Mivacurium Kalceks 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösung – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Mivacurium Kalceks 2 mg/ml Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml Injektions-/Infusionslösung enthält 2 mg Mivacurium (als Mivacuriumchlorid). Jede 5-ml-Ampulle enthält 10 mg Mivacurium (als Mivacuriumchlorid). Jede 10-ml-Ampulle enthält 20 mg Mivacurium (als Mivacuriumchlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektions-/Infusionslösung

Klare farblose oder hellgelbe Lösung, frei von sichtbaren Partikeln. Der pH-Wert liegt zwischen 4,5 und 6,5.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Mivacurium Kalceks ist indiziert als ein Hilfsmittel bei der Allgemeinanästhesie zur Relaxation der Skelettmuskulatur und zur Erleichterung der endotrachealen Intubation und maschinellen Beatmung bei Erwachsenen, Kindern und Säuglingen ab 2 Monaten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

• Anwendung als Injektion bei Erwachsenen

Mivacurium Kalceks wird durch intravenöse Injektion verabreicht. Bei Erwachsenen unter Allgemeinanästhesie wird eine mittlere Dosis von 0,07 mg/kg (Bereich 0,06 bis 0,09 mg/kg) benötigt, um nach Stimulation des Nervus ulnaris eine 95 %ige Suppression der Einzelreizantwort des Musculus adductor pollicis (ED₉₅) zu erreichen.

Die folgenden Dosierungsregime werden für die endotracheale Intubation empfohlen:

1. a)

   Eine Dosis von 0,2 mg/kg, über 30 Sekunden verabreicht, ergibt innerhalb von 2 bis

   2,5 Minuten gute bis sehr gute Bedingungen für eine endotracheale Intubation.

2. b) Eine Dosis von 0,25 mg/kg verabreicht in geteilten Dosen (0,15 mg/kg und 30 Sekunden später 0,1 mg/kg), ergibt innerhalb von 1,5 bis 2,0 Minuten nach der Verabreichung der ersten Dosis gute bis sehr gute Bedingungen für eine endotracheale Intubation.

Der empfohlene Dosisbereich für die Bolusinjektion bei gesunden Erwachsenen beträgt 0,07 bis 0,25 mg/kg. Die Dauer der neuromuskulären Blockade ist dosisabhängig. Dosen von 0,07 mg/kg, 0,15 mg/kg, 0,20 mg/kg und 0,25 mg/kg ergeben eine klinisch wirksame Blockade von ca. 13, 16, 20 und 23 Minuten.

Dosen bis 0,15 mg/kg werden über einen Zeitraum von 5 bis 15 Sekunden verabreicht. Höhere Dosen sollten über einen Zeitraum von 30 Sekunden oder als geteilte Dosis verabreicht werden, um ein mögliches Auftreten von kardiovaskulären Nebenwirkungen zu minimieren.

Eine vollständige Blockade kann mit Erhaltungsdosen von Mivacurium verlängert werden. Dosen von 0,1 mg/kg verlängern die klinisch wirksame Blockade unter Narkose um je ca. 15 Minuten. Aufeinander folgende Repetitionsdosen haben keine kumulative Wirkung in Bezug auf die neuromuskulär blockierende Wirkung.

Die neuromuskuläre Blockade von Mivacurium wird durch eine Isofluran- oder Enfluran-Anästhesie verstärkt. Nach Erreichen der Steady-State Anästhesie mit Isofluran oder Enfluran sollte die empfohlene Initialdosis von Mivacurium um bis zu 25 % reduziert werden. Halothan scheint nur eine geringe potenzierende Wirkung auf Mivacurium zu haben, sodass eine Dosisreduktion wahrscheinlich nicht nötig ist.

Hat die Spontanerholung begonnen, ist sie in ungefähr 15 Minuten vollständig. Sie ist unabhängig von der verabreichten Mivacurium-Dosis.

Die neuromuskuläre Blockade durch Mivacurium kann mit einer Standarddosis eines Cholinesterasehemmers rückgängig gemacht werden. Da die Spontanerholung nach Mivacurium rasch eintritt, ist eine Aufhebung nicht routinemäßig nötig, da die Erholungszeit nur um 5 bis 6 Minuten verkürzt wird.

• Anwendung als Infusion bei Erwachsenen

Zur Aufrechterhaltung der neuromuskulären Blockade kann Mivacurium als kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Bei den ersten Anzeichen einer Spontanerholung von der initialen Mivacurium-Dosis wird eine Infusionsrate von 8 bis 10 Mikrogramm/kg/min (0,5 bis 0,6 mg/kg/Stunde) empfohlen.

Die initiale Infusionsrate sollte entsprechend der Reaktion des Patienten auf die periphere Nervenstimulation und anhand klinischer Kriterien angepasst werden.

Die Anpassung der Infusionsrate sollte in Stufen von ca. 1 Mikrogramm/kg/min (0,06 mg/kg/Stunde) erfolgen. Im Allgemeinen sollte eine einmal gewählte Rate für mindestens 3 Minuten beibehalten werden, bevor sie geändert wird.

Im Schnitt wird bei Erwachsenen unter Narkose eine Infusionsrate von 6 bis 7 Mikrogramm/kg/min eine neuromuskuläre Blockade von 89 bis 99 % über längere Zeiträume aufrechterhalten. Während einer Steady-State Isofluran- oder Enfluran-Anästhesie sollte eine bis zu 40 %ige Reduktion der Infusionsrate in Erwägung gezogen werden.

Eine Studie hat gezeigt, dass die Infusionsrate von Mivacurium bei Sevofluran um bis zu 50 % reduziert werden sollte. Mit Halothan kann eine geringere Reduktion der Infusionsrate erforderlich sein.

Die Spontanerholung nach einer Mivacurium-Infusion ist unabhängig von der Infusionsdauer und vergleichbar mit der Erholung bei Einzeldosen.

Die kontinuierliche Infusion von Mivacurium zeigte keine Tachyphylaxie oder kumulative neuromuskuläre Blockade.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Säuglinge und Kinder im Alter von 7 Monaten bis 12 Jahren

Mivacurium zeigt bei Säuglingen und Kindern im Alter von 7 Monaten bis 12 Jahren eine im Vergleich zu Erwachsenen höhere ED₉₅ (ungefähr 0,1 mg/kg), einen schnelleren Wirkungseintritt, eine kürzere klinische Wirkdauer und ein rascheres Spontanerholungsprofil.

Der empfohlene Dosisbereich für die Bolusinjektion bei Säuglingen und Kindern im Alter von 7 Monaten bis 12 Jahren liegt im Bereich von 0,1 bis 0,2 mg/kg, verabreicht über einen Zeitraum von 5 bis 15 Sekunden. Bei Gabe während einer stabilen Anaesthesie mit Opioiden- oder Halothan bewirkt eine Dosis von 0,2 mg/kg eine klinisch wirksame neuromuskuläre Blockade für durchschnittlich 9 Minuten.

Für eine endotracheale Intubation bei Säuglingen und Kindern im Alter von 7 Monaten bis 12 Jahren wird eine Mivacurium-Dosis von 0,2 mg/kg empfohlen. Ungefähr 2 Minuten nach Verabreichung dieser Dosis wird normalerweise eine maximale Blockade erzielt und die Intubation sollte zu diesem Zeitpunkt möglich sein.

Erhaltungsdosen sind bei Säuglingen und Kindern im Allgemeinen häufiger erforderlich als bei Erwachsenen. Aufgrund der vorhandenen Daten kann angenommen werden, dass während einer Anästhesie mit Opioiden oder Halothan mit einer Erhaltungsdosis von 0,1 mg/kg eine zusätzliche klinisch wirksame Blockade von ungefähr 6 bis 9 Minuten Dauer erreicht wird.

Säuglinge und Kinder benötigen gewöhnlich eine höhere Infusionsrate als Erwachsene.

Während einer Anästhesie mit Halothan beträgt die mittlere Infusionsrate, die erforderlich ist, um eine neuromuskuläre Blockade von 89 bis 99 % aufrechtzuerhalten, bei Patienten im Alter von 7 bis 23 Monaten ca. 11 Mikrogramm/kg/min (ca. 0,7 mg/kg/Stunde) [Bereich: 3 bis 26 Mikrogramm/kg/min (ca. 0,2 bis 1,6 mg/kg/Stunde)].

Bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren beträgt die äquivalente mittlere Infusionsrate ca. 13 bis 14 Mikrogramm/kg/min (ca. 0,8 mg/kg/Stunde) [Bereich: 5 bis 31 Mikrogramm/kg/min (ca. 0,3 bis 1,9 mg/kg/Stunde)] während einer Anästhesie mit Halothan oder Opioiden.

Die neuromuskuläre Blockade von Mivacurium wird durch die Anwendung von Inhalationsanästhetika potenziert. Eine Studie hat gezeigt, dass die Infusionsrate von Mivacurium bei Sevofluran bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren um bis zu 70 % reduziert werden sollte.

Hat die Spontanerholung eingesetzt, dauert es ungefähr 10 Minuten, bis sie vollständig ist.

Säuglinge im Alter von 2 bis 6 Monaten

Mivacurium besitzt eine ähnliche ED₉₅ wie bei Erwachsenen (0,07 mg/kg), jedoch einen schnelleren Wirkungseintritt, eine kürzere klinisch wirksame Wirkdauer und eine schnellere Spontanerholung bei Säuglingen im Alter von 2 bis 6 Monaten als bei Erwachsenen.

Der empfohlene Dosisbereich für die Bolusinjektion bei Säuglingen von 2 bis 6 Monaten beträgt 0,1 bis 0,15 mg/kg, verabreicht über einen Zeitraum von 5 bis 15 Sekunden. Bei Gabe während einer stabilen Anästhesie mit Halothan bewirkt eine Dosis von 0,15 mg/kg eine klinisch wirksame neuromuskuläre Blockade für durchschnittlich 9 Minuten.

Für eine endotracheale Intubation bei Säuglingen von 2 bis 6 Monaten wird eine Mivacurium-Dosis von 0,15 mg/kg empfohlen. Ungefähr 1,4 Minuten nach Verabreichung dieser Dosis wird eine maximale Blockade erzielt und die Intubation sollte zu diesem Zeitpunkt möglich sein.

Erhaltungsdosen sind bei Säuglingen von 2 bis 6 Monaten im Allgemeinen häufiger erforderlich als bei Erwachsenen. Aufgrund der vorhandenen Daten kann angenommen werden, dass während einer Anästhesie mit Halothan mit einer Erhaltungsdosis von 0,1 mg/kg eine zusätzliche klinisch wirksame Blockade von ungefähr 7 Minuten Dauer erreicht wird.

Säuglinge von 2 bis 6 Monaten benötigen gewöhnlich eine höhere Infusionsrate als Erwachsene. Während einer Anästhesie mit Halothan beträgt die mittlere Infusionsrate, die erforderlich ist, um eine neuromuskuläre Blockade von 89 bis 99 % aufrechtzuerhalten, ca. 11 Mikrogramm/kg/min (ca. 0,7 mg/kg/Stunde) [Bereich: 4 bis 24 Mikrogramm/kg/min (ca. 0,2 bis 1,5 mg/kg/Stunde)].

Hat die Spontanerholung eingesetzt, dauert es ungefähr 10 Minuten, bis sie vollständig ist.

Neugeborene und Säuglinge unter 2 Monaten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mivacuriumchlorid bei Neugeborenen und Säuglingen unter 2 Monaten ist bisher nochnicht erwiesen. Eine Dosierungsempfehlung kann nicht gegeben werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten, die Mivacurium als einzelne Bolusinjektion erhalten, können die Zeit bis zum Eintreten der Wirkung, die Wirkdauer und die Erholungszeit im Vergleich zu jüngeren Patienten um 20 bis 30 % verlängert sein. Bei älteren Patienten kann es auch notwendig sein, die Infusionsrate zu vermindern oder geringere oder weniger häufige Erhaltungsdosen in Bolus-Form zu verabreichen.

Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen

Bei Patienten mit einer klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankung sollte die Anfangsdosis von Mivacurium über einen Zeitraum von 60 Sekunden verabreicht werden. Mivacurium wurde auf diese Weise Patienten bei Herzoperationen verabreicht und zeigte dabei nur geringe hämodynamische Wirkungen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist die klinisch wirksame Blockade mit 0,15 mg/kg um ca. 1,5-mal länger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Höhe nachfolgender Mivacurium-Dosen sollte entsprechend dem individuellen klinischen Ansprechen angepasst werden.

Aufgrund reduzierter Plasmacholinesterase-Spiegel kann auch bei Patienten mit akuter oder chronischer Niereninsuffizienz eine Verlängerung und Verstärkung der neuromuskulären Blockade auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit terminaler Leberinsuffizienz ist die klinisch wirksame Dauer der durch die Dosis von 0,15 mg/kg herbeigeführten neuromuskulären Blockade ca. dreimal länger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Diese Verlängerung ist auf die bei diesen Patienten beobachtete, deutlich reduzierte Plasmacholinesterase-Aktivität zurückzuführen. Die Höhe nachfolgender Mivacurium-Dosen sollte entsprechend dem individuellen klinischen Ansprechen angepasst werden.

Patienten mit reduzierter Plasmacholinesterase-Aktivität

Mivacurium wird durch die Plasmacholinesterase metabolisiert. Die Plasmacholinesterase-Aktivität kann beim Vorliegen von genetischen Plasmacholinesterase-Anomalien (z. B. heterozygote oder homozygote Patienten für das atypische Plasmacholinesterase-Gen), bei verschiedenen pathologischen Zuständen (siehe Abschnitt 4.4) und bei Anwendung bestimmter Arzneimittel verringert sein (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit reduzierter Plasmacholinesterase-Aktivität muss die Möglichkeit einer verlängerten neuromuskulären Blockade nach der Verabreichung von Mivacurium in Betracht gezogen werden. Eine geringe Reduktion (innerhalb von 20 % der unteren Grenze des Normbereichs) hat keine klinisch signifikante Wirkung auf die Dauer der neuromuskulären Blockade (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4 für Informationen zu homozygoten und heterozygoten Patienten).

Adipöse Patienten

Bei adipösen Patienten (deren Gewicht 30 % oder mehr über dem Idealgewicht für ihre Größe liegt) ist die Anfangsdosis von Mivacurium entsprechend dem Idealgewicht und nicht dem tatsächlichen Körpergewicht zu wählen.

Überwachung

Es wird empfohlen, wie bei allen neuromuskulären Blockern auch während der Anwendung von Mivacurium die neuromuskuläre Funktion zu überwachen, um die Dosierung dem individuellen Bedarf anzupassen.

Mit Mivacurium wird zu Beginn der Relaxation kein signifikantes Verschwinden des Vierfachreizes (train-of-four, TOF) gesehen. Es ist oft möglich zu intubieren, bevor die TOF-Antwort des Musculus adductor pollicis ganz verschwunden ist.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung.

Dieses Arzneimittel enthält kein antimikrobielles Konservierungsmittel und ist für die einmalige Anwendung bei einem Patienten bestimmt.

Mivacurium Kalceks (2 mg/ml) kann unverdünnt zur Infusion angewendet werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6. Hinweise zum Öffnen der Ampulle, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Mivacurium ist bei Patienten mit bekannter Homozygotie für das atypische Plasmacholinesterase-Gen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wie alle anderen neuromuskulären Blocker lähmt Mivacurium die Atemmuskulatur sowie andere Skelettmuskeln, hat aber keinen Einfluss auf das Bewusstsein des Patienten. Mivacurium darf nur von einem erfahrenen Anästhesisten oder unter dessen Aufsicht verabreicht werden, wobei die Voraussetzungen für eine endotracheale Intubation und künstliche Beatmung gegeben sein müssen.

Die durch Mivacurium hervorgerufene neuromuskuläre Blockade kann aufgrund einer verringerten Plasmacholinesterase-Aktivität unter folgenden Situationen oder pathologischen Zuständen verlängert oder verstärkt werden:

‒ physiologische Veränderungen wie während der Schwangerschaft und im Wochenbett (siehe

Abschnitt 4.6),

‒ genetisch bedingte Plasmacholinesterase-Anomalien (siehe unten und Abschnitt 4.3), ‒ schwerer generalisierter Tetanus, Tuberkulose und andere schwere oder chronische

Infektionen,

‒ chronisch schwächende Erkrankung, Malignom, chronische Anämie und Mangelernährung, ‒ Myxödem und Kollagenerkrankungen,

‒ dekompensierte Herzerkrankung,

‒ Magengeschwür,

‒ Verbrennungen (siehe unten),

‒ terminale Lebererkrankung (siehe Abschnitt 4.2),

‒ akute, chronische oder terminale Niereninerkrankung (siehe Abschnitt 4.2), ‒ iatrogen: nach Plasmaaustausch, Plasmapherese, kardiopulmunalem Bypass und infolge einer begleitenden Arzneimitteltherapie (siehe Abschnitt 4.5).

Wie bei Suxamethonium/Succinylcholin sind Patienten, die homozygot für das atypische Plasmacholinesterase-Gen sind (1 Patient von 2 500), äußerst empfindlich auf die neuromuskulär blockierende Wirkung von Mivacurium. Bei drei solcher Patienten bewirkte eine kleine Mivacurium-Dosis von 0,03 mg/kg (etwa die ED_10-20 bei genotypisch normalen Patienten) eine vollständige neuromuskuläre Blockade von 26 bis 128 Minuten.

Bei Patienten, die für das atypische Plasmacholinesterase-Gen heterozygot sind, ist die klinisch wirksame Dauer der neuromuskulären Blockade durch 0,15 mg Mivacurium/kg gegenüber Kontrollpatienten um etwa 10 Minuten verlängert.

Nach Beginn der Spontanerholung wurde die neuromuskuläre Blockade bei diesen Patienten mit üblichen Dosen von Neostigmin aufgehoben.

Patienten mit Verbrennungen können Resistenzen gegenüber nicht depolarisierenden neuromuskulären Blockern entwickeln und erhöhte Dosen benötigen. Solche Patienten können jedoch auch eine herabgesetzte Plasmacholinesterase-Aktivität aufweisen, die eine Dosissenkung erforderlich macht. Patienten mit Verbrennungen sollte deshalb eine Testdosis von 0,015 bis 0,020 mg Mivacurium/kg verabreicht werden. Die sich daran anschließenden Dosen sollten unter neuromuskulärem Monitoring der Blockade mit einem Nervenstimulator ermittelt werden.

Die Mivacurium-Anwendung sollte vorsichtig erfolgen bei Patienten, die eine besondere Empfindlichkeit auf die Histaminwirkung vermuten lassen, z. B. bei Asthma. Die Verabreichung von Mivacurium sollte bei diesen Patienten über 60 Sekunden erfolgen.

Es wurde über einen hohen Prozentsatz (mehr als 50 %) von Kreuz-Empfindlichkeit zwischen neuromuskulären Blockern berichtet. Daher sollte, wenn möglich, vor der Verabreichung von Mivacurium eine Überempfindlichkeit gegen andere neuromuskuläre Blocker ausgeschlossen werden. Mivacurium sollte bei empfindlichen Patienten nur dann angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Patienten, bei denen unter Allgemeinanästhesie eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, sollten anschließend auf eine Überempfindlichkeit gegen andere neuromuskuläre Blocker getestet werden.

Die Verabreichung von Mivacurium sollte bei Patienten, die ungewöhnlich empfindlich auf einen Abfall des arteriellen Blutdrucks reagieren können, z. B. bei Patienten, die hypovolämisch sind, über einen Zeitraum von 60 Sekunden erfolgen.

Bei rascher Bolusinjektion kam es bei Erwachsenen zur Histaminfreisetzung, wenn die Mivacurium-Dosis größer oder gleich 0,2 mg/kg (größer oder gleich 3 x ED₉₅) betrug. Jedoch wird bei langsamerer Verabreichung einer Dosis von 0,2 mg Mivacurium/kg und von 0,25 mg Mivacurium/kg in geteilten Dosen (siehe Abschnitt 4.2) die kardiovaskuläre Wirkung dieser Dosen minimiert. Die kardiovaskuläre Sicherheit schien bei Kindern, die in klinischen Studien eine schnelle Bolusdosis von 0,2 mg/kg erhielten, nicht beeinträchtigt zu sein.

Mivacurium besitzt keine bedeutenden vagalen oder ganglienblockierenden Eigenschaften im empfohlenen Dosierungsbereich. Folglich hat Mivacurium in den empfohlenen Dosen keine klinisch signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz und wirkt einer Bradykardie, die durch viele Anästhetika oder vagale Stimulation bei der Operation hervorgerufen wird, nicht entgegen.

Wie bei den anderen nicht depolarisierenden neuromuskulären Blockern ist eine gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber Mivacurium bei Patienten mit Myasthenia gravis, anderen neuromuskulären Erkrankungen und Kachexie zu erwarten. Schwere Säuren/Basen- oder Elektrolytveränderungen können die Empfindlichkeit gegenüber Mivacurium erhöhen oder vermindern.

Die Mivacurium-Lösung ist sauer (pH-Wert ungefähr 4,5) und soll nicht in der gleichen Spritze gemischt oder über die gleiche Nadel gleichzeitig mit stark alkalischen Lösungen (wie z. B. Barbituraten) gegeben werden. Es hat sich gezeigt, dass es kompatibel ist mit einigen häufig perioperativ angewendeten Arzneimitteln die als saure Lösung vorliegen, wie z. B. Fentanyl, Alfentanil, Sufentanil, Droperidol und Midazolam.

Wenn andere Anästhetika durch dieselbe Verweilnadel oder -kanüle verabreicht werden wie Mivacurium, und deren Kompatibilität nicht nachgewiesen wurde, wird empfohlen, dass jedes Arzneimittel mit physiologischer Kochsalzlösung ausgespült wird.

In Studien an für maligne Hyperthermie anfälligen Schweinen wurde gezeigt, dass Mivacurium keinen Auslöser für dieses Syndrom darstellt. Mivacurium wurde bei für maligne Hyperthermie anfälligen Patienten nicht untersucht.

Aufhebung der neuromuskulären Blockade: Wie bei anderen Muskelrelaxantien sollten Anzeichen einer Spontanerholung sichtbar sein, bevor ein Antagonist (z. B. Neostigmin) verabreicht wird. Es wird dringend empfohlen, zur Beurteilung der Erholung vor und nach Aufhebung der neuromuskulären Blockade einen peripheren Nervenstimulator zu verwenden.

Daten über die Langzeitanwendung bei Patienten, die eine maschinelle Beatmung auf der Intensivstation benötigen, liegen nicht vor.

Aufgrund unzureichender Daten wird die Anwendung bei Neugeborenen und Säuglingen, die jünger als 2 Monate sind, nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.2).

Pharmazeutische Vorsichtsmaßnahmen – siehe Abschnitte 6.2 und 6.6.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die durch Mivacurium hervorgerufene neuromuskuläre Blockade kann durch die gleichzeitige Gabe von Inhalationsanästhetika wie Enfluran, Isofluran, Sevofluran und Halothan potenziert werden.

Mivacurium ist nach einer mit Suxamethonium erfolgten Intubation sicher angewendet worden. Vor der Verabreichung von Mivacurium sollten die Anzeichen einer Spontanerholung von Suxamethonium sichtbar sein.

Wie bei allen nicht depolarisierenden neuromuskulären Blockern kann die Tiefe und/oder die Dauer der nicht depolarisierenden neuromuskulären Blockade erhöht und die erforderliche Infusionsmenge verringert sein, als Folge von Wechselwirkungen mit:

‒ Antibiotika, einschließlich Aminoglykosid-Antibiotika, Polymyxine, Spectinomycin,

Tetracycline, Lincomycin und Clindamycin,

‒ Antiarrhythmika: Propranolol, Calciumantagonisten, Lidocain, Procainamid und Chinidin, ‒ Diuretika: Furosemid und möglicherweise Thiazide, Mannitol und Acetazolamid, ‒ Magnesiumsalze,

‒ Ketamin,

‒ Lithiumsalze,

‒ Ganglienblocker: Trimetaphan und Hexamethonium.

Substanzen, die die Plasmacholinesterase-Aktivität reduzieren, können ebenfalls die neuromuskulär blockierende Wirkung von Mivacurium verlängern. Dazu gehören: Mitosehemmer, Monoaminooxydasehemmer, Ecothiopatiodid, Pancuronium, Organophosphate, Anticholinesterasen, bestimmte Hormone, Bambuterol und selektive

Serotonin-Wiederaufnahmehemmer.

Selten können bestimmte Substanzen eine latente Myasthenia gravis sogar verschlimmern, demaskieren oder ein myasthenisches Syndrom auslösen. Dadurch würde eine erhöhte Sensitivität gegenüber Mivacurium bestehen. Zu diesen Substanzen gehören verschiedene Antibiotika, Betablocker (Propranolol, Oxprenolol), Antiarrhythmika (Procainamid, Chinidin), Antirheumatika (Chloroquin, D-Penicillamin), Trimetaphan, Chlorpromazin, Steroide, Phenytoin und Lithium.

Die Verabreichung von Kombinationen nicht depolarisierender neuromuskulärer Blocker in Verbindung mit Mivacurium könnte zu einer stärkeren neuromuskulären Blockade führen, als sie mit einer Gesamtdosis Mivacurium gleicher Wirkpotenz zu erwarten wäre. Die synergistische Wirkung kann je nach Kombination variieren.

Depolarisierende Muskelrelaxantien, wie z. B. Suxamethoniumchlorid, sollen nicht zur Verlängerung einer durch nicht depolarisierende Muskelrelaxantien bewirkten neuromuskulären Blockade verabreicht werden, da dies eine verlängerte komplexe Blockade zur Folge haben könnte, die durch Cholinesterasehemmer nur schwer antagonisierbar ist.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Studien zur Fertilität wurden nicht durchgeführt.

Schwangerschaft

Von der Anwendung bei Kaiserschnittentbindungen abgesehen, liegen zur Anwendung von Mivacurium bei Schwangeren keine Erfahrungen vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Mivacurium keine nachteiligen Auswirkungen auf die fetale Entwicklung hat. Mivacurium sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der zu erwartende Nutzen für die Mutter überwiegt das potentielle Risiko für den Fetus. Die Plasmacholinesterase-Spiegel nehmen während der Schwangerschaft ab. Mivacurium wurde zur Aufrechterhaltung der neuromuskulären Blockade während eines Kaiserschnittes angewendet. Die Infusionsrate musste jedoch wegen der erniedrigten Plasmacholinesterase-Spiegel angepasst werden.

Bei Patientinnen, die zusätzlich mit Magnesiumsulfat vorbehandelt sind, kann auf Grund der potenzierenden Wirkung von Magnesium eine weitere Reduktion der Infusionsrate während eines Kaiserschnitts nötig sein.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Mivacurium mit der Muttermilch ausgeschieden wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieser Warnhinweis ist für die Anwendung von Mivacurium nicht relevant. Mivacurium wird immer zusammen mit einem Allgemeinanästhetikum angewendet, daher sollten die üblichen Vorsichtsmaßnahmen hinsichtlich Durchführung von Aufgaben nach Allgemeinanästhesie berücksichtigt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die unten angeführten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) und sehr selten (< 1/10 000), unter Einbeziehung von Einzelberichten.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Schwere anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen. Bei

Patienten, die Mivacuriumchlorid in Kombination mit einem oder mehreren Anästhetika erhielten, wurde über schwere anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen berichtet.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Vorübergehende Tachykardie*

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig: Hautrötungen (Flush)*

Gelegentlich: Hypotonie*

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Bronchospasmen*

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Erythem*, Urtikaria*

* Im Zusammenhang mit der Anwendung von Mivacurium wurde, wahrscheinlich als Folge einer Histaminfreisetzung, über Hautrötung, Erythem, Urtikaria, Hypotonie, vorübergehende Tachykardie oderBronchospasmen berichtet. Diese Wirkungen sind dosisabhängig und treten öfter auf bei rascher Verabreichung von Initialdosen von 0,2 mg/kg oder mehr, und nehmen ab bei langsamer Verabreichung von Mivacuriumchlorid über 30 bis 60 Sekunden oder bei Verabreichung von geteilten Dosen über 30 Sekunden.

Das Sicherheitsprofil bei Kindern ist dem bei Erwachsenen ähnlich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Eine lang dauernde Muskellähmung und deren Folgen sind die Haupantzeichen einer Überdosierung mit neuromuskulären blockierenden Substanzen. Das Risiko von hämodynamischen Nebenwirkungen, vor allem einer Blutdrucksenkung, kann erhöht sein.

Behandlung

Es ist sehr wichtig, die Atemwege frei zu halten, zusammen mit einer assistierten Beatmung, bis die Spontanatmung adequat ist.

Volle Sedierung des Patienten ist erforderlich, da das Bewusstsein des Patienten nicht beeinträchtigt ist.

Sobald Anzeichen einer Spontanerholung vorhanden sind, kann die Erholung beschleunigt werden durch Verabreichung von Anticholinesterasen zusammen mit Atropin oder Glykopyrrolat. Kardiovaskuläre Unterstützung kann durch entsprechende Lagerung des Patienten oder Flüssigkeitszufuhr oder Vasopressorengabe erfolgen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Muskelrelaxanzien, peripher wirkende Mittel, andere quartäre Ammonium-Verbindungen,

ATC-Code: M03AC10

Mivacurium ist ein kurz wirksames, nicht depolarisierendes Muskelrelaxans, das durch Plasmacholinesterase hydrolysiert wird. Mivacurium bindet kompetitiv an cholinerge Rezeptoren an der motorischen Endplatte und verhindert so die Wirkung von Acetylcholin, was zu einer Blockade der neuromuskulären Übertragung führt. Diese kann durch die Cholinesterasehemmer Neostigmin und Edrophonium leicht aufgehoben werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Mivacuriumchlorid ist ein Gemisch aus drei Stereoisomeren. Die trans-trans- und die cis-trans-Stereoisomere machen 92 % bis 96 % von Mivacuriumchlorid aus, und bei Untersuchungen an Katzen unterscheiden sich ihre neuromuskulär blockierenden Wirkungen nicht signifikant voneinander oder von Mivacuriumchlorid. Das cis-cis-Isomer hat nach Untersuchungen an Katzen schätzungsweise ein Zehntel der neuromuskulär blockierenden Potenz der beiden anderen Stereoisomere.

Die enzymatische Hydrolyse durch die Plasmacholinesterase ist der primäre Mechanismus für die Inaktivierung von Mivacurium und führt zu einem quaternären Alkohol und einem quaternären Monoester-Metaboliten. Pharmakologische Untersuchungen an Katzen und Hunden haben gezeigt, dass die Metaboliten bei höheren Konzentrationen als beim Menschen eine unbedeutende neuromuskuläre, autonome oder kardiovaskuläre Aktivität besitzen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenität

Mivacurium wurde in vier Kurzzeit-Mutagenitätstests bewertet. Mivacurium war nicht mutagen im Ames-Salmonellen-Test, im Lymphom-Test bei Mäusen, im menschlichen Lymphozyten-Test und im zytogenetischen Test am Rattenknochenmark in vivo.

Karzinogenität

Über das karzinogene Potential von Mivacurium liegen keine Daten vor.

Teratogenität

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Mivacurium keine nachteiligen Auswirkungen auf die fetale Entwicklung hat.

Fertilität

Studien zur Fertilität wurden nicht durchgeführt.

6. PHARMAZEUTSICHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Mivacurium Injektionslösung ist sauer (pH-Wert ungefähr 4,5) und darf nicht mit stark alkalischen Lösungen (z. B. Barbiturate) gemischt werden.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnet: 2 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch der Ampulle

Nach Anbruch sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden.

Haltbarkeit nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung nach Verdünnung mit den Infusionslösungen (siehe Abschnitt 6.6) in einer Konzentration von 0,5 mg/ml wurde für 48 Stunden bei 30 °C und 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‒ 8 °C).

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung und Anbruch der Ampulle, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5 ml oder 10 ml Lösung in Ampullen aus Klarglas (Typ I) mit Sollbruchstelle (One-Point-Cut). Die Ampullen sind in Liner verpackt. Die Liner sind in Umkartons verpackt.

Packungsgrößen:

5 oder 10 Ampullen zu 5 ml

5 oder 10 Ampullen zu 10 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur zur einmaligen Anwendung.

Vor der Anwendung ist die Ampulle einer Sichtprüfung zu unterziehen. Es dürfen nur klare Lösungen ohne Partikel verwendet werden.

Da Mivacurium Injektionslösung keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe enthält, muss es unter vollständig aseptischen Bedingungen angewendet und eventuelle Verdünnungen müssen unmittelbar vor Anwendung hergestellt werden. Nicht verwendete Lösungen in offenen Ampullen sind zu entsorgen.

Es hat sich gezeigt, dass Mivacurium Injektionslösung mit einigen häufig perioperativ angewendeten Arzneimitteln, die als saure Lösung vorliegen, kompatibel ist. Wenn solche Arzneimittel durch dieselbe Verweilnadel oder -kanüle verabreicht werden wie Mivacurium Injektionslösung, und deren Kompatibilität nicht nachgewiesen wurde, wird empfohlen, dass jedes Arzneimittel mit physiologischer Kochsalzlösung ausgespült wird.

Mivacurium Kalceks ist mit den folgenden Infusionslösungen kompatibel: ‒ Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %)

‒ Glucose-Infusionslösung 50 mg/ml (5 %)

‒ Natriumchlorid 1,8 mg/ml (0,18 %) und Glucose-Lösung 40 mg/ml (4 %) ‒ Ringer-Laktat-Lösung

Hinweise zum Öffnen der Ampulle:

1. 1)

   Drehen Sie die Ampulle, sodass der farbige Punkt nach oben zeigt. Wenn sich im oberen

   Teil der Ampulle Lösung befindet, klopfen Sie vorsichtig mit dem Finger an den oberen Teil der Ampulle, sodass die gesamte Lösung in den unteren Teil der Ampulle übergeht.

2. 2) Benutzen Sie zum Öffnen beide Hände; während Sie den unteren Teil der Ampulle mit der einen Hand halten, brechen Sie mit der anderen Hand den oberen Teil der Ampulle in Richtung vom farbigen Punkt weg ab (siehe Bilder unten).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

AS "Kalceks"

Krustpils iela 71E

1057 RIGA

Lettland

Mitvertrieb:

EVER Pharma GmbH

Oppelner Straße 5

82194 Gröbenzell

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

7012523.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

14 August 2024

10. STAND DER INFORMATION

05/2026

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig