Mvabea - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Mvabea Injektionssus­pension

Ebola-Impfstoff (MVA-BN-Filo [rekombinant])

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Dosis (0,5 ml) enthält:

Modifizierte Variante des Vaccinia Ankara Bavarian Nordic Virus*, der kodiert für:

das Glykoprotein (GP) der Mayinga-Variante des Zaire-Ebolavirus (EBOV)

das GP der Gulu-Variante des Sudan-Ebolavirus

das Nukleoprotein des Tai-Forest-Ebolavirus

das GP der Musoke-Variante des Marburg-Marburgvirus

Nicht weniger als 0,7 × 108 infektiöse Einheiten (Inf.E)

* In Hühnerembryo-Fibroblasten und mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt.

Dieser Impfstoff enthält gentechnisch modifizierte Organismen (GMO).

Dieser Impfstoff enthält Spuren von Gentamicin (siehe Abschnitt 4.3).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionssus­pension

Hellgelbe, klare bis milchige Suspension.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Mvabea, als Teil des Impfschemas mit Zabdeno und Mvabea, ist indiziert für die aktive Immunisierung zur Prävention der Ebola-Viruskrankheit (Zaire-Ebolavirus- Spezies) bei Erwachsenen und Kindern ab 1 Jahr (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Anwendung des Impfschemas sollte gemäß den offiziellen Impfempfehlungen erfolgen.

4.2 dosierung und art der anwendung

Mvabea ist durch geschultes medizinisches Fachpersonal anzuwenden.

Mvabea ist die zweite Impfung im Rahmen des prophylaktischen heterologen 2-Dosen-Impfschemas zur Prävention der Ebola-Viruskrankheit. Das 2-Dosen-Impfschema besteht aus einer Impfung mit Zabdeno gefolgt von einer zweiten Impfung mit Mvabea, die etwa 8 Wochen später injiziert wird (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) (siehe Fachinformation zu Zabdeno).

Dosierung

Basisimpfung (Grundimmunisi­erung)

Eine Dosis (0,5 ml) des Impfstoffs Zabdeno (Durchstechflasche mit roter Kappe) muss als erste Impfung injiziert werden (siehe Fachinformation zu Zabdeno).

Eine Dosis (0,5 ml) des Impfstoffs Mvabea (Durchstechflasche mit gelber Kappe) muss als zweite Impfung ungefähr 8 Wochen nach der ersten Impfung mit Zabdeno injiziert werden.

Zabdeno

Mvabea

Erste Impfung

Zweite Impfung Gelbe Kappe

spater verabreichen

Auffrischungsim­pfung mit Zabdeno (Personen, die zuvor die Basisimpfung (Grundimmunisi­erung) als 2-Dosen-Impfschema mit Zabdeno und Mvabea erhalten haben) Personen, die zuvor beide Impfungen des 2-Dosen-Impfschemas erhalten haben, können eine Auffrischungsdosis mit Zabdeno erhalten. Als Vorsichtsmaßnahme wird eine Auffrischungsim­pfung mit Zabdeno bei Personen empfohlen, die unmittelbar Gefahr laufen, dem Ebolavirus ausgesetzt zu werden, und die die Basisimpfung (Grundimmunisi­erung) mit dem 2-Dosen-Impfschema vor mehr als 4 Monaten erhalten haben (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Maßnahmen im Falle einer versehentlichen Injektion

Falls versehentlich Mvabea als erste Impfung injiziert wurde, wird empfohlen, Zabdeno als zweite Impfung etwa 8 Wochen später zu injizieren.

Falls versehentlich Zabdeno als erste und zweite Impfung injiziert wurde, wird empfohlen, etwa 8 Wochen nach der zweiten Impfung mit Zabdeno eine zusätzliche Impfung mit Mvabea zu injizieren.

Falls versehentlich Mvabea als erste und zweite Impfung injiziert wurde, wird empfohlen, etwa

8 Wochen nach der zweiten Impfung mit Mvabea eine zusätzliche Impfung mit Zabdeno zu injizieren.

Wenn sich die Injektion der zweiten Impfung (Mvabea) des Impfschemas über die empfohlenen 8 Wochen nach der ersten Impfung (Zabdeno) des Schemas hinaus verzögert hat, muss der Mvabea-Impfstoff unabhängig von der Zeit, die seit der ersten Impfung mit Zabdeno vergangen ist, injiziert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern im Alter von 1 Jahr bis unter 18 Jahren wird die gleiche Dosierung wie bei Erwachsenen verwendet. Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der Basisimpfung (Grundimmunisi­erung) mit dem 2-Dosen-Impfschema und der Auffrischungsim­pfung bei Kindern im Alter von unter 1 Jahr vor.

Anwendung bei älteren Personen

Bei älteren Personen ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

HIV-infizierte Personen

Bei HIV-infizierten Personen, deren HIV-Infektion durch eine antiretrovirale Therapie kontrolliert ist, ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung

Mvabea muss intramuskulär (i.m.) injiziert werden. Die bevorzugte Injektionsstelle ist der Deltamuskel des Oberarms. Bei jüngeren Kindern kann die Anwendung der intramuskulären Injektion sowohl in den Deltamuskel des Arms als auch in den anterolateralen Bereich des Oberschenkels erfolgen.

Dieser Impfstoff darf nicht intravenös oder subkutan injiziert werden.

Der Impfstoff darf nicht in derselben Spritze mit anderen Impfstoffen oder Arzneimitteln gemischt werden.

Für die zu ergreifenden Vorsichtsmaßnahmen vor der Anwendung des Impfstoffs, siehe Abschnitt 4.4.

Für die Vorsichtsmaßnahmen, die das Auftauen, die Handhabung und die Entsorgung des Impfstoffs betreffen, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Spuren von Hühner- oder Eiprotein und Gentamicin.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Überempfindlichke­it

Nach der Impfung wird eine engmaschigen Überwachung empfohlen, um frühe Anzeichen anaphylaktischer oder anaphylaktoider Reaktionen erkennen zu können. Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen müssen für den Fall seltener anaphylaktischer Reaktionen nach der Injektion des Impfstoffs geeignete medizinische Behandlungs- und Überwachungsmöglichke­iten unmittelbar zur Verfügung stehen. Die geimpften Personen sollen nach der Impfung mindestens 15 Minuten von einer medizinischen Fachkraft überwacht werden.

Angstbedingte Reaktionen

Angstbedingte Reaktionen, einschließlich vasovagaler Reaktionen (Synkope), Hyperventilation oder stressbedingte Reaktionen können als psychogene Reaktion auf die Injektion eines Impfstoffs mit einer Nadel auftreten. Es ist wichtig, dass geeignete Vorkehrungen getroffen werden, um Verletzungen infolge einer Synkope zu verhindern.

Thrombozytopenie und Gerinnungsstörun­gen

Der Impfstoff soll an Personen mit Thrombozytopenie oder anderen Gerinnungsstörungen nur mit Vorsicht angewendet werden, da bei diesen Personen nach einer intramuskulären Injektion Blutungen oder Blutergüsse auftreten können.

Begleiterkrankung

Die Impfung soll bei Personen, die an einer akuten schweren fieberhaften Erkrankung oder einer akuten Infektion leiden, verschoben werden, es sei denn, der Nutzen einer sofortigen Impfung überwiegt die potenziellen Risiken. Bei Vorliegen einer leichten Infektion und/oder von leichtem Fieber muss die Impfung nicht verschoben werden.

Immungeschwächte Personen

Die Sicherheit und Immunogenität des Impfschemas mit Zabdeno und Mvabea wurde bei immungeschwächten Personen, einschließlich derer, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, nicht untersucht. Immungeschwächte Personen sprechen auf das Impfschema mit Zabdeno und Mvabea möglicherweise nicht so gut an wie immunkompetente Personen.

Ausmaß des Impfschutzes

Das genaue Ausmaß des Impfschutzes, das durch das Impfschema gewährleistet wird, ist nicht bekannt.

Da keine Wirksamkeitsdaten aus der Praxis vorliegen, wurde der Schutzeffekt des Impfschemas beim Menschen durch Ableitung der Immunogenitäts- und Wirksamkeitsdaten, die bei nichtmenschlichen Primaten erhoben wurden, auf die Immunogenität beim Menschen übertragen (Immunobridging) (siehe Abschnitt 5.1).

Wenn die zu impfende Person nur einen der Impfstoffe, Zabdeno oder Mvabea, erhält, wird die Wirksamkeit voraussichtlich im Vergleich zum 2-Dosen-Impfschema reduziert.

Das Impfschema schützt möglicherweise nicht alle geimpften Personen vor der Ebola-Viruskrankheit (Zaire-Ebolavirus- Spezies), und ersetzt nicht die Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Exposition gegenüber dem Ebolavirus. Geimpfte Personen sollten sich an die lokalen Richtlinien und Empfehlungen zur Vermeidung oder Behandlung der Exposition gegenüber dem Ebolavirus halten.

Das Impfschema mit Zabdeno und Mvabea darf nicht zur Postexposition­sprophylaxe gegen das Ebolavirus eingeleitet werden.

Dauer des Impfschutzes

Die Dauer des Impfschutzes ist unbekannt. Es wurde gezeigt, dass eine Auffrischungsim­pfung mit Zabdeno, die in verschiedenen Abständen nach Abschluss einer Basisimpfung (Grundimmunisi­erung) mit Zabdeno und Mvabea injiziert wurde, eine anamnestische Reaktion hervorruft (siehe Abschnitt 5.1). Als Vorsichtsmaßnahme sollte eine Auffrischungsim­pfung mit Zabdeno für Personen in Betracht gezogen werden, bei denen ein unmittelbares Risiko einer Exposition gegenüber dem Ebolavirus besteht. Dazu gehören beispielsweise Angehörige der Gesundheitsberufe und Personen, die in Gebieten mit einem aktuellen Ausbruch der Ebola-Viruskrankheit leben oder diese besuchen, und die vor mehr als 4 Monaten die Basisimpfung (Grundimmunisi­erung) mit dem 2-Dosis-Impfschema abgeschlossen haben (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Schutz vor durch Filoviren ausgelösten Erkrankungen

Das Impfschema verhindert keine Erkrankungen, die durch andere Filoviren als dem Zaire-Ebolavirus (Zaire-Ebolavirus -Spezies) verursacht werden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit einer gleichzeitigen Injektion von Mvabea mit anderen Impfstoffen wurde nicht untersucht, daher wird eine gemeinsame Injektion nicht empfohlen.

Wenn Mvabea gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen injizierbaren Impfstoffen angewendet werden muss, dann soll(en) der bzw. die Impfstoff(e) immer an verschiedenen Injektionsstellen injiziert werden. Mvabea darf nicht mit einem anderen Impfstoff in der gleichen Spritze oder Durchstechflasche gemischt werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Mvabea bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionsto­xizität. Die Zabdeno- und Mvabea-Impfschemata führten zu nachweisbaren Ebolavirus (EBOV) GP-spezifischen mütterlichen Antikörpertitern, die auf die Föten übertragen wurden (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme soll die Impfung mit Mvabea während der Schwangerschaft vorzugsweise vermieden werden. Angesichts der Schwere der Ebola-Viruskrankheit sollte jedoch die Impfung nicht vorenthalten werden, wenn ein eindeutiges Expositionsrisiko für eine Ebola-Infektion besteht.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Mvabea in die Muttermilch übergeht.

Ein Risiko für Neugeborene/Säu­glinge durch das Stillen durch geimpfte Mütter kann nicht ausgeschlossen werden.

Als Vorsichtsmaßnahme soll die Impfung mit Mvabea während der Stillzeit vorzugsweise vermieden werden. Angesichts der Schwere der Ebola-Viruskrankheit sollte jedoch die Impfung nicht vorenthalten werden, wenn ein eindeutiges Expositionsrisiko für eine Ebola-Infektion besteht.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen vor. Eine tierexperimentelle Studie zur Reproduktionsto­xizität mit dem Impfschema mit Zabdeno und Mvabea ergab keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Allgemeine Toxizitätsstudien haben keine Auswirkungen auf die männlichen Geschlechtsorgane gezeigt, die die männliche Fertilität beeinträchtigen würden (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Mvabea hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten berichteten lokalen Nebenwirkungen bei den Erwachsenen, die Mvabea erhielten, waren Schmerzen (45 %), Wärme (20 %) und Schwellung (10 %) an der Injektionsstelle. Die häufigsten systemischen Nebenwirkungen waren Ermüdung (30 %), Myalgie (26 %) und Arthralgie (16 %). Die meisten Nebenwirkungen traten innerhalb von 7 Tagen nach der Impfung auf und waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt und von kurzer Dauer (2–3 Tage).

Die häufigste berichtete lokale Nebenwirkung bei den Kindern zwischen 1 und 17 Jahren, die Mvabea erhielten, war Schmerzen an der Injektionsstelle (21 %). Die häufigste systemische Nebenwirkung war Ermüdung (11 %). Die meisten Nebenwirkungen traten innerhalb von 7 Tagen nach der Impfung auf. Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt und von kurzer Dauer (1–3 Tage).

Fieber wurde häufiger bei jüngeren Kindern im Alter von 1 bis 3 Jahren (8 %) und 4 bis 11 Jahren (4 %) im Vergleich zu Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren (2 %) und Erwachsenen (4 %) berichtet. Die Häufigkeit von Fieber bei jüngeren Kindern war geringer als in der mit Placebo behandelten Kontrollgruppe.

Das Sicherheitsprofil von Mvabea bei Kindern im Alter von 1 bis 17 Jahren war im Allgemeinen ähnlich dem, das bei Erwachsenen beobachtet wurde.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen beobachtet in klinischen Studien sind nachstehend nach den folgenden Häufigkeitska­tegorien aufgelistet:

sehr häufig (> 1/10);

häufig (> 1/100, < 1/10);

gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100);

selten (> 1/10.000, < 1/1.000).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen nach ihrem Schwergrad in absteigender Reihenfolge aufgelistet.

Erwachsene

Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen berichtet bei Erwachsenen in klinischen Studien.

Tabelle 1: Nebenwirkungen berichtet bei Erwachsenen nach der Impfung mit Mvabea

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig

Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich

Pruritus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkran­kungen

Sehr häufig

Myalgie, Arthralgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Ermüdung, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Wärme an der Injektionsstelle

Häufig

Jucken an der Injektionsstelle

Gelegentlich

Verhärtung an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle

Kinder im Alter von 1 bis 17 Jahren

Tabelle 2 zeigt die Nebenwirkungen berichtet bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren in klinischen Studien.

Tabelle 2: Nebenwirkungen berichtet bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis

17 Jahren nach der Impfung mit Mvabea

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Häufig

Myalgie, Arthralgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Ermüdung, Schmerzen an der Injektionsstelle
	Häufig	Fieber, Schüttelfrost, Jucken an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem* anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Impfstoff, sonstige virale Impfstoffe, ATC-Code: J07BX02

Wirkmechanismus

Mvabea ist ein sich in humanen Zellen nicht replizierender, rekombinanter, modifizierter vektorieller multivalenter Ankara-Bavarian Nordic(MVA-BN)-Filovirus-Impfstoff, der für das GP der Mayinga-Variante des Zaire-Ebolavirus , das GP der Gulu-Variante des Sudan-Ebolavirus , das Nukleoprotein des Tai-Forest-Ebolavirus und das GP der Musoke-Variante des Marburg-Marburgyirus kodiert. Das von Zabdeno kodierte EBOV-GP ist 100 % homolog zu dem von Mvabea kodierten. Nach der Injektion wird EBOV-GP lokal exprimiert und stimuliert eine Immunantwort.

Wirksamkeit

Da keine Wirksamkeitsdaten aus klinischen Studien vorliegen, wurde die Wirksamkeit der Basisimpfung (Grundimmunisi­erung) mit dem 2-Dosen-Impfschema durch Provokationsstudien an nichtmenschlichen Primaten (NHP, Cynomolgus-Affen, Macaca fascicularis ), dem relevantesten Tiermodell für die EBOV-Krankheit, bewertet. Die Basisimpfung (Grundimmunisi­erung) mit dem 2-Dosen-Impfschema, bei dem die Einzelimpfungen mit einem Abstand von 8 Wochen injiziert wurden, zeigte einen Impfschutz bis zu einer ersten Dosis von 2 × 109 Viruspartikeln Zabdeno, in Kombination mit 1 × 108 Inf.E Mvabea, unter Anwendung eines letalen intramuskulären ProvokationsModells des EBOV-Kikwit-Typs bei nichtmenschlichen Primaten (NHP). Die humoralen Immunantworten gemessen anhand der Konzentration der EBOV GP-bindenden Antikörper korrelierten stark mit dem Überleben bei nichtmenschlichen Primaten (NHP). Ein Schutzeffekt beim Menschen wurde durch Vergleich der EBOV-GP-bindenden Antikörperkon­zentrationen abgeleitet (Immunobridging).

Klinische Immunogenität

Da keine Wirksamkeitsdaten aus klinischen Studien vorliegen, wurde der Schutzeffekt des Impfstoffs aus Immunogenitätsdaten abgeleitet. Für diese Analyse wurden Daten aus 5 klinischen Studien herangezogen, die in Europa, den Vereinigten Staaten und Afrika mit 764 Erwachsenen im Alter von 18 bis 50 Jahren durchgeführt wurden. Diese hatten die Basisimpfung (Grundimmunisi­erung) mit dem 2-Dosen-Impfschema mit einem Abstand von 8 Wochen zwischen den Einzelimpfungen erhalten. Anti-EBOV-GP-bindende Antikörper wurden korreliert mit einem Schutzeffekt gegen eine rasch fortschreitende, vollständig letale Ebola-Virusinfektion bei nichtmenschlichen Primaten. Die Immunantworten beim Menschen wurden 21 Tage nach Injektion der zweiten Dosis gemessen und waren assoziiert mit einem Anstieg der vorhergesagten Überlebenswah­rscheinlichke­it von 0 % (d. h. vollständig letal) auf 53,4 % (98,68 % KI: 33,8 %; 70,9 %) basierend auf dem Tiermodell. Aufgrund der Analyse kann erwartet werden, dass das Impfschema mit Zabdeno und Mvabea einen Schutzeffekt gegen die EBOV-Krankheit beim Menschen hat. Obwohl der Zusammenhang zwischen Antikörpertiter und Überlebensrate nur bei erwachsenen NHP untersucht wurde, deutet das an pädiatrischen, älteren und HIV-infizierten Probanden durchgeführte Immunobridging darauf hin, dass die möglichen protektiven Effekte für diese Populationen mit dem bei Erwachsenen erwarteten Effekt übereinstimmen­d sind.

Immunogenität

Immunogenitätsdaten werden für insgesamt 842 Erwachsene und 509 Kinder und Jugendliche (1 bis 17 Jahre alt) vorgelegt, die die Basisimpfung (Grundimmunisi­erung) mit dem 2-Dosen-Impfschema in klinischen Studien der Phase II und III erhalten hatten: die Studie EBL2001 im Vereinigten Königreich und Frankreich, die Studien EBL3002 und EBL3003 in den Vereinigten Staaten, die Studie EBL2002 in Uganda, Kenia, Burkina Faso und der Elfenbeinküste und die Studie EBL3001 in Sierra Leone. Die Konzentrationen der EBOV-GP spezifischen bindenden Antikörper wurden etwa 3 Wochen nach Abschluss der Basisimpfung (Grundimmunisi­erung) mit dem 2-Dosen-Impfschema gemessen. Diese werden als geometrische mittlere Konzentrationen (engl. geometric mean concentrations (GMC)) dargestellt.

Immunogenitätsda­ten bei Erwachsenen nach der Basisimpfung (Grundimmunisi­erung) mit dem 2-Dosen-Impfschema

Die Immunantwort auf die Basisimpfung (Grundimmunisi­erung) mit dem 2-Dosen-Impfschema mit einem Abstand von 8 Wochen zwischen den Einzelimpfungen wurde in 5 Studien der Phase II und III in Europa, Afrika und den USA untersucht (siehe Tabelle 3). In allen Studien zeigten 98 % bis 100 % der Studienteilnehmer eine Antwort der bindenden Antikörper auf EBOV-GP, definiert als mehr als 2,5-facher Anstieg der Konzentration der bindenden Antikörper gegenüber dem Ausgangswert.

Tabelle 3: EBOV-GP-spezifisch bindende Antikörper Antwort auf das 2-Dosen-Impfschema mit Zabdeno und Mvabea bei Erwachsenen (8-Wochen-Intervall): GMC EU/ml (95 %-KI)
Studie	Ausgangswert	21 Tage nach Injektion von Dosis 2	6 Monate nach Injektion von Dosis 2	10 Monate nach Injektion von Dosis 2
EBL2001	(n = 70) <LLOQ (< LLOQ; < LLOQ)	(n = 69) 10131 (8554; 11999)	–	(n = 50) 1205 (971; 1497)
EBL2002	(n = 134) 39 (< LLOQ; 48)	(n = 136) 7518 (6468; 8740)	–	(n= 133) 342 (291; 401)
EBL3001	(n=231) 68 (56; 81)	(n = 224) 3976 (3517; 4495)	–	(n= 199) 268 (234; 307)
EBL3002	(n = 140) <LLOQ (< LLOQ; < LLOQ)	(n = 135) 11054 (9673; 12633)	(n = 131) 1263 (1100; 1450)	–
EBL3003	(n=258) <LLOQ (< LLOQ; < LLOQ)	(n = 254) 11052 (9959; 12265)	(n = 244) 1151 (1024; 1294)	–

Daten für geimpfte Studienteilnehmer, die das 2-Dosen-Impfschema im Per-Protokoll-Analyse-Set erhalten haben.

EU: ELISA Einheiten (engl. ELISA Units )

KI: Konfidenzintervall

n: Anzahl ausgewerteter Studienteilnehmer

LLOQ: Untere Quantifizierun­gsgrenze (engl. Lower limit of quantification )

Das Intervall zwischen den Dosen in diesen Studien betrug 8 Wochen +/- 3 Tage. Während die Immunogenität von Impfschemata mit einem längeren Intervall zwischen den Dosen von bis zu 69 Wochen (483 Tage) ähnlich war, waren Impfschemata mit einem Intervall von 4 Wochen weniger immunogen.

Nach der Basisimpfung (Grundimmunisi­erung) mit dem 2-Dosen-Impfschema mit einem Intervall von 8 Wochen zwischen den Einzelimpfungen wurden bei HIV-infizierten Erwachsenen mit CD4±Zellzahlen> 350 Zellen/Mi­kroliter und ohne Anzeichen einer Immunsuppression (n= 59) unter antiretroviraler Therapie GMCs EU/ml (95 %-KI) von 5283 (4094; 6817) beobachtet.

Immunogenitätsda­ten bei Kindern nach der Basisimpfung (Grundimmunisi­erung) mit dem 2-Dosen-Impfschema

Die Immunantwort auf die Basisimpfung (Grundimmunisi­erung) mit dem 2-Dosen-Impfschema mit einem Abstand von 8 Wochen zwischen den Einzelimpfungen wurde bei Kindern und Jugendlichen (1 bis 17 Jahre) in zwei Studien in Afrika untersucht (siehe Tabelle 4). In den beiden Studien zeigten 98 % bis 100 % der Studienteilnehmer eine Antwort der bindenden Antikörper gegen EBOV-GP. Die Immunantworten bei Kindern und Jugendlichen waren dabei höher als die in denselben Studien bei Erwachsenen beobachteten Immunantworten.

Tabelle 4: EBOV-GP-spezifisch bindende Antikörper Antwort auf das 2-Dosen-Impfschema mit

Zabdeno und Mvabea bei Kindern und Jugendlichen zwischen 1 und 17 Jahren (8 Wochen-Intervall): GMC EU/ml (95 %-KI)

Alter	Studie	Ausgangswert	21 Tage nach Injektion von Dosis 2	6 Monate nach Injektion von Dosis 2	10 Monate nach Injektion von Dosis 2
1–3 Jahre	EBL3001	(n= 123) <LLOQ (< LLOQ; < LLOQ)	(n= 124) 22568 (18426; 27642)	(n= 122) 713 (598; 849)	(n= 120) 750 (629; 894)
4–11 Jahre	EBL2002	(n=52) <LLOQ (< LLOQ; < LLOQ)	(n=53) 17388 (12973; 23306)	(n=53) 715 (602; 851)	(n=54) 637 (529; 767)
	EBL3001	(n = 130) 62 (49; 78)	(n = 124) 10212 (8419; 12388)	(n= 126) 442 (377; 518)	(n= 123) 436 (375; 506)
12–17 Jahre	EBL2002	(n=53) <LLOQ (< LLOQ; 37)	(n=53) 13532 (10732; 17061)	(n = 41) 577 (454; 734)	(n=52) 541 (433; 678)
	EBL3001	(n= 142) 65 (52; 81)	(n= 134) 9929 (8172; 12064)	(n= 135) 469 (397; 554)	(n= 132) 386 (326; 457)

Daten für geimpfte Studienteilnehmer, die das 2-Dosen-Impfschema im Per-Protokoll-Analyse-Set erhalten haben. EU: ELISA Einheiten (engl. ELISA Units )

KI: Konfidenzintervall

n: Anzahl ausgewerteter Studienteilnehmer

LLOQ: Untere Quantifizierun­gsgrenze (engl. Lower limit of quantification )

Immunogenitätsda­ten bei Erwachsenen nach der Auffrischungsim­pfung mit Zabdeno

Die Immunantwort auf eine Auffrischungsim­pfung mit Zabdeno, die 1 oder 2 Jahre nach dem Impfschema zur Basisimpfung (Grundimmunisi­erung) injiziert wurde, wurde in zwei klinischen Studien untersucht (siehe Tabelle 5). Die Auffrischungsim­pfung führte zu einer raschen Aktivierung einer anamnestischen Immunantwort mit einem 40– bis 56-fachen Anstieg der Antikörperkon­zentrationen innerhalb von 7 Tagen. Das Ausmaß der Immunantwort in Bezug auf den Anstieg und die GMC nach der Auffrischungsim­pfung war ähnlich, unabhängig von der Zeit seit der Grundimmunisierung (1 oder 2 Jahre).

Tabelle 5: EBOV-GP-spezifisch bindende Antikörper Antwort auf die Auffrischungsim­pfung mit Zabdeno bei Erwachsenen: GMC EU/ml (95 %-KI)
Studie	Vor der Auffrischungsim­pfung	7 Tage nach der Auffrischungsim­pfung	21 Tage nach der Auffrischungsim­pfung	1 Jahr nach der Auffrischungsim­pfung
EBL2002a	(n=39) 366 (273; 491)	(n=39) 20416 (15432; 27009)	(n=39) 41643 (32045; 54116)	(n=37) 4383 (2969; 6470)

EBL3001b

(n = 29) 274 (193; 387)

(n = 25) 11166 (5881; 21201)

(n = 29) 30411 (21972; 42091)

(n = 26) 3237 (2305; 4547)

aAuffrischungsim­pfung, die 1 Jahr nach der Basisimpfung (Grundimmunisi­erung) injiziert wird

bAuffrischungsim­pfung, die 2 Jahre nach der Basisimpfung (Grundimmunisi­erung) injiziert wird

Daten für geimpfte Teilnehmer, die die Auffrischungsim­pfung im Per-Protokoll-Analyse-Set erhalten haben.

EU: ELISA Einheiten (engl. ELISA Units )

KI: Konfidenzintervall

n: Anzahl ausgewerteter Studienteilnehmer

Langfristige Persistenz von Antikörpern bei Erwachsenen

Drei Wochen nach Abschluss der Basisimpfung (Grundimmunisi­erung) mit dem 2-Dosen-Impfschema erreicht die Immunantwort (GMC) ihren Höhepunkt („A“ in Abbildung 1 unten). Nach dem Höhepunkt nimmt die Antwort über 6 Monate ab und bleibt dann mindestens 1 Jahr nach Injektion von Dosis 1 stabil (Tabelle 3). Aus den Daten von 43 Erwachsenen in der Studie EBL3001 lässt sich ableiten, dass das Ansprechen auch zwei Jahre nach Injektion von Dosis 1 (letzter verfügbarer Zeitpunkt) stabil bleibt („B“ in Abbildung 1 unten). Nach Injektion einer Auffrischungsdosis Zabdeno wird innerhalb von 7 Tagen eine schnelle anamnestische Immunantwort beobachtet. Die höchsten Konzentrationen bindender Antikörper werden 21 Tage nach der Auffrischungsdosis beobachtet („C“ in Abbildung 1 unten), gefolgt von einem Rückgang der Antikörperkon­zentrationen. Ein Jahr nach der Auffrischungsdosis waren die GMC höher als vor der Injektion der Auffrischungsdosis („D“ in Abbildung 1 unten).

Abbildung 1. Immunantwort spezifischer EBOV-GP-bindender Antikörper nach dem 2-Dosen-Impfschema mit Zabdeno und Mvabea und der Auffrischungsim­pfung mit Zabdeno 2 Jahre nach der Grundimmunisierung mit dem Impfschema bei Erwachsenen in der Studie EBL3001a; GMC (95 %-KI)

aDie Analyse basiert auf dem Per-Protokoll-Analyse-Set.

Die Fehlerbalken stellen den geometrischen Mittelwert der Konzentration und sein 95 %-Konfidenzinter­vall dar.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Mvabea zur Prävention der Ebola-Viruskrankheit eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Dieser Impfstoff wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aus wissenschaftlichen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Impfstoff zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Nicht zutreffend.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur lokalen Verträglichkeit sowie auf einer Studie zur Reproduktionsto­xizität bei Kaninchen ließen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Allgemeine Toxizitätsstudien (bei wiederholter Gabe), einschließlich lokaler Verträglichkeit

Die Impfung von Kaninchen mit verschiedenen Impfschemata mit Zabdeno und Mvabea wurde bei intramuskulärer Injektion in voller Humandosis gut vertragen. Es wurde festgestellt, dass sich die durch den Impfstoff verursachten Befunde (gekennzeichnet durch entzündliche Veränderungen an der Injektionsstelle, Erhöhungen von Fibrinogen, C-reaktivem Protein und Globulin sowie mikroskopische Befunde von erhöhter lymphoider Zellularität und/oder Keimzentren in den ableitenden Lymphknoten und der Milz) zwei Wochen nach der letzten Impfung wieder rückläufig waren und eine normale, physiologische Antwort widerspiegeln, die mit der Impfung assoziiert ist. Es wurden keine unerwünschten Effekte beobachtet.

Fertilität/Re­produktions- und Entwicklungsto­xizität

Studien zur Biodistribution beim Kaninchen zeigten nach intramuskulärer Injektion keine Verteilung des MVA-BN-Vektors in die Gonaden (Hoden, Eierstöcke).

Die allgemeinen Toxizitätsstudien (bei wiederholter Gabe) mit den Impfschemata mit Zabdeno und Mvabea haben keine Auswirkungen auf die männlichen Geschlechtsorgane gezeigt, die die männliche Fertilität beeinträchtigen würden. Darüber hinaus ergaben die Studien zur allgemeinen Toxizität und/oder Reproduktionsto­xizität keinen Hinweis auf eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. In einer Studie zur Reproduktionsto­xizität führten die Impfschemata mit Zabdeno und Mvabea nach Exposition des Muttertiers während der Zeit vor der Paarung und während der Trächtigkeit nicht zu maternaler Toxizität oder Entwicklungsto­xizität. In dieser Studie führten die Impfschemata zu nachweisbaren EBOV-GP-spezifische maternale Antikörpertitern, die auf die Föten übertragen wurden.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Trometamol

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf Mvabea nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre bei –85 °C bis –55 °C

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Tiefgekühlt bei –25 °C bis –15 °C transportieren. Nach Erhalt kann das Produkt wie unten angegeben gelagert werden:

Im Gefrierschrank bei –85 °C bis –55 °C beim Distributor im Falle einer Vorratshaltung lagern. Das Verfalldatum bei Lagerung bei –85 °C bis –55 °C ist auf der Durchstechflasche und dem Umkarton aufgedruckt nach „Verwendbar bis“.

Der Impfstoff kann ebenfalls beim Distributor oder Endverbraucher einmalig für einen Zeitraum von bis zu 7 Monaten in einem Gefrierschrank bei –25 °C bis –15 °C gelagert werden. Nach Entnahme aus dem Gefrierschrank bei –85 ° C bis –55 °C muss der Distributor oder Endverbraucher das neue Verfalldatum auf dem Umkarton notieren. Dieser Impstoff muss verbraucht oder nach Ablauf von 7 Monaten entsorgt werden. Dieses neue Verfalldatum darf das ursprüngliche Verfalldatum (Verwendbar bis) nicht überschreiten. Das ursprüngliche Verfalldatum muss unlesbar gemacht werden.

Der Impfstoff kann ebenfalls beim Distributor oder Endverbraucher einmalig für einen Zeitraum von bis zu 1 Monat in einem Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden. Wenn das Produkt bei 2 °C bis 8 °C gelagert wird, muss das Entsorgungsdatum durch Distributor oder Endverbraucher auf dem Umkarton notiert werden. Der Impstoff muss dann verbraucht oder nach Ablauf von 1 Monat entsorgt werden. Dieses Entsorgungsdatum darf das ursprüngliche Verfalldatum (Verwendbar bis) bzw. das neue für die Lagerbedingung –25 °C bis –15 °C bestimmte Verfalldatum nicht überschreiten. Das ursprüngliche Verfalldatum und/oder das bestimmte Verfalldatum bei Lagerung bei –25 °C bis –15 °C müssen unlesbar gemacht werden.

Nach dem Auftauen darf der Impfstoff nicht erneut eingefroren werden.

Die Durchstechflasche muss in der Originalverpackung aufbewahrt werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen und um das Verfalldatum oder das Entsorgungsdatum für die verschiedenen Lagerbedingungen nachzuverfolgen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

0,5 ml Suspension in einer Einzeldosis-Durchstechflasche (Glas Typ I) mit einem Gummistopfen (Chlorbutyl, mit fluorpolymerbes­chichteter Oberfläche), einem Aluminiumbördel­verschluss und einer gelben Kunststoffkappe.

Packungsgröße mit 20 Einzeldosis-Durchstechflaschen.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Mvabea ist eine hellgelbe, klare bis milchige Suspension. Vor Injektion soll der Impfstoff visuell auf Partikel oder Verfärbung überprüft werden. Die Durchstechflasche soll vor der Injektion visuell auf Risse oder Auffälligkeiten, wie z. B. Anzeichen von Manipulation, untersucht werden. In einem solchen Fall darf der Impfstoff nicht angewendet werden.

Nachdem der Impfstoff aus dem Gefrierschrank genommen und aufgetaut wurde, muss er sofort verwendet oder im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden (siehe Abschnitt 6.4). Sobald der Impfstoff zur Anwendung aus dem Kühlschrank genommen wurde, muss dieser unverzüglich verwendet werden.

Der Inhalt der Durchstechflasche muss durch Schwenken für 10 Sekunden vorsichtig gemischt und darf nicht geschüttelt werden. Eine sterile Nadel und Spritze müssen verwendet werden, um die gesamte Impfstoffmenge aus der Durchstechflasche zu entnehmen.

Für jede zu impfende Person muss eine separate sterile Nadel und Spritze verwendet werden. Ein Wechsel der Nadeln zwischen der Entnahme des Impfstoffs aus der Durchstechflasche und der Injektion ist nicht notwendig, es sei denn, die Nadel ist beschädigt oder kontaminiert. Der restliche Inhalt der Durchstechflasche muss verworfen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Mögliche Verschüttungen sollen mit Mitteln mit virizider Wirkung gegen das Vaccinia Virus desinfiziert werden.

7. inhaber der zulassung

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/20/1445/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 1. Juli 2020