Mitomycin Accord 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Mitomycin Accord 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält 40 mg Mitomycin. Nach der Zubereitung enthält 1 ml Lösung 0,5 mg Mitomycin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Blauviolette Masse oder Pulver

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Mitomycin wird in der palliativen Tumortherapie eingesetzt.

Bei folgenden Erkrankungen wird Mitomycin intravenös als Monochemotherapie oder in kombinierter zytostatischer Chemotherapie eingesetzt:

– fortgeschrittenes metastasiertes Magenkarzinom

– fortgeschrittenes und/oder metastasiertes Mammakarzinom

Darüber hinaus wird Mitomycin bei folgenden Erkrankungen intravenös in kombinierter zytostatischer Chemotherapie eingesetzt:

– nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

– fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Mitomycin darf nur von in dieser Therapie erfahrenden Ärzten angewendet werden bei strenger Indikationsstellung und unter laufender Kontrolle der hämatologischen Parameter. Die Injektion muss streng intravasal erfolgen. Bei paravasaler Injektion treten im betroffenen Bereich ausgedehnte Nekrosen auf.

Soweit nicht anders verordnet, wird Mitomycin wie folgt dosiert:

Intravenöse Anwendung

In der zytostatischen Monochemotherapie wird Mitomycin zumeist als Bolusinjektion intravenös verabreicht. Abhängig vom Behandlungsschema beträgt die empfohlene Dosis 10 – 20 mg/m2 Körperoberfläche alle 6 – 8 Wochen, 8 – 12 mg/m2 Körperoberfläche alle 3 – 4 Wochen oder 5 – 10 mg/m2 Körperoberfläche alle 1 – 6 Wochen.

Eine Dosierung von mehr als 20 mg/m2 führt zu mehr toxischen Erscheinungen, bringt jedoch keinen therapeutischen Nutzen. Die maximale kumulative Dosis Mitomycin darf nicht mehr als 60 mg/m2 betragen.

In der Kombinationsche­motherapie ist die Dosierung deutlich geringer. Wegen der Gefahr der additiven Myelotoxizität darf von erprobten Therapieprotokollen ohne besonderen Grund nicht abgewichen werden.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit ausgiebiger zytostatischer Vortherapie, bei Vorliegen einer Knochenmarksup­pression und bei älteren Patienten muss eine Dosisreduktion erfolgen.

Ältere Patienten

Zur Anwendung von Mitomycin bei Patienten ≥ 65 Jahre sind keine ausreichenden Daten aus klinischen Studien verfügbar.

Das Arzneimittel darf bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird das Arzneimittel aufgrund fehlender Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mitomycin Accord 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung bei Kindern von 0 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Mitomycin ist zur intravenösen Injektion oder Infusion nach Auflösen bestimmt. Eine teilweise Verwendung des Inhaltes der Durchstechflasche ist möglich.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Mitomycin Accord 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung darf nicht mit Wasser rekonstituiert werden, unabhängig von der Art der Anwendung (d. h. intravenös).

Hinweis

– Mitomycin Accord darf nicht als gemischte Injektion angewendet werden.

– Andere Injektionslösungen oder Infusionslösungen müssen separat verabreicht werden.

– Die Injektion muss streng intravenös erfolgen.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Systemische Therapie

Panzytopenie oder isolierte Leuko-/Thrombopenie, hämorrhagische Diathese und akute Infekte sind absolute Kontraindikationen.

Restriktive oder obstruktive Störungen der Lungenventilation, Störungen der Nieren- und Leberfunktion und/oder ein schlechter allgemeiner Gesundheitszustand sind relative Kontraindikationen. Eine gleichzeitig oder zeitnah durchgeführte Strahlentherapie oder eine Behandlung mit anderen Zytostatika können eine weitere Kontraindikation darstellen.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Wegen der knochenmarkto­xischen Wirkungen von Mitomycin müssen andere myelotoxische Therapiemodalitäten (insbesondere andere Zytostatika, Bestrahlung) mit besonderer Vorsicht angewendet werden, um eine additive Myelosuppression in Grenzen zu halten.

Die Injektion muss streng intravenös erfolgen. Bei paravasaler Injektion treten im betroffenen Bereich ausgedehnte Nekrosen auf. Zur Vermeidung von Nekrosen sind folgende Empfehlungen zu beachten:

– Immer in große Armvenen injizieren.

– Nicht direkt intravenös injizieren, sondern besser in den Schlauch einer gut und sicher laufenden Infusion.

– Vor dem Entfernen der Kanüle nach zentralvenöser Gabe einige Minuten mit der Infusionslösung nachspülen, um restliches Mitomycin auszuspülen.

Bei Auftreten einer Paravasation wird empfohlen, das Gebiet sofort mit einer 8,4%igen Natriumhydrogen­carbonat-Lösung zu infiltrieren, gefolgt von einer Injektion von 4 mg Dexamethason. Eine systemische Injektion von 200 mg Vitamin B6 kann sich zur Unterstützung des Nachwachsens beschädigten Gewebes als wertvoll erweisen.

Eine Langzeittherapie kann zu einer kumulativen Knochenmarkto­xizität führen. Eine Knochenmarksup­pression kann sich erst verzögert manifestieren, mit maximaler Ausprägung nach 4 – 6 Wochen; sie kann nach längerer Anwendung kumulativ sein, sodass oftmals eine individuelle Dosisanpassung erforderlich ist.

Da bei älteren Patienten die physiologischen Funktionen oftmals eingeschränkt sind und eine möglicherweise länger anhaltende Knochenmarkde­pression vorliegt, ist Mitomycin bei diesen Patienten mit besonderer Vorsicht zu verabreichen und der Zustand des Patienten engmaschig zu überwachen.

Besondere Vorsicht ist erforderlich bei Auftreten oder sich verschlechternden Infektionskran­kheiten und bei Vorliegen einer Blutungsneigung.

Mitomycin ist beim Menschen eine mutagene und potentiell karzinogene Substanz. Haut- und Schleimhautkontakt sind zu vermeiden.

Bei pulmonaler Symptomatik, die nicht auf die Grunderkrankung zurückgeführt werden kann, ist die Therapie sofort abzubrechen. Pulmonale Toxizität ist mit Steroiden gut behandelbar.

Die Therapie ist ferner sofort abzusetzen bei Hämolysezeichen oder Anzeichen einer Nierenfunktion­sstörung (Nephrotoxizität).

Bei Dosen von >30 mg Mitomycin/m2 Körperoberfläche wurde eine mikroangiopathische hämolytische Anämie beobachtet. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden.

Neue Erkenntnisse lassen einen Therapieversuch zur Entfernung von Immunkomplexen, die eine wesentliche Rolle bei der Auslösung der Symptome zu spielen scheinen, mittels Staphylococcus­Protein A eventuell angezeigt erscheinen.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen antineoplastischen Wirkstoffen behandelt wurden, wurde vom Auftreten akuter Leukämie (in einigen Fällen nach präleukämischer Phase) und myelodysplastischem Syndrom berichtet.

Bei Patienten mit reduzierter Immunkompetenz, wie z. B. bei der Behandlung mit Mitomycin, erhöht eine Impfung mit Lebendvakzinen (z. B. Gelbfieberimpfstof­f) das Risiko für Infektionen und andere unerwünschte Reaktionen wie z. B. Vaccinia gangraenosum und generalisierte Vaccinia. Während der Behandlung dürfen daher keine Impfungen mit Lebendvakzinen verabreicht werden. Nach Beendigung einer Chemotherapie sollten Lebendvakzine mit Vorsicht angewendet und die Impfung frühestens 3 Monate nach der letzten Dosis Chemotherapie erfolgen siehe Abschnitt 4.5).

Empfohlene Kontrollunter­suchungen und Sicherheitsmaßnah­men bei intravenöser Anwendung:

Vor Therapiebeginn

– Kompletter Blutstatus

– Lungenfunktion­sprüfung bei Verdacht auf eine vorbestehende Lungenfunktion­sstörung

– Nierenfunktion­sprüfung zum Ausschluss einer Niereninsuffizienz

– Leberfunktion­sprüfung zum Ausschluss einer Leberinsuffizienz

Während der Therapie

– Regelmäßige Überprüfung des Blutstatus

– Engmaschige Überwachung der Nierenfunktion

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Myelotoxische Interaktionen mit anderen knochenmarkto­xischen Therapiemodalitäten (insbesondere anderen Zytostatika, Bestrahlung) sind möglich.

Eine Kombination mit Vinca-Alkaloiden oder Bleomycin kann die pulmonale Toxizität verstärken.

Bei Patienten, die eine gleichzeitige Gabe von Mitomycin und Fluorouracil oder Tamoxifen erhielten, wurde von einem erhöhten Risiko für ein hämolytisch-urämisches Syndrom berichtet.

Die gleichzeitige Gabe von Pyridoxinhydrochlo­rid (Vitamin B6) führte im Tierversuch zu einem Wirkungsverlust von Mitomycin.

Während einer Mitomycin-Behandlung sollten keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen erfolgen.

Die Kardiotoxizität von Adriamycin (Doxorubicin) kann durch Mitomycin verstärkt werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten für die Verwendung von Mitomycin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Mitomycin hat eine mutagene, teratogene und karzinogene Wirkung und kann daher die Entwicklung des Embryos beeinträchtigen. Mitomycin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko schädigender Wirkungen für das Kind erfolgen.

Stillzeit

Es wird vermutet, dass Mitomycin in die Muttermilch übergeht. Aufgrund seiner erwiesenen mutagenen, teratogenen und karzinogenen Wirkung darf Mitomycin während der Stillzeit nicht gegeben werden. Stillende Frauen müssen vor Beginn einer Behandlung mit Mitomycin abstillen.

Fertilität/Em­pfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Patientinnen im geschlechtsreifen Alter sollten während und bis zu 6 Monaten nach Beendigung der Chemotherapie empfängnisver­hütende Maßnahmen ergreifen bzw. sexuelle Abstinenz einhalten.

Mitomycin wirkt erbgutschädigend. Männer, die mit Mitomycin behandelt werden, werden daher angewiesen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn über die Möglichkeit einer Spermakonservierung wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Mitomycin beraten zu lassen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Mitomycin Accord kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch Auslösen von Übelkeit und Erbrechen das Reaktionsvermögen soweit verringern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenhang mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Die nachfolgenden Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die häufigsten Nebenwirkungen von systemisch gegebenem Mitomycin sind gastrointestinale Symptome wie Übelkeit und Erbrechen sowie Knochenmarksup­pression mit Leukopenie und, meist vorherrschend, Thrombozytopenie. Zur Knochenmarksup­pression kommt es bei bis zu 65 % der Patienten.

Bei bis zu 10 % der Patienten muss mit einer schwerwiegenden Organtoxizität in Form einer interstitiellen Pneumonitis oder einer Nephrotoxizität gerechnet werden.

Mitomycin ist potenziell hepatotoxisch.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinproduk­te, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Bei Überdosierung muss mit einer schweren Myelotoxizität bis zur Myelophthise gerechnet werden, die erst nach etwa 2 Wochen klinisch voll in Erscheinung tritt.

Der Zeitraum bis zum Absinken der Leukozyten auf den tiefsten Wert kann 4 Wochen betragen. Auch bei Verdacht auf Überdosierung muss daher eine längere engmaschige, hämatologische Kontrolle erfolgen.

Da keine effektiven Gegenmittel verfügbar sind, ist bei jeder Anwendung größtmögliche Vorsicht geboten.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineopastische Mittel, Andere zytotoxische Antibiotika ATC Code: L01DC03

Das Antibiotikum Mitomycin ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylantien.

Mitomycin ist ein aus Streptomyces caespitosus isoliertes Antibiotikum mit anti-neoplastischer Wirkung. Es liegt in inaktiver Form vor. Die Aktivierung zu einem trifunktionellen Alkylans erfolgt rasch, entweder bei physiologischem pH in Anwesenheit von NADPH im Serum oder praktisch in allen Körperzellen intrazellulär mit Ausnahme des Cerebrums, da die Blut-HirnSchranke von Mitomycin nicht überwunden wird. Die 3 alkylierenden Radikale stammen je von einer Chinon-, einer Aziridin- und einer Urethangruppe. Der Wirkmechanismus beruht überwiegend auf einer Alkylierung der DNS (weniger RNS) mit entsprechender Hemmung der DNS-Synthese. Der Grad der DNS-Schädigung korreliert mit dem klinischen Effekt und ist in resistenten Zellen geringer als in sensiblen. Wie bei anderen Alkylanzien werden proliferierende Zellen stärker geschädigt als solche, die sich in der Ruhephase (GO) des Zellzyklus befinden. Zusätzlich werden, insbesondere bei Anwendung höherer Dosen, freie Peroxidradikale freigesetzt, die zu DNS-Brüchen führen. Die Freisetzung von Peroxidradikalen wird mit dem organspezifischen Muster an Nebenwirkungen in Verbindung gebracht.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Gabe von 10 – 20 mg/m2 Mitomycin wurden maximale Plasmaspiegel von

0,4 – 3,2 μg/ml gemessen. Die biologische Halbwertszeit ist kurz und liegt zwischen 40 und 50 Minuten. Der Serumspiegel fällt biexponentiell zunächst innerhalb der ersten 45 Minuten steil, danach langsamer ab.

Nach ca. 3 Stunden liegen die Serumspiegel meist unter der Nachweisgrenze. Der Hauptort der Metabolisierung und Elimination ist die Leber. Entsprechend wurden hohe Konzentrationen von Mitomycin in der Gallenblase gefunden. Die renale Ausscheidung spielt für die Elimination nur eine untergeordnete Ro­lle.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Im Tierversuch wirkt Mitomycin toxisch auf alle proliferierenden Gewebe, insbesondere auf die Zellen des Knochenmarks und die der Schleimhaut des Magen-Darm-Kanals, und es kommt zu einer Hemmung der Spermiogenese.

Mitomycin besitzt mutagene, karzinogene und teratogene Wirkungen, die in entsprechenden experimentellen Systemen nachweisbar sind.

Lokale Unverträglichkeit

Bei paravenöser Injektion oder beim Auslaufen aus dem Gefäß in umliegendes Gewebe verursacht Mitomycin schwerwiegende Nekrosen.

6.  pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Mannitol (Ph. Eur.) (E421)

6.2   inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 3 Jahre

Das rekonstituierte Arzneimittel muss unverzüglich verwendet werden.

Der Inhalt der Durchstechflaschen ist ausschließlich zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich. Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Mitomycin Accord ist in einer 100-ml-Durchstechflasche aus Typ I Braunglas mit BromobutylKau­tschukstopfen und einem königsblauen Aluminium-Versiegelung enthalten.

Die Durchstechflasche mit 40 mg ist in Umkartons mit 1 oder 5 Durchstechflas­chen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Mitomycin Accord 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung darf nicht mit Wasser rekonstituiert werden.

Der Inhalt der 40-mg-Durchstechflasche wird mit 80 ml isotonischer Natriumchlori­dlösung oder 20%iger Glucose-Lösung rekonstituiert.

Der Inhalt der 40-mg-Durchstechflasche kann nicht auf eine Konzentration von 1 mg/ml rekonstituiert werden. Wenn diese Konzentration benötigt wird, sind andere Arzneimittel zu verwenden.

Mitarbeiterinnen des medizinischen Fachpersonals, die schwanger sind, dürfen dieses Arzneimittel nicht handhaben und/oder verabreichen. Mitomycin Accord darf nicht in Kontakt mit der Haut kommen. Bei Hautkontakt sollte wiederholt mit 8,4%iger Natriumhydrogen­carbonat-Lösung und anschließend mit Wasser und Seife gespült werden. Handcremes und Emollenzien dürfen nicht verwendet werden, da sie das Eindringen des Arzneimittels in die Epidermis begünstigen können.

Im Falle eines Kontakts mit den Augen muss das betroffene Auge mehrere Male mit isotonischer Natriumchlori­dlösung gespült werden. Das Auge muss mehrere Tage lang auf eine Schädigung der Hornhaut beobachtet werden. Sofern erforderlich, ist eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Das rekonstituierte Arzneimittel ist eine klare, blauviolette Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.

7.    inhaber der zulassung

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Niederlande

8.  zulassungsnummer

97615.00.00

9.  datum der erteilung der zulassung

27. März 2018