach der Maviret-Therapie einen späten Rückfall, und bei dem anderen Probanden kam es zu einer Re-Infektion mit einem anderen HCV-Genotyp.

Ältere Patienten

Klinische Studien mit Maviret umfassten 328 Studiente­ilnehmer mit einem Alter von mindestens 65 Jahren (13,8 % der Gesamtanzahl aller Studienteilnehmer). Die Ansprechrate bei Studienteilnehmern > 65 Jahren war in allen Behandlungsgruppen gleich der der Studienteilnehmer < 65 Jahren.

Kinder und Jugendliche

DORA (Teil 1) war eine offene Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren untersucht wurde, die über 8 oder 16 Wochen mit Maviret 300 mg/120 mg (drei 100-mg-/40-mg-Filmtabletten) behandelt wurden. Es wurden 47 Studienteil­nehmer in DORA (Teil 1) aufgenommen. Das mediane Alter betrug 14 Jahre (Bereich: 12 bis 17); 79 % waren mit dem HCV-Genotyp 1, 6 % mit dem HCV-Genotyp 2, 9 % mit dem HCV-Genotyp 3 und 6 % mit dem HCV-Genotyp 4 infiziert; 55 % waren weiblich; 11 % waren Schwarze; 77 % waren HCV-therapienaiv; 23 % waren mit Interferon vorbehandelt; 4 % hatten eine HIV-Koinfektion; kein Studienteilnehmer hatte eine Zirrhose; das mittlere Gewicht war 59 kg (Bereich: 32 bis 109 kg).

Insgesamt erreichten 100 % (47/47) der Studienteilnehmer eine SVR12. Bei keinem Studienteilnehmer trat ein virologisches Versagen auf.

Klinische Studiendaten aus DORA Teil 2, in dem die Sicherheit und Wirksamkeit einer gewichtsabhängigen Dosierung von Maviret-Granulat über 8, 12 oder 16 Wochen bei 80 Kindern im

Alter von 3 Jahren bis unter 12 Jahren untersucht wurde, sind der Fachinformation zu Maviret-Granulat zu entnehmen.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften der Bestandteile von Maviret sind in Tabelle 11 aufgeführt.

Tabelle 11: Pharmakokinetische Eigenschaften der Bestandteile von Maviret bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern

a. Mediane Tmax nach einer Einzeldosis Glecaprevir und Pibrentasvir bei gesunden Studienteilnehmern. b. Mittlere systemische Exposition bei mäßig oder stark fettreichen Mahlzeiten.

c. Gabe einer Einzeldosis [14C]Glecaprevir oder [14C]Pibrentasvir bei Massenbilanzstu­dien.

d. Oxidative Metaboliten und deren Nebenprodukte machten 26 % der radioaktiven Dosis aus. Es wurden keine Glecaprevir-Metaboliten im Plasma beobachtet.

Linearität/Nicht-Linearität

Die AUC von Glecaprevir stieg mehr als dosisproportional an (1 200 mg einmal täglich führten zu einer 516-fach höheren Exposition als 200 mg einmal täglich), was mit einer Sättigung der Aufnahme-und der Effluxtransporter zusammenhängen könnte.

Die AUC von Pibrentasvir stieg mehr als dosisproportional bei Dosierungen bis zu 120 mg an (über 10-fach höherer Anstieg der Exposition bei 120 mg einmal täglich verglichen mit 30 mg einmal täglich). Bei Dosierungen > 120 mg zeigte sich aber eine lineare Pharmakokinetik. Der nicht lineare Anstieg der Exposition < 120 mg könnte mit der Sättigung der Effluxtransporter zusammenhängen.

Die Bioverfügbarkeit von Pibrentasvir ist bei gleichzeitiger Gabe mit Glecaprevir 3-fach erhöht als bei alleiniger Gabe von Pibrentasvir. Glecaprevir wird in einem geringeren Ausmaß durch die gleichzeitige Gabe mit Pibrentasvir beeinflusst.

Pharmakokinetik besonderer Patientengruppen

Ethnische Unterschiede

Es ist keine Dosisanpassung von Maviret in Abhängigkeit von der ethnischen Zugehörigkeit notwendig.

Geschlecht oder Körpergewicht

Es ist keine Dosisanpassung von Maviret in Abhängigkeit von Geschlecht oder Körpergewicht > 45 kg notwendig.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich. Die populationsphar­makokinetische Analyse von HCV-infizierten Studienteilnehmern zeigte, dass innerhalb des analysierten Altersbereichs (12 bis 88 Jahre) das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Exposition mit Glecaprevir oder Pibrentasvir hat.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern, die 12 Jahre und älter sind oder ein Körpergewicht von mindestens 45 kg haben, ist keine Dosisanpassung von Maviret erforderlich. Die Exposition von Glecaprevir und Pibrentasvir bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren war vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen der Phase-II-/III-Studien.

Maviret ist als Granulat für Kinder im Alter von 3 Jahren bis unter 12 Jahren und mit einem Körpergewicht von 12 kg bis unter 45 kg erhältlich und wird abhängig vom Körpergewicht dosiert. Kinder, die 45 kg oder mehr wiegen, sollten die Tabletten einnehmen. Da die Formulierungen ein unterschiedliches pharmakokinetisches Profil aufweisen, sind die Tabletten und das überzogene Granulat nicht austauschbar.

Bei Kindern im Alter von < 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von unter 12 kg wurde die Pharmakokinetik von Glecaprevir und Pibrentasvir noch nicht untersucht.

Nierenfunktion­sstörung

Die AUC von Glecaprevir und Pibrentasvir war bei nicht HCV-infizierten Studienteilnehmern mit leichter, mittelschwerer, schwerer oder terminaler Nierenfunktion­sstörung ohne Dialyse im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion um <56 % erhöht. Die AUC von Glecaprevir und Pibrentasvir war mit und ohne Dialyse bei dialyseabhängigen, nicht HCV-infizierten Studienteilnehmern vergleichbar (< 18 % Unterschied). Bei der populationsphar­makokinetischen Analyse von HCV-infizierten Studienteilnehmern wurde bei Studienteilnehmern mit terminaler Niereninsuffizienz (mit oder ohne Dialyse) im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion eine 86 % höhere AUC für Glecaprevir und eine 54 % höhere AUC für Pibrentasvir beobachtet. Größere Anstiege können erwartet werden, wenn die ungebundene Konzentration berücksichtig­t wird.

Insgesamt waren die Veränderungen bei einer Exposition mit Maviret bei HCV-infizierten Studienteilnehmern mit Nierenfunktion­sstörung (mit oder ohne Dialyse) klinisch nicht signifikant.

Leberfunktion­sstörung

Bei klinischer Dosierung war die AUC von Glecaprevir bei Studienteilnehmern mit Child-Pugh A im Vergleich zu nicht HCV-infizierten Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion um 33 % erhöht, bei Child-Pugh-B-Studienteilnehmern um 100 % erhöht und bei Child-Pugh-C-Studienteilnehmern um das 11-Fache erhöht. Die AUC von Pibrentasvir war bei Child-Pugh-A-Patienten vergleichbar, bei Child-Pugh-B-Studienteilnehmern um 26 % erhöht und bei Child-Pugh-C-Studienteilnehmern um 114 % erhöht. Größere Anstiege können erwartet werden, wenn die ungebundene Konzentration berücksichtig­t wird.

Die populationsphar­makokinetische Analyse zeigte, dass bei Einnahme von Maviret bei HCV-infizierten Studienteilnehmern mit kompensierter Zirrhose im Vergleich zu HCV-infizierten Studienteilnehmern ohne Zirrhose die Exposition von Glecaprevir ungefähr das 2-Fache betrug und die Exposition von Pibrentasvir vergleichbar war. Der Mechanismus für die Unterschiede zwischen der Glecaprevirex­position bei Studienteilnehmern mit chronischer Hepatitis C und mit bzw. ohne Zirrhose ist nicht bekannt.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Glecaprevir und Pibrentasvir zeigten keine Genotoxizität in einer Reihe von In-vitro – und In-vivo Tests. Diese beinhalteten Tests zur bakteriellen Mutagenität, zu Chromosomenabe­rrationen an Lymphozyten aus humanem peripheren Blut sowie In-vivo -Mikronukleus-Tests an Nagern. Studien zur Karzinogenität wurden mit Glecaprevir und Pibrentasvir nicht durchgeführt.

Bei Nagern wurden keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, die weibliche oder männliche Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung bis zu den höchsten untersuchten Dosen beobachtet. Die systemische Exposition (AUC) mit Glecaprevir und Pibrentasvir war ungefähr 63– bzw. 102-fach höher als die humane therapeutische Exposition.

In tierexperimentellen Reproduktionsstu­dien wurden keine unerwünschten Entwicklungseffekte beobachtet, wenn die Bestandteile von Maviret getrennt während der Organogenese in einer bis 53-fachen Exposition (Ratten; Glecaprevir) bzw. einer 51– und 1,5-fachen Exposition (Mäuse bzw. Kaninchen; Pibrentasvir) als die beim Menschen empfohlene Dosis von Maviret verabreicht wurden. Beim Kaninchen trat schon bei vergleichbar humantherapeu­tischen Expositionen maternale Toxizität auf (Anorexie, geringeres Körpergewicht und geringerer Zuwachs des Körpergewichts), die mit Embryo- bzw. Fetotoxizität (Anstieg der Abgänge nach Einnistung und Anstieg der Anzahl an Resorptionen und Abfall des mittleren fetalen Körpergewichts) assoziiert war. Deshalb kann die embryo-fötale Toxizität von Glecaprevir bei klinischen Expositionen in dieser Spezies nicht beurteilt werden. Bei keiner der beiden Substanzen traten in Studien mit Nagern zur peri-/postnatalen Entwicklung, in denen die maternale systemische Exposition (AUC) mit Glecaprevir und Pibrentasvir ungefähr das 47– bzw. 74-Fache der klinischen Exposition war, schädliche Effekte auf. Bei laktierenden Ratten war unverändertes Glecaprevir der Hauptbestandteil der Milch und es wurde kein negativer Effekt auf die säugenden Jungtiere gesehen. Bei laktierenden Ratten war Pibrentasvir der einzige Bestandteil, der in der Milch gemessen wurde, und hatte keinen Einfluss auf die säugenden Jungtiere.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Copovidon (K-Wert 28)

Tocofersolan

Hochdisperses Siliciumdioxid

Propylenglycol­monocaprylat (Typ II)

Croscarmellose-Natrium

Natriumstearyl­fumarat

Filmüberzug

Hypromellose 2910 (E464)

Lactose-Monohydrat

Titandioxid

Macrogol (3350)

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

PVC/PE/PCTFE-Aluminiumfoli­enblisterpackun­g.

Packung mit 84 (4 Kartons a 21 Tabletten) Filmtabletten.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. inhaber der zulassung

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstraße

67061 Ludwigshafen

Deutschland

8. zulassungsnummer

EU/1/17/1213/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Juli 2017