MONTELAIR HEXAL 10 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

MONTELAIR HEXAL 10 mg Filmtabletten

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält Montelukast-Natrium, entsprechend 10 mg Montelukast.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 84,7 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Beige, runde, bikonvexe Filmtabletten.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

MONTELAIR HEXAL ist indiziert als Zusatzbehandlung bei Patienten, die unter einem leichten bis mittelgradigen persistierenden Asthma leiden, das mit inhalativen Kortikosteroiden nicht ausreichend behandelt und durch die bedarfsweise Anwendung von kurz wirksamen Beta-Agonisten nicht ausreichend unter Kontrolle gebracht werden kann. Bei Patienten mit Asthma, bei denen MONTELAIR HEXAL zur Behandlung des Asthmas indiziert ist, kann MONTELAIR HEXAL ebenfalls zur Linderung der Symptome saisonaler allergischer Rhinitis angewendet werden.

Außerdem kann MONTELAIR HEXAL zur Vorbeugung von Asthma eingesetzt werden, dessen überwiegende Komponente die durch körperliche Anstrengung ausgelöste Bronchokonstriktion darstellt.

MONTELAIR HEXAL ist angezeigt zur Anwendung bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Dosierung für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahre mit Asthma oder mit Asthma und gleichzeitiger saisonaler allergischer Rhinitis beträgt eine 10 mg-Filmtablette täglich am Abend.

Die Wirkung von MONTELAIR HEXAL auf die Asthmasymptomatik setzt bereits nach 1 Tag ein. MONTELAIR HEXAL kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden. Die Patienten sind anzuweisen, die Therapie mit MONTELAIR HEXAL sowohl bei Beschwerdefreiheit als auch während einer Verschlechterung der Asthmasymptomatik fortzusetzen.

MONTELAIR HEXAL sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die denselben Wirkstoff (Montelukast) enthalten.

Bei älteren Patienten oder Patienten mit Niereninsuffizienz oder leichter bis mäßiger Leberinsuffizienz müssen keine Dosisanpassungen vorgenommen werden. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor. Die Dosierung ist für männliche und weibliche Patienten gleich.

MONTELAIR HEXAL und andere Behandlungsformen bei Asthma

MONTELAIR HEXAL kann bei Patienten zusätzlich zu einem bereits bestehenden Behandlungsschema angewendet werden.

Inhalative Kortikosteroide

Die Behandlung mit MONTELAIR HEXAL kann als Zusatzbehandlung bei Patienten angewendet werden, wenn die Anwendung inhalativer Kortikosteroide und die bedarfsweise Inhalation von kurzwirksamen Beta-Agonisten keine ausreichende Kontrolle des Asthmas erreichen. MONTELAIR HEXAL sollte nicht abrupt als Ersatz für inhalative Kortikosteroide angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Geben Sie MONTELAIR HEXAL keinen Kindern unter 15 Jahren. Die Sicherheit und Wirksamkeit von MONTELAIR HEXAL sind für Kinder unter 15 Jahren nicht nachgewiesen.

Für Kinder im Alter von 6–14 Jahren stehen 5 mg-Kautabletten zur Verfügung.

Für Kinder im Alter von 2–5 Jahren stehen 4 mg-Kautabletten zur Verfügung.

Für Kinder im Alter von 6 Monaten bis zu 5 Jahren steht 4 mg-Granulat zur Verfügung.

Zum Einnehmen.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Patienten sind anzuweisen, oral verabreichtes Montelukast niemals zur Behandlung eines akuten Asthmaanfalls einzusetzen und ihre gewohnte, dazu geeignete Notfallmedikation stets mit sich zu führen. Bei Auftreten eines Asthmaanfalls sollte ein kurzwirksamer inhalativer Beta-Agonist angewendet werden. Falls der Patient diesen häufiger als üblich anwenden muss, sollte er so bald wie möglich einen Arzt aufsuchen.

Inhalative oder orale Kortikosteroide sollen nicht abrupt durch Montelukast ersetzt werden.

Es liegen keine Daten vor, die belegen, dass unter der zusätzlichen Therapie mit Montelukast orale Kortikosteroide reduziert werden können.

In seltenen Fällen kann bei Patienten unter der Therapie mit Antiasthmatika, einschließlich Montelukast, eine systemische Eosinophilie, manchmal mit klinischen Anzeichen einer Vaskulitis wie bei Churg-Strauss-Syndrom, auftreten, ein Krankheitsbild, das häufig mit systemischen Steroiden behandelt wird. Diese Fälle waren manchmal mit der Reduktion oder dem Absetzen einer oralen Kortikoid-Therapie assoziiert. Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit einem Leukotrien-Rezeptor-Antagonismus nicht nachgewiesen werden konnte, sollten Ärzte bei ihren Patienten sorgfältig auf das Auftreten einer Eosinophilie, eines vaskulären Exanthems, eine Verschlechterung der pulmonalen Symptomatik, kardiale Komplikationen und/oder Neuropathien achten. Patienten, die diese Symptome entwickeln, sollten erneut untersucht und ihr Behandlungsschema überprüft werden.

Patienten mit ASS-sensitivem Asthma müssen auch unter der Behandlung mit Montelukast die Einnahme von Acetylsalicylsäure und anderen nichtsteroidalen Antiphlogistika vermeiden.

Neuropsychiatris­che Ereignisse, wie z. B. Verhaltensände­rungen, Depressionen und Suizidalität, wurden während der Einnahme von Montelukast bei allen Altersgruppen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Symptome können schwerwiegend sein und bleiben bestehen, wenn die Behandlung nicht abgebrochen wird. Daher sollte die Behandlung mit Montelukast abgebrochen werden, wenn während der Behandlung neuropsychiatrische Symptome auftreten. Patienten und/oder Pflegekräfte sind darüber zu informieren, auf neuropsychiatrische Ereignisse zu achten, und sie anzuweisen, den Arzt zu benachrichtigen, falls diese Verhaltensände­rungen auftreten.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-GalactoseMalab­sorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Montelukast kann zusammen mit anderen routinemäßig zur Prophylaxe und Dauerbehandlung von Asthma eingesetzten Therapien angewendet werden. In Arzneimittel-Interaktionsstudien hatte die empfohlene therapeutische Dosis von Montelukast keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik folgender Substanzen: Theophyllin, Prednison, Prednisolon, orale Kontrazeptiva (Ethinylestra­diol/Norethin­dron 35/1), Terfenadin, Digoxin und Warfarin.

Die für Montelukast errechnete Fläche unterhalb der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve (AUC) war bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenobarbital um ca. 40 % vermindert. Da Montelukast durch CYP3A4, 2C8 und 2C9 metabolisiert wird, ist – besonders bei Kindern – Vorsicht geboten, wenn Montelukast gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, welche die Aktivität von CYP3A4, 2C8 und 2C9 induzieren, wie z. B. Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin.

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein potenter CYP2C8-Inhibitor ist. Daten einer klinischen Interaktionsstudie mit Montelukast und Rosiglitazon (ein repräsentatives Testsubstrat für vorwiegend über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel) zeigten jedoch, dass Montelukast CYP2C8 in vivo nicht hemmt. Daher wird nicht erwartet, dass Montelukast deutlich den Metabolismus von Arzneimitteln hemmt, die über dieses Enzym metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid).

In-vitro- Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein Substrat von CYP2C8 und in geringerem Ausmaß von 2C9 und 3A4 ist. In einer klinischen Wechselwirkun­gsstudie mit Montelukast und Gemfibrozil (ein Inhibitor sowohl von CYP2C8 als auch von 2C9) erhöhte Gemfibrozil die systemische Exposition von Montelukast um das 4,4-Fache. Es ist keine routinemäßige Dosisanpassung von Montelukast bei gleichzeitiger Gabe von Gemfibrozil oder anderen potenten Inhibitoren von CYP2C8 erforderlich, aber der Arzt sollte sich der Möglichkeit vermehrten Auftretens von Nebenwirkungen bewusst sein.

Basierend auf In-vitro- Daten werden keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit weniger potenten Inhibitoren von CYP2C8 (z. B. Trimethoprim) erwartet. Die gleichzeitige Gabe von Montelukast mit Itraconazol, einem potenten Inhibitor von CYP3A4, führte zu keinem signifikanten Anstieg in der systemischen Exposition von Montelukast.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Tierstudien zeigten im Hinblick auf die Schwangerschaft oder die embryonale/fetale Entwicklung keine schädlichen Wirkungen.

Begrenzte Daten aus den verfügbaren Datenbanken über Schwangerschaften legen keine Kausalbeziehung zwischen der Einnahme von Montelukast und Missbildungen (z. B. Gliedmaßendefekte), die im Rahmen der weltweiten Erfahrungen nach Markteinführung selten berichtet wurden, nahe.

MONTELAIR HEXAL darf während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

Studien an Ratten zeigten, dass Montelukast in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Montelukast/Me­taboliten in die menschliche Muttermilch übergehen.

MONTELAIR HEXAL darf während der Stillzeit nur eingenommen werden, wenn es als eindeutig erforderlich erachtet wird.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Montelukast hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Allerdings wurde von einzelnen Patienten über Benommenheit oder Schwindel berichtet.

4.8    nebenwirkungen

Montelukast wurde in klinischen Studien bei Patienten mit persistierendem Asthma wie folgt untersucht:

Montelukast wurde in einer klinischen Studie bei Patienten mit intermittierendem Asthma wie folgt untersucht:

Die in Tabelle 1 aufgeführten arzneimittelbe­dingten Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien von

Asthmapatienten unter Montelukast häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) und häufiger als unter Placebo berichtet.

Tabelle 1

In den Verlängerungsphasen klinischer Prüfungen mit einer reduzierten Patientenzahl (Dauer bis zu 2 Jahren für Erwachsene und bis zu 12 Monaten für pädiatrische Patienten zwischen 6 und 14 Jahren) kam es zu keiner Änderung des Sicherheitsprofils.

Insgesamt wurden 502 Kinder zwischen 2 und 5 Jahren mit Montelukast mindestens 3 Monate, 338 Kinder mindestens 6 Monate und 534 Kinder mindestens 12 Monate lang behandelt. Das Sicherheitsprofil änderte sich auch in dieser Altersgruppe nicht mit der längeren Dauer der Behandlung.

Das Sicherheitsprofil für pädiatrische Patienten zwischen 6 Monaten und 2 Jahren änderte sich während der bis zu 3 Monate dauernden Behandlung nicht.

Nebenwirkungen, über die nach Markteinführung berichtet wurde, sind in Tabelle 2 nach Systemorganklassen und spezifischen Nebenwirkungen geordnet. Die Häufigkeitsangaben wurden basierend auf relevanten klinischen Studien bewertet.

Tabelle 2

Häufigkeitsan­gabe*

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion der oberen Atemwege§

Sehr häufig

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

erhöhte Blutungsneigung

Selten

Thrombozytopenie

Sehr selten

Erkrankungen des

Immunsystems

Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Anaphylaxie

Gelegentlich

eosinophile Leberinfiltrate

Sehr selten

Psychiatrische Erkrankungen

verändertes Träumen einschließlich Albträumen, Schlaflosigkeit, Schlafwandeln, Angstgefühle, Agitation einschließlich aggressiven oder feindseligen Verhaltens, Depression, psychomotorische Hyperaktivität (einschließlich Reizbarkeit, Ruhelosigkeit, Tremor)

Gelegentlich

Aufmerksamkeit­sstörungen, eingeschränktes Erinnerungsver­mögen, Tic

Selten

Halluzinationen, Desorientierung, suizidales Denken und Verhalten (Suizidalität), Dysphemie, Zwangssymptome

Sehr selten

Erkrankungen des

Nervensystems

Schwindel, Benommenheit, Parästhesie/Hypästhe­sie, Krampfanfälle

Gelegentlich

Herzerkrankungen

Palpitationen

Selten

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Epistaxis

Gelegentlich

Churg-Strauss-Syndrom (CSS) (siehe Abschnitt 4.4), pulmonale Eosinophilie

Sehr selten

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Diarrhö§§, Übelkeit§§, Erbrechen§§

Häufig

Mundtrockenheit, Dyspepsie

Gelegentlich

Leber- und Gallenerkrankungen

Erhöhung der Serumtransaminasen (ALT, AST)

Häufig

Hepatitis (einschließlich cholestatischer, hepatozellulärer und gemischter Leberschäden)

Sehr selten

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Ausschlag§§

Häufig

Bluterguss, Urtikaria, Pruritus

Gelegentlich

Angioödem

Selten

Erythema nodosum, Erythema multiforme

Sehr selten

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Arthralgie, Myalgie einschließlich Muskelkrämpfen

Gelegentlich

Nieren- und

Harnwegserkran­kungen

Enuresis bei Kindern

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Pyrexie§§

Häufig

Schwäche/Müdigkeit, Unwohlsein, Ödeme

Gelegentlich

* Häufigkeitsangabe: Für jede Nebenwirkung definiert durch die in Datenbanken zu klinischen Studien berichtete Häufigkeit: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000).

§ Diese Nebenwirkung wurde sehr häufig bei Patienten berichtet, die Montelukast erhielten, und auch sehr häufig bei Patienten, die Placebo in klinischen Studien erhielten.

§§ Diese Nebenwirkung wurde häufig bei Patienten berichtet, die Montelukast erhielten, und auch häufig bei Patienten, die Placebo in klinischen Studien erhielten.

Häufigkeitsangabe: Selten

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Im Rahmen klinischer Prüfungen bei chronischem Asthma wurde Montelukast Patienten in Dosierungen von bis zu 200 mg/Tag über 22 Wochen bzw. in Kurzzeitstudien in Dosierungen von bis zu 900 mg/Tag ca. 1 Woche lang verabreicht. Klinisch relevante Nebenwirkungen waren dabei nicht zu verzeichnen.

Nach Markteinführung und im Rahmen klinischer Studien wurden akute Überdosierungen mit Montelukast berichtet. Darunter sind Berichte über Erwachsene und Kinder mit einer Dosis bis zu einer Höhe von 1.000 mg (ca. 61 mg/kg bei einem Kind von 42 Monaten). Die dabei beobachteten klinischen und Laborparameter entsprachen dem Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern. In den meisten Berichten zu Überdosierungen wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen entsprachen dem Sicherheitsprofil von Montelukast und umfassten Bauchschmerzen, Schläfrigkeit, Durst, Kopfschmerzen, Erbrechen und psychomotorische Hyperaktivität.

Spezifische Angaben zur Behandlung einer Überdosierung von Montelukast liegen nicht vor. Es ist nicht bekannt, ob Montelukast peritoneal- oder hämodialysier­bar ist.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: andere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkran­kungen zur systemischen Anwendung, Leukotrienrezep­torantagonisten

ATC-Code: R03DC03

Bei Cysteinyl-Leukotrienen (LTC4, LTD4, LTE4) handelt es sich um wirksame entzündungsförder­nde Eikosanoide, die von verschiedenen Zellen, einschließlich Mastzellen und eosinophiler Granulozyten, freigesetzt werden. Diese wichtigen asthmabegünsti­genden Mediatoren binden an die Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptoren (CysLT). Der CysLT-Typ-1-Rezeptor (CysLT1) findet sich in den Atemwegen des Menschen (einschließlich der glatten Muskelzellen und der Makrophagen) und anderen proinflammato­rischen Zellen (u. a. eosinophile Granulozyten und bestimmte Knochenmarkstam­mzellen). CysLTs wurden mit der Pathophysiologie von Asthma und allergischer Rhinitis in Zusammenhang gebracht. Bei Asthma gehören zu den leukotrienver­mittelten Wirkungen u. a. Verengung der Bronchien, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Anreicherung von eosinophilen Granulozyten. Bei der allergischen Rhinitis werden CysLTs nach der Allergenexposition sowohl während der Früh- als auch der Spätphasenreaktion von der Nasenschleimhaut freigesetzt und stehen in Zusammenhang mit Symptomen der allergischen Rhinitis. Es wurde gezeigt, dass eine intranasale Provokation mit CysLTs den nasalen Atemwegswiderstand erhöht und die Symptome der nasalen Obstruktion verstärkt.

Bei Montelukast handelt es sich um eine oral wirksame Substanz, die mit hoher Affinität und Selektivität an CysLT1-Rezeptoren bindet. In klinischen Studien bewirkte bereits eine Dosis von 5 mg Montelukast eine Hemmung der durch inhaliertes LTD4 hervorgerufenen Bronchokonstrik­tion. Nach oraler Gabe war eine Bronchodilatation innerhalb von 2 Stunden nachweisbar. Der bronchodilatierende Effekt, der durch einen Beta-Agonisten hervorgerufen wird, war additiv zu dem von Montelukast. Unter der Therapie mit Montelukast konnte eine

Hemmung der Bronchokonstriktion sowohl in der Früh- als auch in der Spätphase nach Antigenprovokation erzielt werden. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern bewirkte Montelukast im Vergleich zu Placebo eine Senkung der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut. In einer weiteren Studie war unter der Behandlung mit Montelukast eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulozyten in den Atemwegen (gemessen im Sputum) und im peripheren Blut nachzuweisen, während sich gleichzeitig klinisch die Kontrolle des Asthmas verbesserte.

In klinischen Studien an Erwachsenen konnten unter der 1-mal täglichen Gabe von 10 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung von FEV1 am Morgen (10,4 % vs. 2,7 % Veränderung zum Ausgangswert) und morgendlichem Peak-Flow-Wert (PEF) (24,5 l/min vs. 3,3 l/min Veränderung zum Ausgangswert) sowie eine signifikante Senkung des Bedarfs an Beta-Agonisten (-26,1 % vs. –4,6 % Veränderung zum Ausgangswert) erzielt werden. Ferner beurteilten die Patienten die Verbesserung der

Asthmasymptomatik tagsüber und während der Nacht unter Montelukast signifikant günstiger als unter Placebo.

In Studien an Erwachsenen konnte gezeigt werden, dass unter Montelukast die klinische Wirkung von inhalativen Kortikosteroiden verstärkt wird (Veränderung zum Ausgangswert für inhalatives Beclometason in Kombination mit Montelukast vs. Beclometason in % für FEV1: 5,43 % vs. 1,04 % bzw. Bedarf an Beta-Agonisten: –8,70 % vs. 2,64 %). Verglichen mit inhalativem Beclometason (200 μg 2-mal täglich mittels Inhalationshilfe) konnte für Montelukast zwar ein initial rascheres Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen werden, jedoch war der Therapieeffekt unter Beclometason über die gesamte 12-wöchige Studiendauer im Durchschnitt größer (Veränderung zum Ausgangswert für Montelukast vs. Beclometason in % für FEV1: 7,49 % vs. 13,3 % bzw. Bedarf an BetaAgonisten: –28,28 % vs. –43,89 %). Allerdings erreichte ein hoher Prozentsatz der mit Montelukast behandelten Patienten ähnliche klinische Resultate wie die mit Beclometason behandelten Patienten. So erzielten 50 % der mit Beclometason und ungefähr 42 % der mit Montelukast behandelten Patienten eine Verbesserung von FEV1 von ca. 11 % oder mehr im Vergleich zum Ausgangswert.

Es wurde eine klinische Studie durchgeführt, um Montelukast zur symptomatischen Behandlung der saisonalen allergischen Rhinitis bei erwachsenen und jugendlichen Asthmapatienten ab 15 Jahre mit begleitender saisonaler allergischer Rhinitis zu untersuchen. In dieser Studie bewirkten Montelukast 10 mg-Tabletten bei einer 1-mal täglichen Verabreichung im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung des täglichen Symptomscores von Rhinitisbeschwer­den. Der tägliche Symptomscore von Rhinitisbeschwerden ist der Durchschnitt des Symptomscores von Nasenbeschwerden am Tag (Mittelwert aus Nasenobstruktion, Rhinorrhö, Niesen und Nasenjucken) und des Symptomscores in der Nacht (Mittelwert aus Nasenobstruktion beim Aufwachen, Einschlafschwi­erigkeiten und mehrmaligem Aufwachen in der Nacht). Die allgemeine Beurteilung der allergischen Rhinitis durch die Patienten und Ärzte wurde im Vergleich zu Placebo signifikant verbessert. Die Beurteilung der Wirksamkeit bei Asthma war kein Primärziel dieser Studie.

Im Rahmen einer 8-wöchigen klinischen Studie an Kindern zwischen 6 und 14 Jahren konnten unter der 1-mal täglichen Gabe von 5 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (FEV1: 8,71 % vs. 4,16 % Veränderung zum Ausgangswert, morgendlicher PEF: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min Veränderung zum Ausgangswert) und eine Senkung des Bedarfs an Beta-Agonisten (-11,7 % vs. 8,2 % Veränderung zum Ausgangswert) erzielt werden.

In einer 12-wöchigen Studie an Erwachsenen war eine signifikante Reduktion der belastungsindu­zierten Bronchokonstriktion (exercise induced bronchoconstric­tion, EIB) nachweisbar (maximaler Abfall des FEV1: 22,33 % unter Montelukast vs. 32,40 % unter Placebo; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV1 vor Belastung: 44,22 min vs. 60,64 min). Dieser Effekt blieb über die gesamte 12-wöchige Studiendauer unverändert bestehen. Eine Reduktion der EIB konnte ebenso in einer Kurzzeitstudie an Kindern nachgewiesen werden (maximaler Abfall des FEV1: 18,27 % vs. 26,11 %; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV1 vor Belastung: 17,76 min vs. 27,98 min). Die Wirkung konnte in beiden Studien jeweils zum Ende des 1mal täglichen Dosierungsinter­valls gezeigt werden.

Bei Acetylsalicylsäure-sensitiven Asthmapatienten, die zusätzlich mit inhalativen und/oder oralen Kortikosteroiden behandelt wurden, konnte unter der Therapie mit Montelukast eine signifikante Verbesserung der Asthmakontrolle im Vergleich zu Placebo erreicht werden (FEV1: 8,55 % vs. –1,74 % Veränderung zum Ausgangswert und Senkung des Bedarfs an Beta-Agonisten: –27,78 % vs. 2,09 % Veränderung zum Ausgangswert).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Montelukast rasch resorbiert. Für die 10 mg-Filmtablette wird der mittlere Plasmaspitzen­spiegel (Cmax) bei nüchternen Erwachsenen 3 Stunden (Tmax) nach der Einnahme erreicht. Die bei durchschnittlich 64 % liegende orale Bioverfügbarkeit und Cmax bleiben von einer Standardmahlzeit unbeeinflusst. In klinischen Prüfungen, die dem Nachweis der Wirksamkeit und der Unbedenklichkeit dienten, wurde die 10 mgFilmtablette unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Für die 5 mg-Kautablette wird Cmax bei nüchternen Erwachsenen innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei 73 % und sinkt durch eine Standardmahlzeit auf 63 %.

Montelukast liegt zu mehr als 99 % an Plasmaeiweiß gebunden vor. Das Verteilungsvolumen von Montelukast beträgt im Steady State durchschnittlich 8–11 l. Untersuchungen an Ratten mit radioaktiv markiertem Montelukast weisen auf einen minimalen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke hin. Darüber hinaus waren die Konzentrationen an radioaktiv markiertem Material 24 Stunden nach der Gabe in allen anderen Geweben minimal.

Montelukast wird in großem Umfang verstoffwechselt. In Studien mit therapeutischen Dosen liegen im Steady State die Plasmakonzentra­tionen der Metaboliten von Montelukast unterhalb der Nachweisgrenze. Dies trifft sowohl für Erwachsene als auch für Kinder zu.

Cytochrom P450 2C8 ist das vorrangige Enzym bei der Metabolisierung von Montelukast. Außerdem können CYP3A4 und 2C9 einen geringfügigen Beitrag zur Metabolisierung leisten, obwohl gezeigt wurde, dass Itraconazol, ein Inhibitor von CYP3A4, bei gesunden Testpersonen, die 10 mg Montelukast täglich erhielten, keine pharmakokinetischen Variablen von Montelukast veränderte. Nach Befunden, die an Mikrosomen der menschlichen Leber in vitro erhoben wurden, werden Cytochrom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 oder 2D6 bei therapeutischen Montelukast-Plasmakonzentra­tionen nicht gehemmt. Der Anteil der Metaboliten an der therapeutischen Wirkung von Montelukast ist vernachlässigbar.

Die Plasmaclearance von Montelukast beträgt bei gesunden Erwachsenen im Mittel 45 ml/min. Nach einer oral verabreichten Dosis von radioaktiv markiertem Montelukast wurden 86 % der Radioaktivität in den 5 Tage lang gesammelten Fäzes und < 0,2 % im Urin wiedergefunden. Diese Ergebnisse und die Abschätzung der oralen Bioverfügbarkeit von Montelukast sprechen dafür, dass Montelukast und seine Metaboliten nahezu ausschließlich biliär ausgeschieden werden.

Bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit leichter bis mäßiggradiger Leberinsuffizienz sind Dosisanpassungen nicht erforderlich. Es wurden keine Studien an Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt. Da Montelukast und seine Metaboliten biliär ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine Dosisanpassung notwendig ist. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) liegen keine pharmakokinetischen Daten von Montelukast vor.

Unter hohen Dosierungen von Montelukast (20– und 60-fach über der für Erwachsene empfohlenen Dosis) war eine Senkung der Theophyllin-Plasmakonzentration zu beobachten. Dieser Effekt war nicht bei der empfohlenen Dosis von 10 mg feststellbar.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien wurden geringfügige vorübergehende Laborwertverände­rungen von ALT, Glucose, Phosphat und Triglyceriden im Serum beobachtet. Bei Tieren traten als Zeichen der toxischen Wirkung vermehrter Speichelfluss, gastrointestinale Symptome, weiche Stühle und Störungen des Ionengleichgewichts auf. Dies trat bei Dosierungen auf, die über dem 17-Fachen der bei klinischer Dosis beobachteten systemischen Exposition lagen. Bei Affen traten diese Nebenwirkungen bei einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag (entsprechend dem > 232-Fachen der systemischen Exposition der therapeutischen Dosis) auf. Montelukast beeinträchtigte in tierexperimentellen Studien weder die Fruchtbarkeit noch die Fortpflanzungsle­istung bei einer systemischen Exposition, die diejenige einer therapeutischen Dosis um mehr als das 24-Fache übertraf. Bei den Jungtieren wurde in der Studie zum Einfluss auf die Fruchtbarkeit bei weiblichen Ratten eine leichte Gewichtsabnahme festgestellt. Dabei betrug die Dosis 200 mg/kg/Tag (das > 69-Fache der systemischen Exposition einer therapeutischen Dosis). In Studien an Kaninchen wurde häufiger eine unvollständige Verknöcherung beobachtet als bei den unbehandelten

Kontrolltieren. Die systemische Exposition lag dabei über dem 24-Fachen der therapeutischen Dosis. Bei Ratten wurden keine Abnormalitäten beobachtet. Es wurde gezeigt, dass Montelukast die Plazentaschranke passiert und in die Muttermilch bei Tieren übergeht.

Bei Mäusen und Ratten wurden nach oraler Einmalgabe von Montelukast-Natrium in einer Dosierung von bis zu 5.000 mg/kg KG (15.000 mg/m2 KOF bei Mäusen bzw. 30.000 mg/m2 KOF bei Ratten) auch bei der höchsten geprüften Dosis keine letalen Ausgänge beobachtet. Diese Dosis entsprach dem 25.000-Fachen der empfohlenen humantherapeu­tischen Tagesdosis für Erwachsene (bei einem Körpergewicht von 50 kg für einen erwachsenen Patienten).

Montelukast erwies sich bei Mäusen als nicht phototoxisch für UVA, UVB oder sichtbare Lichtspektren in Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag (dem ca. > 200-Fachen basierend auf der systemischen Exposition).

Montelukast wirkte weder in In-vitro- und in In-vivo -Tests mutagen noch induzierte es bei Nagetieren Tumoren.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Tablettenüberzug

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Die Filmtabletten sind in OPA/Alu/PVC/Alu-Blisterpackungen verpackt.

Packungsgrößen:

20, 50, 100 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.    zulassungsnummer

73855.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung:

01. April 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

23. Februar 2017

10.    stand der information

Januar 2024