Mifegyne 200 mg Tablette - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Mifegyne 200 mg Tabletten

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält 200 mg Mifepriston.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Tablette

Hellgelbe, zylindrische, bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 11 mm und der Prägung „167 B“ auf einer Seite.

4.    klinische angaben

Zum Abbruch einer Schwangerschaft dürfen das Anti-Progesteron Mifepriston und das Prostaglandina­nalogon nur in Übereinstimmung mit den aktuell gültigen Gesetzen und Bestimmungen verschrieben und verabreicht werden, insbesondere nach § 47a Arzneimittelge­setzt, den Regelungen des Schwangerschaf­tskonfliktgeset­zes und des Strafgesetzbuches (§§ 218 ff. StGB).

4.1    anwendungsgebiete

Bei anschließender Verwendung mit einem Prostaglandina­nalogon, bis zum 63. Tag der Amenorrhoe (siehe Abschnitt 4.2).

2-Erweichung und Erweiterung der Cervix uteri vor dem chirurgischen Abbruch einer

Schwangerschaft während des ersten Trimesters

3-Vorbereitung für die Wirkung von Prostaglandina­nalogon beim Abbruch einer Schwangerschaft aus medizinischen Gründen ( nach dem ersten Trimester )

4-Einleitung von Wehen bei Tod des Fetus in utero

Bei Patientinnen, bei denen Prostaglandine oder Oxytocin nicht verwendet werden können.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

1-Medikamentöser Abbruch einer frühen intrauterinen Schwangerschaft

Art der Anwendung:

Bis zum 49. Tag der Amenorrhoe:

600 mg Mifepriston (d. h. 3 Tabletten mit je 200 mg) werden als Einzeldosis oral eingenommen, und 36–48 Stunden später folgt die Verabreichung eines Prostaglandina­nalogons: 400 µg Misoprostol oral oder Gemeprost 1 mg per vaginam.

Alternativ können auch 200 mg Mifepriston (d. h. 1 Tablette mit 200 mg) als orale Einzeldosis verwendet werden, gefolgt von der Verabreichung des Prostaglandina­nalogons Gemeprost 1 mg per vaginam 36 bis 48 Stunden später (siehe Abschnitt 5.1. pharmako­dynamische Eigenschaften).

Eine Dosisanpassung auf eine höhere Dosis (600 mg) ist bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren erforderlich (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Zwischen dem 50. und 63. Tag der Amenorrhoe:

600 mg Mifepriston (d. h. 3 Tabletten mit je 200 mg) werden als Einzeldosis oral eingenommen, und 36–48 Stunden später folgt die Verabreichung eines Prostaglandina­nalogons: 1 mg Gemeprost per vaginam.

Alternativ können auch 200 mg Mifepriston (d. h. 1 Tablette mit 200 mg) als Einzeldosis oral verwendet werden, und 36 bis 48 Stunden später folgt die Verabreichung des Prostaglandina­nalogons 1 mg Gemeprost per vaginam (siehe Abschnitt 5.1).

Eine Dosisanpassung auf eine höhere Dosis (600 mg) ist bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren erforderlich (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Informationen über die Dosierung von Misoprostol oder Gemeprost entnehmen Sie bitte den jeweiligen Produktinforma­tionen.

2-Erweichung und Erweiterung der Cervix uteri vor dem chirurgischen Abbruch einer Schwangerschaft während des ersten Trimesters

200 mg Mifepriston (1 Tablette) wird als Einzeldosis oral eingenommen, und 36 bis 48 Stunden danach (aber nicht später) erfolgt der chirurgische Abbruch der Schwangerschaft.

3-Vorbereitung für die Wirkung von Prostaglandinanalogon beim Abbruch einer Schwangerschaft aus medizinischen Gründen

600 mg Mifepriston (d. h. 3 Tabletten mit je 200 mg) werden als Einzeldosis oral eingenommen, und 36–48 Stunden später folgt die Verabreichung eines Prostaglandina­nalogons, die so oft wiederholt wird, wie es indiziert ist.

4-Einleitung von Wehen bei Tod des Fetus in utero

600 mg Mifepriston (d. h. 3 Tabletten mit je 200 mg) werden als tägliche Einzeldosis oral für zwei aufeinanderfolgende Tage eingenommen.

Wenn die Wehen nicht innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Verabreichung von Mifepriston eingesetzt haben, sollten sie durch die sonst üblichen Methoden eingeleitet werden.

Erbrechen innerhalb von 45 Minuten nach der Einnahme kann zu einer verringerten Wirksamkeit von Mifepriston führen. In diesem Fall wird die erneute Einnahme von 600 mg Mifepriston (z.B. 3 Tabletten von je 200 mg) empfohlen.

Für die Anwendung von Mifepriston bei Jugendlichen liegen nur begrenzte Informationen vor.

Mifepriston-Tabletten sind ausschließlich zur oralen Verabreichung gedacht und dürfen nicht auf andere Weise angewendet werden.

4.3    gegenanzeigen

Dieses Produkt DARF KEINESFALLS in einer der folgenden Situationen verabreicht werden:

– chronisches Nebennierenver­sagen,

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

– schweres, nicht therapeutisch kontrolliertes Asthma,

– angeborene Porphyrie.

– nicht durch Ultraschallscan oder biologische Tests bestätigte Schwangerschaft,

– Schwangerschaft nach dem 63. Tag der Amenorrhoe,

– vermutete extrauterine Schwangerschaft,

– Kontraindikation für das ausgewählte Prostaglandina­nalogon.

– Kontraindikationen für das ausgewählte Prostaglandina­nalogon

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Aufgrund seiner abortiven Eigenschaften darf Mifepriston keinesfalls bei Frauen eingesetzt werden, die schwanger sind und das Kind austragen wollen.

Die Schwangerschaf­tsdauer muss durch Befragung und klinischer Untersuchung der Patientin festgestellt werden. Eine Ultraschallun­tersuchung des Uterus wird empfohlen.

Im Zusammenhang mit Mifepriston wurden schwere arzneimittelin­duzierte Hautreaktionen, einschließlich toxisch epidermaler Nekrolyse und akuter generalisierter exanthematischer Pustulose, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patientinnen mit schweren Hautreaktionen wird eine erneute Behandlung mit Mifepriston nicht empfohlen.

Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von Mifepriston 200 mg wurde bei Frauen mit mäßiger Leberfunktion­sstörung im Vergleich zu gesunden Teilnehmerinnen mit normaler Leberfunktion untersucht. Statistische Analysen der Gesamt-AUC∞ und der Cmax für Mifepriston, den N-demethylierten Metaboliten, den hydroxylierten Metaboliten und den di-demethylierten

Metaboliten zeigten eine Abnahme sowohl des Gesamtspitzenwerts als auch der Exposition bei Patientinnen mit mäßiger Leberfunktion­sstörung im Vergleich zu gesunden Teilnehmerinnen. Dieser Rückgang der Exposition könnte auf eine verringerte Absorption und/oder Proteinbindung zurückzuführen sein. Die möglichen Auswirkungen einer mäßigen Leberfunktion­sstörung auf die ungebundene Fraktion konnten jedoch nicht ermittelt werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die klinischen Folgen der Verabreichung von 200 mg Mifepriston bei Patientinnen mit mäßiger Leberfunktion­sstörung unbekannt sind.

Da spezifische Studien fehlen, wird Mifepriston nicht empfohlen bei Patientinnen mit:

- Unterernährung

- Leberversagen

- Nierenversagen

1-Medikamentöser Abbruch einer frühen intrauterinen Schwangerschaft

Diese Methode erfordert eine aktive Mitwirkung der Patientin, die über die entsprechenden Voraussetzungen aufgeklärt werden muss:

– die Notwendigkeit, die Behandlung mit einem Prostaglandina­nalogon zu kombinieren, das bei

einem zweiten Termin 36 – 48 Stunden nach Einnahme dieses Arzneimittels verabreicht wird,

– die Notwendigkeit einer Nachuntersuchung (3. Termin) innerhalb von 14 – 21 Tagen nach der

Einnahme von Mifepriston zur Überprüfung der vollständigen Austreibung,

– das mögliche Versagen des Verfahrens, was zum Abbruch der Schwangerschaft durch eine

andere Methode führt.

Falls eine Schwangerschaft bei einem eingesetzten Intrauterinpessar auftritt, muss das Pessar vor der Verabreichung von Mifepriston entfernt werden.

Misserfolge

Das nicht vernachlässigbare Risiko eines Misserfolgs besteht in 1,3 bis 7,5 % der Fälle und macht den Kontrolltermin unverzichtbar, um zu überprüfen, ob die Austreibung vollständig erfolgt ist. Im seltenen Fall einer unvollständigen Austreibung kann eine chirurgische Nachbehandlung notwendig sein.

Die Wirksamkeit der Methode nimmt mit der Parität und mit zunehmendem Alter der Frau ab.

Blutungen

Die Patientin muss über das Auftreten längerer und möglicherweise starker vaginaler Blutungen (durchschnittlich etwa 12 Tage oder länger nach der Einnahme von Mifepriston) aufgeklärt werden. Blutungen treten in fast allen Fällen auf und sind nicht immer ein Beweis für eine vollständige Austreibung.

Die Blutungen können sehr schnell nach der Einnahme von Misoprostol auftreten, in einigen Fällen aber auch erst später:

– In 60 % der Fälle tritt die Austreibung innerhalb von 4 Stunden nach Verabreichung von Misoprostol ein.

– Bei den restlichen 40 % der Fälle tritt die Austreibung innerhalb von 24 bis 72 Stunden nach Verabreichung von Misoprostol ein.

In seltenen Fällen kann die Austreibung schon vor Verabreichung des Prostaglandina­nalogons eintreten (etwa 3 % der Fälle). Dies schließt den Kontrolltermin jedoch nicht aus, bei dem die vollständige Austreibung und Leere des Uterus überprüft wird.

Die Patientin sollte angehalten werden, keine weiten Reisen zu unternehmen, solange die vollständige Austreibung nicht nachgewiesen wurde. Sie erhält präzise Anweisungen, wen sie kontaktieren sollte und wohin sie bei Auftreten irgendwelcher Probleme, insbesondere bei sehr starken vaginalen Blutungen, gehen sollte. Dies sind Blutungen, die länger als 12 Tage andauern und/oder stärker als die üblichen Menstruationsblu­tungen sind.

Innerhalb eines Zeitraums von 14 bis 21 Tagen nach Einnahme von Mifepriston muss ein Kontrolltermin wahrgenommen werden, bei dem mit geeigneten Mitteln (klinische Untersuchung zusammen mit Bestimmung von Beta-hCG oder Ultraschallscan) verifiziert wird, ob die Austreibung abgeschlossen ist und die vaginale Blutung aufgehört hat. Bei einer persistierenden Blutung (selbst in leichter Form), auch nach dem Kontrolltermin, muss deren Stillstand innerhalb einiger Tage überprüft werden.

Wenn eine weiterbestehende Schwangerschaft vermutet wird, kann eine weitere Ultraschallun­tersuchung erforderlich sein.

Das Fortbestehen der vaginalen Blutung zu diesem Zeitpunkt könnte einen unvollständigen Abgang oder eine unbemerkte ektopische Schwangerschaft anzeigen, und es muss eine geeignete Therapie erwogen werden.

Da eine starke Blutung, die eine hämostatische Kürettage erfordert, in 0 bis 1,4 % der Fälle während des medikamentösen Schwangerschaf­tsabbruchs auftritt, muss besonders sorgfältig auf Patientinnen mit Blutgerinnungsstörun­gen und verminderter Gerinnbarkeit oder mit Anämie geachtet werden. Die Entscheidung zur Anwendung des medikamentösen oder chirurgischen Verfahrens sollte zusammen mit den behandelnden Fachärzten je nach Typ der Blutgerinnungsstörung und dem Grad der Anämie getroffen werden.

Bei einer nach dem Kontrolltermin diagnostizierten weiterbestehenden Schwangerschaft wird der Patientin der Abbruch durch eine andere Methode vorgeschlagen.

Infektion

Schwere (einschließlich tödlicher) Fälle eines toxischen oder septischen Schocksyndroms infolge einer Infektion mit atypischen Pathogenen Keimen (Clostridium sordellii oder Escherichia coli) wurden nach Schwangerschaf­tsabbrüchen mit 200 mg Mifepriston gefolgt von einer nicht zugelassenen vaginalen oder bukkalen Applikation von Misoprostol-Tabletten berichtet.

Ärzte sollten sich dieser potenziell tödlichen Komplikation bewusst sein.

2-Erweichung und Erweiterung der Cervix uteri vor dem chirurgischen Abbruch einer Schwangerschaft

Die Anwendung von Mifegyne muss 36 bis spätestens 48 Stunden vor dem chirurgischen Abbruch erfolgen, um den maximalen Effekt zu erzielen.

Blutungen

Die Patientin wird über das Risiko einer vaginalen Blutung, die auch stark sein kann, nach der Einnahme von Mifepriston aufgeklärt. Sie sollte über das Risiko eines Aborts vor der Operation aufgeklärt werden (wenngleich dieses minimal ist). Sie wird darüber informiert, wen sie bei einem Notfall oder zur Überprüfung der Vollständigkeit der Austreibung aufsuchen muss.

Da starke Blutungen, die eine Kürettage erfordern, bei etwa 1 % der Patientinnen auftreten, muss besonders sorgfältig auf Patientinnen mit Blutgerinnungsstörun­gen, Hypokoagulabilität oder ausgeprägter Anämie geachtet werden.

Andere Risiken

Dies sind die Risiken des chirurgischen Eingriffs.

Bei einem vermuteten akuten Nebennierenversagen wird die Verabreichung von Dexamethason empfohlen. 1 mg Dexamethason neutralisiert eine Dosis von 400 mg Mifepriston.

Aufgrund der antiglucocorti­coiden Wirkung von Mifepriston kann die Wirksamkeit einer Langzeittherapie mit Corticosteroiden, einschließlich inhalierter Corticosteroide bei Asthmapatienten, 3 bis 4 Tage nach der Einnahme von Mifegyne verringert sein. Die Therapie sollte angepasst werden.

Rhesus-Allo-Immunisierung

Bei einem medikamentösen Schwangerschaf­tsabbruch ist eine Bestimmung des Rhesus-Faktors und gegebenenfalls die Prävention einer Rhesus-Allo-Immunisierung erforderlich, ebenso wie andere allgemeine Maßnahmen, die bei jedem Schwangerschaf­tsabbruch durchgeführt werden müssen.

Beginn des Einsatzes von Verhütungsmitteln nach einem Schwangerschaf­tsabbruch

Bei klinischen Studien kam es zu Schwangerschaften zwischen der Austreibung des Embryos und dem Wiedereinsetzen der Monatsblutung. Deswegen sollte nach der Bestätigung eines erfolgreichen medikamentösen Schwangerschaf­tsabbruchs sofort wieder mit einer kontrazeptiven Methode begonnen werden.

Anderes

Die für Prostaglandina­naloga geltenden Vorsichtsmaßnahmen müssen ebenfalls befolgt werden.

2-Medikamentöser Abbruch einer frühen intrauterinen Schwangerschaft

Es wurden seltene, aber ernste kardiovaskuläre Zwischenfälle (Myokardinfarkt und/oder Krampf der Koronararterien und schwere Hypotonie) nach der Anwendung des Prostaglandina­nalogon berichtet. Aus diesem Grund sollten Patientinnen mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. Alter über 35 Jahre plus regelmäßigem Rauchen, Hyperlipidämie, Diabetes) oder bestehender kardiovaskulärer Erkrankung mit erhöhter Vorsicht behandelt werden.

3-Für die sequenzielle Anwendung von Mifegyne - Prostaglandin, unabhängig von der Indikation

Falls zutreffend, sollten die Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit dem verwendeten Prostaglandin befolgt werden.

Verfahren der Prostaglandin-Verabreichung

Während und für drei Stunden nach der Einnahme sollte die Patientin im Behandlungszentrum überwacht werden, damit mögliche akute Wirkungen der Prostaglandinan­wendung nicht übersehen werden. Das Behandlungszentrum muss mit angemessener medizinischer Einrichtung ausgestattet sein.

Bei der Entlassung aus dem Behandlungszentrum sollten alle Frauen über die Anzeichen und Symptome möglicher unerwünschter Nebenwirkungen aufgeklärt werden und bei Bedarf die erforderlichen Medikamente erhalten. Jede Patientin muss die Möglichkeit des direkten oder telefonischen Kontakts mit dem Behandlungszen­trum haben.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Eine Verringerung der Wirksamkeit der Methode kann theoretisch aufgrund der antiprostaglandinen Eigenschaften von nichtsteroidalen entzündungshem­menden Arzneimitteln (NSAIDs) einschließlich Aspirin (Acetylsalicyl­säure) auftreten. Es gibt Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs am Tag der Prostaglandin­verabreichung die Wirkung von Mifepriston oder des Prostaglandins auf die Zervixreifung oder die Uteruskontrak­tilität nicht beeinträchtigt und die klinische Wirksamkeit des medizinischen Schwangerschaf­tsabbruchs nicht verringert.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Mifepriston

Die gleichzeitige Verabreichung von Mifepriston mit dem CYP3A4-Inhibitor Itraconazol erhöhte die AUC von Mifepriston um das 2,6-fache und die Exposition seiner Metaboliten 22-Hydroxymifepriston und N-Demethyl-Mifepriston um das 5,1-fache bzw. 1,5-fache. Die Cmax war für Mifepriston um das 1,5-fache und für 22-Hydroxymifepriston um das 1,8-fache erhöht und für N-Demethyl-Mifepriston auf das 0,7-fache reduziert. Eine erhöhte Exposition ist zu erwarten, wenn Mifepriston gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Inhibitor verabreicht wird (Cmax steigt um das 1,5-Fache). Dies ist jedoch höchstwahrsche­inlich nicht klinisch relevant. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Mifepriston gleichzeitig mit einem CYP3A4-Inhibitor (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Erythromycin oder Grapefruitsaft) verabreicht wird.

Die gleichzeitige Verabreichung von Mifepriston mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin senkt die AUC von Mifepriston nachweislich um das 6,3-fache und die seiner Metaboliten 22-Hydroxy-Mifepriston und N-Demethyl-Mifepriston um das 20-fache bzw. 5,9-fache. Daher ist mit einer verminderten Wirksamkeit zu rechnen, wenn Mifepriston gleichzeitig mit einem CYP3A4-Induktor verabreicht wird (z. B. Rifampicin, Dexamethason, Johanniskraut und bestimmte Antikonvulsiva wie Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin).

Falls eine Patientin, die mit einem starken oder mäßigen CYP3A4-Induktor behandelt wird, eine sich entwickelnde intrauterine Schwangerschaft medizinisch beenden soll, wird daher empfohlen, eine orale Einzeldosis von 600 mg (d. h. 3 Tabletten zu je 200 mg) zu verabreichen, gefolgt von der Verabreichung des Prostaglandina­nalogons (Misoprostol 400 µg oral oder Gemeprost 1 mg per vaginam) 36 bis 48 Stunden später.

Wirkung von Mifepriston auf andere Arzneimittel

In-vitro – und In-vivo -Daten weisen darauf hin, dass Mifepriston ein Hemmstoff von CYP3A4 ist.

Die gleichzeitige Verabreichung von Mifepriston kann zu einem Anstieg der Serumwerte von Medikamenten führen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden. Aufgrund der langsamen Eliminierung von Mifepriston aus dem Körper kann eine solche Wechselwirkung für einen längeren Zeitraum nach seiner Verabreichung beobachtet werden. Deshalb sollte man Vorsicht walten lassen, wenn Mifepriston mit anderen Medikamenten verabreicht wird, die CYP3A4-Substrate sind und einen engen therapeutischen Bereich haben. Dazu gehören auch einige Wirkstoffe, die während einer Allgemeinanästhesie verwendet werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bei Tieren (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit) schließt die abortive Wirkung von Mifepriston die korrekte Beurteilung jeglicher teratogener Effekte des Moleküls aus.

Bei subabortiven Dosen wurden Missbildungen bei Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten, Mäusen oder Affen beobachtet.

Es wurden seltene Fälle von Missbildungen der unteren Extremitäten berichtet (darunter Klumpfuß), in Situationen, in denen Mifepriston allein oder in Verbindung mit einem Prostaglandin angewendet wurde. Ein möglicher Mechanismus könnte das Amniotische Band Syndrom sein. Die vorhandenen Daten sind allerdings zu begrenzt, um das Molekül als humanes Teratogen bezeichnen zu können.

Folglich gilt:

– Patientinnen müssen darüber aufgeklärt werden, dass aufgrund der Gefahr eines Misserfolgs des

medikamentösen Schwangerschaf­tsabbruchs und des Risikos für den Fetus der Kontrolltermin zwingend erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.4).

– Falls beim Kontrolltermin ein Misserfolg des Verfahrens diagnostiziert wird (lebensfähige

weiterbestehende Schwangerschaft) und falls die Patientin weiterhin eine Beendigung der Schwangerschaft wünscht, sollte der Schwangerschaf­tsabbruch durch ein anderes Verfahren beendet werden.

– Sollte die Patientin ihre Schwangerschaft fortsetzen wollen, muss eine sorgfältige

Ultraschallüber­wachung der Schwangerschaft mit besonderer Beachtung der Extremitäten in einem dafür spezialisierten Zentrum erfolgen.

Stillzeit

Kleine Mengen Mifepriston gehen in die Muttermilch über. Deshalb sollte die Anwendung von Mifepriston während der Stillzeit vermieden werden.

Fertilität

Mifepriston beeinträchtigt die Fertilität nicht. Die Frau kann sofort wieder schwanger werden, nachdem der Schwangerschaf­tsabbruch erfolgreich durchgeführt wurde. Es ist wichtig, die Patientin darauf hinzuweisen, dass sie sofort nach Bestätigung des Schwangerschaf­tsabbruchs wieder mit einer Verhütungsmethode beginnen sollte.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es liegen keine Daten vor, dass dieses Arzneimittel Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Als Nebenwirkungen des Schwangerschaf­tsabbruchs kann Schwindel auftreten. Die Patientinnen müssen diese mögliche Nebenwirkung bedenken, wenn sie ein Fahrzeug führen oder eine Maschine bedienen.

4.8    nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig :

– Infektionen infolge von Schwangerschaf­tsabbrüchen. Unklare und bestätigte Infektionen (Endometritis, Beckenentzündungen) wurden bei weniger als 5 % der Frauen berichtet

Sehr selten:

– Sehr seltene Fälle eines schweren oder tödlichen toxischen oder septischen Schocksyndroms (verursacht durch Clostridium sordellii oder Escherichia coli) , die mit oder ohne Fieber oder anderen offensichtlichen Symptomen einer Infektion auftreten, wurden nach medikamentösen

Schwangerschaf­tsabbrüchen mit nicht zugelassener vaginalen oder bukkalen Applikation von oral anzuwendenden Misoprostol-Tabletten berichtet. Ärzte sollten sich dieser potenziell tödlichen Komplikation bewusst sein (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Selten:

– Kopfschmerzen

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:

– Hypotonie (0,25 %)

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig:

– Übelkeit, Erbrechen, Durchfall (diese Auswirkungen auf den Magen- und Darmtrakt stehen in Zusammenhang mit der Prostaglandinan­wendung und werden häufig berichtet)

Häufig:

– Leichte bis moderate Krämpfe

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich:

– Überempfindlichke­it: Untypische Hautausschläge (0,2 %)

Selten:

– einzelne Fälle von Urtikaria, Rötungen und Schuppung, Erythema nodosum und toxischer epidermaler Nekrolyse wurden berichtet

Sehr selten:

– Angioödem.

Nicht bekannt:

– Akute generalisierte exanthematische Pustulose

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig:

– Uteruskontraktionen oder Krämpfe (10 bis 45 %) in den Stunden nach der Prostaglandinan­wendung

Häufig:

– Starke Blutungen treten in etwa 5 % der Fälle auf und können in bis zu 1,4 % der Fälle eine hämostatische Kürettage erforderlich machen.

Selten:

– Während der Einleitung eines Schwangerschaf­tsabbruchs im zweiten Trimester oder der Einleitung von Wehen wegen Tod des Fetus in utero im dritten Trimester wurde in seltenen Fällen eine Uterusruptur nach Prostaglandinan­wendung berichtet. Diese Berichte ergaben sich insbesondere bei Mehrfachgebärenden oder Patientinnen mit Kaiserschnittnarbe.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten:

– Unwohlsein, vagalen Symptomen (Hitzewallungen, Schwindel, Kältegefühl wurden berichtet) und Fieber.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet.

Im Falle eines unbeabsichtigten, massiven Verschluckens könnten Anzeichen eines Nebennierenver­sagens auftreten. Anzeichen einer akuten Intoxikation können eine fachärztliche Behandlung einschließlich Verabreichung von Dexamethason erforderlich machen.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems – Antigestagene

ATC-Code: GO3 X B01

Mifepriston ist ein synthetisches Steroid mit einer antiprogesteronen Wirkung aufgrund kompetitiver Bindung an den Progesteron-Rezeptoren.

Bei oralen Dosen von 3 bis 10 mg/kg hemmt Mifepriston die Wirkung von endogenem oder exogenem Progesteron bei verschiedenen Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen und Affe). Diese Wirkung manifestiert sich in Form einer Schwangerschaf­tsunterbrechung bei Nagetieren.

In Dosen von 1 mg/kg oder darüber antagonisiert Mifepriston die endometrialen und myometrialen Wirkungen des Progesterons. Während der Schwangerschaft sensibilisiert Mifepriston das Myometrium für die kontraktionsin­duzierende Wirkung von Prostaglandin. Während des ersten Trimesters ermöglicht die Vorbehandlung mit Mifepriston die Dilatation und Öffnung der Cervix uteri. Während klinische Daten gezeigt haben, dass Mifepriston die Dilatation der Cervix erleichtert, sind keine Daten verfügbar, die belegen, dass dies zu einer Verringerung der Rate von frühen oder späten Komplikationen des Dilatationsver­fahrens führt.

Im Falle eines frühzeitigen Abbruchs der Schwangerschaft führt die Kombination mit einem Prostaglandina­nalogon, das im Anschluss an Mifepriston angewendet wird, zu einer Steigerung der Erfolgsrate auf etwa 95 Prozent und beschleunigt die Austreibung des Schwangerschaf­tsgewebes.

In klinischen Studien weichen die Ergebnisse je nach verwendetem Prostaglandin und Zeitpunkt der Anwendung leicht voneinander ab.

Die Erfolgsrate beträgt etwa 95 %, wenn 600 mg Mifepriston mit Misoprostol 400 µg oral bis zum 49. Tag der Amenorrhoe kombiniert wird. Bei vaginaler Applikation von Gemeprost werden 98% bis zum 49. Tag und 95 % bis zum 63. Tag der Amenorrhoe erreicht.

Bei der sequenziellen Anwendung von Mifegyne und einem Prostaglandin schwankt die Misserfolgsrate, je nach klinischer Studie und Typ des verwendeten Prostaglandins, zwischen 1,3 und 7,5 % der Fälle, mit folgender Verteilung:

– 0 bis 1,5 % fortbestehende Schwangerschaften,

– 1,3 bis 4,6 % partieller Abort, mit unvollständiger Austreibung

– 0 bis 1,4 % hämostatische Kürettage notwendig

Bei Schwangerschaften bis zum 49. Tag der Amenorrhoe können vergleichende Studiendaten zwischen 200 mg und 600 mg Mifepriston in Kombination mit 400 µg Misoprostol oral ein etwas höheres Risiko fortbestehender Schwangerschaften bei der 200 mg Dosierung nicht ausschließen.

Bei Schwangerschaften bis zum 63. Tag der Amenorrhoe legen vergleichende Studien zwischen 200 mg und 600 mg Mifepriston in Kombination mit 1 mg Gemeprost vaginal nahe, dass 200 mg Mifepriston genauso wirksam ist wie 600 mg Mifepriston.

und 92,4 % bzw. 91,7 % bei einem Schwangerschaf­tsalter von 57 bis 63 Tagen der Amenorrhoe (n = 896, WHO 2001).

Kombinationen von Mifepriston mit anderen Prostaglandina­nalogon als Misoprostol und Gemeprost wurden nicht untersucht.

Beim Abbruch einer Schwangerschaft aus medizinischen Gründen nach dem ersten Trimester reduziert Mifepriston bei Verabreichung einer Dosis von 600 mg 36 bis 48 Stunden vor der ersten Gabe des Prostaglandins den Zeitraum zwischen Induktion und Abort und senkt außerdem die für die Austreibung erforderlichen Prostaglandin-Dosen.

Bei der Verwendung zur Einleitung von Wehen bei Tod des Fetus in utero induziert Mifepriston allein innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Einnahme die Austreibung bei etwa 60 % der behandelten Frauen. In diesem Fall wäre die Verabreichung eines Prostaglandins oder Oxytocin nicht erforderlich.

Mifepriston bindet sich an den Glucocorticoid-Rezeptor. Bei Tieren und in Dosen von 10 bis 25 mg/kg hemmt es die Wirkung von Dexamethason. Beim Menschen manifestiert sich die antiglucocorticoide Wirkung ab einer Dosis von 4,5 mg/kg durch eine kompensatorische Erhöhung von ACTH und Cortisol. Die Glucocorticoid-Bioaktivität (GBA) kann für einige Tage nach einer einfachen Gabe von 200 mg Mifepriston verringert sein. Die klinischen Folgen dieses Sachverhalts sind unklar; bei anfälligen Patientinnen können jedoch verstärkt Erbrechen und Übelkeit auftreten.

Mifepriston besitzt eine schwache antiandrogene Wirkung, die nur in Tierversuchen während der verlängerten Gabe sehr hoher Dosen zu sehen war.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg wird Mifepriston schnell resorbiert. Die Spitzenkonzen­tration von 1,98 mg/l wird nach 1,5 Stunden erreicht (Mittelwert aus 10 Probanden). Nach oraler Verabreichung niedriger Dosen von Mifepriston (20 mg) beträgt die absolute Bioverfügbarkeit 69 %.

Verteilung

Im Plasma ist Mifepriston zu 98 % an Albumin und vor allem an alpha-1-saures Glycoprotein (AAG), an dem die Bindung sättigbar ist, gebunden. Aufgrund dieser spezifischen Bindung verhält sich das Verteilungsvolumen und die Plasma-Clearance von Mifepriston umgekehrt proportional zur Plasmakonzentration von AAG.

Biotransformation

N-Demethylierung und terminale Hydroxylierung der 17-Propynyl-Kette sind die primären Stoffwechselwege des oxidativen Abbaus in der Leber.

Elimination

Es zeigt sich eine nicht-lineare Dosisantwort. Nach einer Verteilungsphase beginnt die Eliminierung zunächst langsam, wobei die Serumkonzentration zwischen etwa 12 und 72 Stunden nach der Einnahme um die Hälfte abnimmt, und verläuft danach schneller, was eine Eliminationshal­bwertszeit von 18 Stunden ergibt. Mit Radio-Rezeptor-Assay-Techniken bestimmt, beträgt die terminale Halbwertszeit bis zu 90 Stunden, einschließlich aller Metaboliten von Mifepriston, die in der Lage sind, sich an Progesteron-Rezeptoren zu binden.

Mifepriston wird vor allem über den Faeces ausgeschieden. Nach Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis von 600 mg werden 10 % der gesamten Radioaktivität über den Urin und 90 % über den Faeces eliminiert.

Merkmale bei bestimmten Gruppen von Probanden oder Patienten

Leberfunktion­sstörung

Es wurde eine Studie an 8 Frauen mit mäßiger Leberfunktion­sstörung im Vergleich zu 8 Frauen mit normaler Leberfunktion durchgeführt, die mit einer oralen Einzeldosis von 200 mg Mifepriston behandelt wurden, um die Pharmakokinetik von Mifepriston und seinen Metaboliten (N-demethylierter Metabolit, hydroxylierter Metabolit und di-demethylierter Metabolit) zu bewerten. Die Gesamt-Cmax von Mifepriston und seinen Metaboliten war bei Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung um die Hälfte niedriger als bei Teilnehmerinnen mit normaler Leberfunktion. Ebenso war die Gesamt-AUC∞ für Mifepriston und den N-demethylierten Metaboliten bei Patientinnen mit mäßiger Leberfunktion­sstörung im Vergleich zu Teilnehmerinnen mit normaler Leberfunktion um 43 % bzw. 50 % verringert. Diese Verringerung der Exposition könnte durch eine Verringerung der Absorption und/oder der Proteinbindung verursacht werden. Sie ist jedoch höchstwahrsche­inlich klinisch nicht relevant, da die Bewertung der ungebundenen Fraktionen von Mifepriston und seinen Metaboliten (0,2 bis 6 %) nicht mit ausreichender Genauigkeit durchgeführt werden konnte, um signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen feststellen zu können. In Anbetracht der obigen Ausführungen sind die klinischen Folgen der Verabreichung von 200 mg Mifepriston bei Patientinnen mit mäßiger Leberfunktion­sstörung unbekannt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In toxikologischen Studien an Ratten und Affen über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten waren Effekte in Zusammenhang mit der antihormonellen (antiprogesteronen, antiglucocorti­coiden und antiandrogenen) Wirkung des Mifepriston zu erkennen.

In Studien zur Reproduktionsto­xikologie wirkte Mifepriston als potenter Abortauslöser. Bei Ratten und Mäusen, die eine fetale Exposition von Mifepriston überlebten, wurde kein teratogener Effekt beobachtet. Bei Kaninchen, die eine fetale Exposition überlebten, wurden jedoch fetale Anomalien beobachtet (Schädeldach, Gehirn und Rückenmark). Die Wirkung war dosisabhängig. Bei Affen war die Anzahl der Feten, die die abortauslösende Wirkung von Mifepriston überlebten, nicht ausreichend, um eine abschließende Beurteilung abzugeben zu können. Bei einer MifepristonEx­position von Ratten- und Affenembryonen nach der Implantation in vitro wurden keine Anzeichen für teratogene Effekte beobachtet.

6.  pharmazeutische angaben

6.1  liste der sonstigen bestandteile

Wasserfreies Siliziumdioxid (E 551)

Maisstärke

Povidon (E 1201)

Magnesiumstearat (E 572)

mikrokristalline Zellulose (E 460)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

4 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Perforierter Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen (PVC/Aluminium) mit 1, 3 × 1, 15 × 1 oder 30 × 1 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.

EXELGYN

216 boulevard Saint-Germain

75007 Paris

Frankreich

Mitvertrieb:

Nordic Pharma GmbH

Fraunhoferstr. 4

D-85737 Ismaning

8.  zulassungsnummer

46038.00.00

9.  datum der erteilung der zulassung / verlängerung der

Datum der Erteilung der Zulassung: 18. August 1999

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. August 2004

10.    stand der information

Juli 2024