Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Mycobutin 150 mg Hartkapsel
1. bezeichnung des arzneimittels
Mycobutin 150 mg Hartkapseln
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
1 Hartkapsel enthält 150 mg Rifabutin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Hartkapsel
Rot-braune Hartkapsel gefüllt mit violettem Pulver
4. klinische angaben
4.1 anwendungsgebiete
Mycobutin wird angewendet zur:
– Prophylaxe von Infektionen durch Mycobacterium avium complex (MAC) in HIV-
Patienten mit CD4-Zellzahl von weniger als 50/mm3.
– Behandlung von MAC-Infektionen, immer in Kombination mit weiteren antimykobakteriellen Arzneimitteln.
– Behandlung von Tuberkulose, immer in Kombination mit anderen Tuberkulostatika, die nicht zur Rifamycin-Gruppe gehören.
Die allgemein anerkannten Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen und speziell antimykobakteriellen Wirkstoffen bei der Prophylaxe und Behandlung mykobakterieller Infektionen sind zu beachten (Siehe Abschnitt 4.4).
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Erwachsene
Mycobutin als Monotherapie:
– Zur Prophylaxe einer MAC-Infektion bei HIV-Patienten:
300 mg Rifabutin (2 Hartkapseln) täglich.
Mycobutin in der Kombinationstherapie:
Behandlung einer MAC-Infektion:
300 mg (2 Hartkapseln) täglich bis zu 6 Monate nach Erreichen negativer Kulturen.
– Behandlung von Tuberkulose:
Erwachsene: 300 mg Rifabutin (2 Hartkapseln) täglich.
Eine Dosisanpassung von Mycobutin kann bei HIV-Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, insbesondere wenn diese Ritonavir oder Cobicistat enthält, erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).
Kinder und Jugendliche
Zur Anwendung von Mycobutin bei Kindern und Jugendlichen sind derzeit keine ausreichenden Daten vorhanden.
Ältere Patienten
Für ältere Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Leberinsuffizienz
Eine leichte bis mäßige Verschlechterung der Leberwerte erfordert keine Dosiseinschränkung. Bei Patienten mit schweren Leberschäden kann eine Dosisreduktion auf 150 mg Rifabutin einmal täglich notwendig sein.
Niereninsuffizienz
Eine leichte bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion erfordert keine Dosisanpassung. Schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) erfordern eine Dosisreduktion auf 150 mg Rifabutin einmal täglich.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Mycobutin kann als tägliche Einzeldosis unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Einnahme von Mycobutin sollte jeden Tag ungefähr zur gleichen Tageszeit erfolgen, sodass der Abstand zwischen den Einzeldosen etwa 24 Stunden beträgt.
4.3 gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Rifamycine (z. B. Rifampicin) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– Mycobutin darf bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wie Verschlussikterus, aktiver Leberzirrhose und akuter Hepatitis nicht angewendet werden.
– Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Ritonavir als antiretrovirales Arzneimittel (600 mg zweimal täglich) ist kontraindiziert wegen erhöhter Serumkonzentrationen von Rifabutin und des Risikos von Nebenwirkungen, einschließlich Uveitis (siehe Abschnitt 4.5). Zur Anwendung von Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik von HIV- und HCV-Proteaseinhibitoren in Kombination mit Rifabutin siehe Abschnitt 4.5 und die entsprechenden Fachinformationen der gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitoren.
– Gleichzeitige Anwendung mit Sofosbuvir/ Velpatasvir, Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir und Sofosbuvir/ Ledipasvir.
– Gleichzeitige Anwendung mit Emtricitabin/ Rilpivirin/ Tenofoviralafenamid,
– Gleichzeitige Anwendung mit Emtricitabin/ Rilpivirin/ Tenofovirdisoproxil,
Gleichzeitige Anwendung von Rilpivirin enthaltender Depot-Injektionssuspension (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Bevor die Anwendung von Mycobutin zur Prophylaxe begonnen wird, sollte ausgeschlossen werden, dass eine aktive Infektion durch Mycobacterium tuberculosis oder andere Mykobakterien vorliegt.
Mycobutin kann eine rot-orange Färbung des Urins hervorrufen. Auch Haut und Körperausscheidungen können gefärbt werden. Kontaktlinsen, insbesondere weiche, können dauerhaft gefärbt werden.
Während der Behandlung mit Rifabutin wird empfohlen, die Zahl der Leukozyten und Thrombozyten sowie die Leberenzyme regelmäßig zu überwachen.
Die Behandlung muss gegebenenfalls abgebrochen werden, wenn dauerhaft signifikante Veränderungen dieser Laborparameter auftreten.
Wenn Rifabutin in Kombination mit Arzneimitteln, die die Plasmakonzentrationen von Rifabutin erhöhen können, wie zum Beispiel Atazanavir, Ritonavir, Clarithromycin oder Fluconazol gegeben wird (siehe Abschnitt 4.5), sollten die Patienten hinsichtlich einer möglicherweise auftretenden Uveitis sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Bei Verdacht auf Uveitis sollte ein Augenarzt hinzugezogen und, falls erforderlich, die Behandlung mit Rifabutin eingestellt werden.
Rifabutin ist ein CYP450 3A Induktor. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit antiretroviralen Arzneimitteln, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bictegravir, orales Rilpivirin oder Doravirin und Arzneimitteln gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Sofosbuvir (allein), aufgrund der erwarteten Abnahme der Plasmakonzentrationen der antiretroviralen Arzneimittel und der Anti-HCV-Arzneimittel, die zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenzentwicklung führen kann, nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Rifabutin kann die Plasmakonzentrationen von Cobicistat und Elvitegravir verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin mit Cobicistat und Elvitegravir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und entsprechende Fachinformationen von Cobicistat und Elvitegravir).
Für weitere Anwendungsempfehlungen beachten Sie bitte die neuesten Fachinformationen der antiretroviralen Medikamente oder wenden Sie sich an den jeweiligen Hersteller.
Die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva kann während der Behandlung mit Rifabutin herabgesetzt sein. Die Patientinnen sollten daher angewiesen werden, andere schwangerschaftsverhütende Maßnahmen zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Anwendung von nahezu allen Antibiotika, einschließlich Rifabutin, wurde über das Auftreten von Clostridioides-difficile -assoziierten Diarrhöen (CDAD) berichtet. Von der Ausprägung her reichten diese von leichtem Durchfall bis hin zu einer Kolitis mit letalem Ausgang. Eine Therapie mit Antibiotika verändert die normale Darmflora, was zu einer Überwucherung mit C. difficile führen kann. Eine CDAD muss daher bei allen den Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen nach einer Antibiotikaanwendung eine Diarrhö auftritt. Hierbei ist eine sorgfältige
medikamentöse Anamnese durchzuführen, da eine CDAD bis zu 2 Monate nach Durchführung einer Antibiotikatherapie auftreten kann.
Im Zusammenhang mit Antituberkulose-Medikamenten wurde über schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs), wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Sollten Patienten eine Hautreaktion entwickeln, sollten diese engmaschig überwacht sowie bei Fortschreiten der Läsionen das mutmaßlich damit im Zusammenhang stehende Arzneimittel abgesetzt werden. Die Identifizierung des bestimmten Medikaments ist schwierig, da mehrere Antituberkulose-Medikamente gleichzeitig verschrieben werden können. Insbesondere kann beim DRESS-Syndrom, einem multisystemischen, möglicherweise lebensbedrohlichen SCAR, die Zeit bis zum Auftreten der ersten Symptome verlängert sein.
DRESS ist eine klinische Diagnose und das klinische Erscheinungsbild bleibt die Grundlage für die Entscheidungsfindung. Ein frühzeitiges Absetzen des verdächtigen Medikaments ist aufgrund der Sterblichkeit sowie der Organbeteiligung (z. B. Leber, Knochenmark oder Niere) des Syndroms unerlässlich.
Mycobutin enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Hartkapsel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Rifabutin induziert Enzyme der Cytochrom-450–3A-Unterfamilie. Dadurch kann der Metabolismus anderer Stoffe, die über dieses Enzymsystem verstoffwechselt werden, beschleunigt und deren Wirkung vermindert bzw. verkürzt werden. Bei Stoffen mit enger therapeutischer Breite ist nach Beginn und nach Absetzen einer Rifabutin-Therapie die Dosierung anzupassen.
Rifabutin ist ein milder bis moderater P-Glykoprotein (P-gp)-Induktor und kann die Absorption und die Distribution von P-gp-Substraten ändern.
Einige Wirkstoffe, die das CYP3A-Isoenzym hemmen, können die Plasmakonzentration von Rifabutin signifikant erhöhen. Daher ist eine sorgfältige Überwachung auf Rifabutin-assoziierte unerwünschte Ereignisse bei Patienten, die ebenfalls CYP3A-Inhibitoren wie Ritonavir, Cobicistat, Fluconazol und Clarithromycin erhalten, erforderlich. Eine Dosisanpassung von Rifabutin kann bei Patienten, die gleichzeitig CYP3A-Inhibitoren erhalten, erforderlich sein.
Um mögliche Interaktionen mit Antazida zu vermeiden, sollten diese frühestens 3 Stunden nach der Gabe von Mycobutin eingenommen werden.
Daneben kann Rifabutin auch die Aktivität von Analgetika, Antikoagulanzien, Kortikosteroiden, Ciclosporin, Cotrimoxazol, Digitalis (außer Digoxin), Dapson, oralen Antidiabetika, Opiaten, Phenytoin und Chinidin vermindern.
Die folgende Tabelle fasst die potentiellen Wechselwirkungen von Rifabutin zusammen. Diese Liste der Wechselwirkungen mit Rifabutin ist nicht als vollständig anzusehen. Vielmehr stellt sie eine Auswahl bestimmter Wirkstoffgruppen mit potentiell klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen dar.
| Gleichzeitig eingesetzte Wirkstoffe | Auswirkungen auf Rifabutin | Auswirkung auf den gleichzeitig angewendeten Wirkstoff | Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Anwendung |
| Antiretrovirale Mittel | |||
| Atazanavir | 2,1-facher Anstieg der AUC, 1,2-facher Anstieg von Cmax | Keine signifikanten Veränderungen in der Kinetik | Eine Verringerung der Rifabutin-Dosis auf 150 mg täglich wird empfohlen. Die Patienten sollten engmaschig auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). |
| Atazanavir/ Ritonavir | 48 % Anstieg der AUC, 149 % Anstieg von Cmax von Rifabutin 990 % Anstieg der AUC, 677 % Anstieg von Cmax von 25-O-Desacetylrifabutin | Keine signifikanten Veränderungen der Kinetik | Eine Verringerung der Rifabutin-Dosis auf 150 mg täglich wird empfohlen. Die Patienten sollten engmaschig auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). |
| Bictegravir/ Tenofoviralafen amid/ Emtricitabin | Wechselwirkung nicht untersucht | Bictegravir: 38 % Abnahme der AUC, 56 % Abnahme von Cmin, 20 % Abnahme von Cmax Tenofoviralafenamid: Wechselwirkung nicht untersucht Erwartet: Abnahme der Plasmakonzentration (Induktion von P-gp) Emtricitabin: Wechselwirkung nicht untersucht | Obwohl nicht untersucht, wird die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin mit Bictegravir/ Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid aufgrund einer erwarteten Abnahme von Tenofoviralafenamid zusätzlich zur berichteten Reduktion von Bictegravir nicht empfohlen. |
| Cobicistat | Keine signifikante Veränderung der Rifabutin-Kinetik | Keine signifikanten Veränderungen von AUC und Cmax | Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Cobicistat wird nicht empfohlen |
| Gleichzeitig eingesetzte Wirkstoffe | Auswirkungen auf Rifabutin | Auswirkung auf den gleichzeitig angewendeten Wirkstoff | Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Anwendung |
| 5,25-facher Anstieg der AUC, 3,8-facher Anstieg von Cmax von 25-O-Desacetylrifabutin | 66 % Abnahme von Cmin | (siehe Abschnitt 4.5 und entsprechende Fachinformationen von Cobicistat). | |
| Darunavir/ Ritonavir | Keine signifikante Veränderung der Rifabutin-Kinetik# 881 % Anstieg der AUC, 377 % Anstieg von Cmaxvon25-O-Desacetylrifabutin | 57 % Anstieg der AUC, 42 % Anstieg von Cmax von Darunavir 66 % Anstieg der AUC, 68 % Anstieg von Cmax von Ritonavir | Eine Verringerung der Rifabutin-Dosis auf 150 mg täglich wird empfohlen. Die Patienten sollten engmaschig auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden. |
| Didanosin | Keine signifikanten Veränderungen der Kinetik | Keine signifikanten Veränderungen in der Steady-State-Kinetik | Keine Dosisanpassung erforderlich |
| Dolutegravir Dolutegravir/ Rilpivirin | Keine signifikanten Veränderungen der Kinetik im SteadyState | Dolutegravir: Keine signifikante Änderung der Steady-State-Kinetik von Dolutegravir Rilpivirin (50 mg): 16 % Anstieg der AUC, keine signifikante Änderung von Cmin, 43 % Anstieg von Cmax im Vergleich zu 25 mg Rilpivirin einmal täglich alleine | Keine Dosisanpassung von Rifabutin erforderlich Die gleichzeitige Anwendung mit Dolutegravir/ Rilpivirin kann die Rilpivirin-Plasmakonzentration signifikant erniedrigen. Eine Rilpivirin-Dosisanpassung kann erforderlich sein. Die Fachinformation von Dolutegravir/ Rilpivirin sollte zu Rate gezogen werden. |
| Doravirin | Wechselwirkung nicht untersucht. | Keine Veränderung von Cmax, 50 % Abnahme der AUC, 68% Abnahme von Cmin | Wenn die gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, sollte die Doravirindosis erhöht werden, wie in der Fachinformation von Doravirin-haltigen Produkten ausgewiesen. |
| Gleichzeitig eingesetzte Wirkstoffe | Auswirkungen auf Rifabutin | Auswirkung auf den gleichzeitig angewendeten Wirkstoff | Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Anwendung |
| Efavirenz | 38 % Abnahme der AUC, 32 % Abnahme von Cmax, | Keine signifikanten Veränderungen in der Kinetik | Erhöhung der Tagesdosis von Rifabutin um 50 % |
| Elvitegravir/ Cobicistat | Keine signifikanten Veränderungen der Rifabutin-Kinetik## 525 % Anstieg der AUC, 384 % Anstieg von Cmaxvon25-O-Desacetylrifabutin | Elvitegravir: Keine Veränderung außer 67% Abnahme von Cmin Cobicistat: Keine Veränderung der Cobicistat-Exposition außer 66 % Abnahme von Cmin | Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Elvitegravir/ Cobicistat wird aufgrund einer erwarteten Abnahme der Elvitegravir-Exposition nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und entsprechende Fachinformationen von Elvitegravir/ Cobicistat). |
| Emtricitabin/ Tenofovirdisopr oxil | Wechselwirkung nicht untersucht. | Emtricitabin: Wechselwirkung nicht untersucht. Tenofovirdisoproxil: Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: Abnahme der Plasmakonzentration von Tenofovir (P-gp Induktion). | Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin/ Tenofovirdisproxil und Rifabutin wird nicht empfohlen. |
| Emtricitabin/ Rilpivirin/ Tenofoviralafen amid Emtricitabin/ Rilpivirin/ Tenofovirdisopr oxil | Keine signifikante Veränderung der Kinetik | Rilpivirin (25 mg): 42 % Abnahme der AUC, 48 % Abnahme der Cmin, 31 % Abnahme der Cmax Rilpivirin (50 mg): AUC: 16 % Anstieg der AUC, keine signifikante Veränderung von Cmin, 43 % Anstieg von Cmax im Vergleich zu 25 mg Rilpivirin täglich alleine | Die gleichzeitige Anwendung von Odefsey (Emtricitabin/ Rilpivirin/ Tenofoviralafenamid) und Rifabutin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera (Emtricitabin/ Rilpivirin/ Tenofovirdisoproxil) und Rifabutin ist |
| Gleichzeitig eingesetzte Wirkstoffe | Auswirkungen auf Rifabutin | Auswirkung auf den gleichzeitig angewendeten Wirkstoff | Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Anwendung |
| Tenofoviralafenamid/ Tenofovirdisoproxil: Wechselwirkungen wurden nicht untersucht (P-gp Induktion). Emtricitabin: Wechselwirkungen wurden nicht untersucht. | kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). | ||
| Etravirin | Keine signifikanten Veränderungen der Rifabutin-Kinetik | 37 % Abnahme der AUC, 37 % Abnahme von Cmax, 35 % Abnahme von Cmin | Keine Dosisanpassung von Rifabutin notwendig, wenn Etravirin nicht gleichzeitig mit einem geboosterten Proteaseinhibitor (PI) (z. B. Ritonavir) angewendet wird. Es wurde keine Wechselwirkungsstudie zur Anwendung von Etravirin zusammen mit einem geboosterten PI durchgeführt. Die Kombination von Etravirin mit einem geboosterten ProteaseInhibitor (PI) und Rifabutin sollte mit Vorsicht angewendet werden, da das Risiko einer Verringerung der Etravirin-Exposition und der Erhöhung der 25-O-Desacetyl-Rifabutin-Exposition besteht. Die engmaschige Überwachung des virologischen Ansprechens und Rifabutin-assoziierter Nebenwirkungen wird empfohlen. |
| Gleichzeitig eingesetzte Wirkstoffe | Auswirkungen auf Rifabutin | Auswirkung auf den gleichzeitig angewendeten Wirkstoff | Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Anwendung |
| Fosamprenavir/ Ritonavir | 64 % Anstieg der AUC | 35 % Anstieg der AUC, 36 % Anstieg von Cmax, keine Auswirkungen auf Cmax (Amprenavir) | Eine Verringerung der Rifabutin-Dosis auf 150 mg täglich wird empfohlen. Die Patienten sollten engmaschig auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden. |
| Indinavir | 173 % Anstieg der AUC, 134 % Anstieg von Cmax | 34 % Abnahme der AUC, 25 % Abnahme von Cmax | Eine Verringerung der Rifabutin-Dosis auf 150 mg täglich und eine Erhöhung der Indinavir-Dosis auf 1 000 mg alle 8 Stunden bei gleichzeitiger Anwendung von Rifabutin und Indinavir wird empfohlen. Die Patienten sollten engmaschig auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden. |
| Lopinavir/ Ritonavir | 5,7-facher Anstieg der AUC, 3,4-facher Anstieg von Cmax | Keine signifikante Veränderung der Kinetik von Lopinavir | Eine Verringerung der Rifabutin-Dosis auf 150 mg täglich wird empfohlen. Die Patienten sollten engmaschig auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden. Eine weitere Dosisreduktion von Rifabutin kann notwendig werden. |
| Maraviroc | Wechselwirkung nicht untersucht. | 17 % Abnahme der AUC, 21 % Abnahme von Cmax, 30 % Abnahme von Cmin | Keine Dosisanpassung von Rifabutin erforderlich. Eine Dosisanpassung von Maraviroc kann |
| Gleichzeitig eingesetzte Wirkstoffe | Auswirkungen auf Rifabutin | Auswirkung auf den gleichzeitig angewendeten Wirkstoff | Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Anwendung |
| erforderlich sein. Die Fachinformation von Maraviroc sollte zu Rate gezogen werden. | |||
| Nevirapin | 17 % Anstieg der AUC, 28 % Anstieg der Cmax, 24 % Anstieg der AUC, 29 % Anstieg von Cmaxvon25-O-Desacetyl-Rifabutin | Keine signifikanten Veränderungen in der Kinetik | Keine Dosisanpassung erforderlich. Es wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter von Rifabutin und Nevirapin beobachtet. Jedoch kann es wegen einer hohen interindividuellen Variabilität bei einigen Patienten zu einem beträchtlichen Anstieg der RifabutinKonzentration und einem daraus resultierenden erhöhten Risiko einer RifabutinToxizität kommen. Die Patienten sollten engmaschig auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten. |
| Rilpivirin (25 mg) Rilpivirin (600/ 900 mg Depot-Injektionssuspe nsion) | Keine signifikanten Veränderungen der Kinetik von Rifabutin und 25-O-Desacetyl-Rifabutin | 42% Abnahme der AUC, 31% Abnahme von Cmax, 48% Abnahme von Cmin | Eine Dosisanpassung von Rilpivirin kann notwendig sein. Die Rilpivirin-Fachinformation sollte zu Rate gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Rilpivirin Depot- |
| Gleichzeitig eingesetzte Wirkstoffe | Auswirkungen auf Rifabutin | Auswirkung auf den gleichzeitig angewendeten Wirkstoff | Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Anwendung |
| Injektionssuspension ist kontra-indiziert (siehe Abschnitt 4.3). | |||
| Ritonavir | 4-facher Anstieg der AUC, 2,5-facher Anstieg von Cmax | Wechselwirkung nicht untersucht. | Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir als antivirales Arzneimittel ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Bei Komedikation mit Ritonavir kann das Risiko von Nebenwirkungen, einschließlich Uveitis, erhöht sein. Wenn ein Proteasehemmer bei einem Patienten unter Rifabutin-Therapie erforderlich ist, sollte ein anderes Medikament als Ritonavir ausgewählt werden. |
| Raltegravir | Wechselwirkung nicht untersucht. | 19 % Anstieg der AUC, 39 % Anstieg von Cmax, 20 % Abnahme von Cmin | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Saquinavir/ Ritonavir | Rifabutin: 86 % Anstieg von Cmax, 53 % Anstieg der AUC Rifabutin + 25-O- Desacetylrifabutin Metabolit: 130 % Anstieg von Cmax, 134 % Anstieg der AUC | 15 % Abnahme von Cmax, 13 % Abnahme der AUC | Eine Verringerung der Rifabutin-Dosis auf 150 mg täglich wird empfohlen. Die Patienten sollten engmaschig auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden. Eine weitere Dosisreduktion von Rifabutin kann notwendig werden. |
| Tipranavir/ Ritonavir | 190 % Anstieg der AUC, | Keine signifikante Veränderung der Kinetik von Tipranavir | Eine Verringerung der Rifabutin-Dosis auf 150 mg täglich wird |
| Gleichzeitig eingesetzte Wirkstoffe | Auswirkungen auf Rifabutin | Auswirkung auf den gleichzeitig angewendeten Wirkstoff | Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Anwendung |
| 70 % Anstieg von Cmax von Rifabutin 21-facher Anstieg der AUC 3,2-facher Anstieg der Cmax von 25-O-Desacetyl-Rifabutin | empfohlen. Die Patienten sollten engmaschig auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden. | ||
| Zidovudin | Keine signifikanten Veränderungen der Kinetik | Ca. 32 % Abnahme von Cmax und AUC | Eine große kontrollierte klinische Studie hat gezeigt, dass diese Veränderungen ohne klinische Relevanz sind. |
| Antivirale Mittel 1 | (für Hepatitis C) | ||
| Sofosbuvir | Wechselwirkung nicht untersucht. | 36 % Abnahme von Cmax, 24 % Abnahme der AUC | Die gleichzeitige Anwendung von Rifabutin und Sofosbuvir (allein) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4.). Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Sofosbuvir/ Ledipasvir | Wechselwirkung nicht untersucht. | Sofosbuvir: 36 % Abnahme von Cmax, 24 % Abnahme der AUC Ledipasvir: Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: Abnahme der Plasmakonzentrationen von Ledipasvir. | Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). |
| Sofosbuvir/ Velpatasvir | Wechselwirkung nicht untersucht. | Sofosbuvir: 36 % Abnahme von Cmax, 24 % Abnahme der AUC | Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). |
| Gleichzeitig eingesetzte Wirkstoffe | Auswirkungen auf Rifabutin | Auswirkung auf den gleichzeitig angewendeten Wirkstoff | Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Anwendung |
| Velpatasvir: Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: Abnahme der Konzentration von Velpatasvir | |||
| Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Voxilaprevir | Wechselwirkung nicht untersucht. | Sofosbuvir: 36 % Abnahme von Cmax, 24 % Abnahme der AUC Velpatasvir und Voxilaprevir: Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: Abnahme der Konzentrationen von Velpatasvir und Voxilaprevir | Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). |
| Antimykotika | |||
| Fluconazol | 88 % Anstieg von Cmax, 82 % Anstieg der AUC | Keine signifikante Änderung der Plasmakonzentration im Steady State | Die Patienten, die gleichzeitig Rifabutin und Fluconazol erhalten, sollten engmaschig auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Reduzieren der Rifabutin-Dosis auf 150 mg täglich oder unterbrechen der Anwendung von Rifabutin, wenn Verdacht auf Toxizität besteht. |
| Itraconazol | Wechselwirkung nicht untersucht. | 70 % bis 75 % Abnahme von Cmax und AUC | Da sich die Bioverfügbarkeit von Itraconazol und Hydroxy-Itraconazol in Interaktionsstudien mit Rifabutin stark |
| Gleichzeitig eingesetzte Wirkstoffe | Auswirkungen auf Rifabutin | Auswirkung auf den gleichzeitig angewendeten Wirkstoff | Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Anwendung |
| verringerte und mit einem Verlust der Wirksamkeit einher ging, wird die gleichzeitige Anwendung mit Rifabutin nicht empfohlen. Ein Fallbericht deutet auf eine kinetische Interaktion mit Itraconazol hin, die sich in einer Erhöhung der Serumspiegel von Rifabutin mit dem Risiko für die Entwicklung einer Uveitis manifestiert. | |||
| Ketoconazol | Wechselwirkung nicht untersucht. | Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: Abnahme der Bioverfügbarkeit von Ketoconazol (Induktion von CYP3A4) | Die gleichzeitige Anwendung ist nicht empfohlen, es sei denn der potenzielle Nutzen überwiegt die potenziellen Risiken. Wenn die gleichzeitige Anwendung klinisch gerechtfertigt ist, sollten die Patienten sorgfältig auf erhöhte Rifabutinwerte oder Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen und auf eine verminderte KetoconazolWirksamkeit überwacht werden. |
| Posaconazol | 31 % Anstieg von Cmax, 72 % Anstieg der AUC | 43 % Abnahme von Cmax, 49 % Abnahme der AUC | Bei gleichzeitiger Anwendung sollten die Plasmaspiegel von Rifabutin und Posaconazol kontrolliert und die Patienten engmaschig auf Rifabutin- |
| Gleichzeitig eingesetzte Wirkstoffe | Auswirkungen auf Rifabutin | Auswirkung auf den gleichzeitig angewendeten Wirkstoff | Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Anwendung |
| assoziierte Nebenwirkungen und eine verminderte Posaconazol-Wirksamkeit überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin wird nicht empfohlen, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko. | |||
| Voriconazol | 195 % Anstieg von Cmax, 331 % Anstieg der AUC*** | Rifabutin (einmal täglich 300 mg) verringerte Cmax und AUC von 200 mg Voriconazol zweimal täglich um 69 % bzw. 78 %. Bei gleichzeitiger Gabe mit Rifabutin erreichten Cmax und AUC von 350 mg Voriconazol zweimal täglich 96 % bzw. 68% des Niveaus, das bei alleiniger Gabe von 200 mg zweimal täglich erhalten wird. Bei einer Voriconazol-Dosis von 400 mg zweimal täglich waren Cmax und AUC 104 % bzw. 87 % höher als bei alleiniger Gabe von 200 mg Voriconazol zweimal täglich. | Bei einer positiven Nutzen-RisikoAbwägung kann Rifabutin zusammen mit Voriconazol gegeben werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg KG i.v. alle 12 Stunden oder von 200 mg auf 350 mg oral alle 12 Stunden (Patienten unter 40 kg Körpergewicht: von 100 mg auf 200 mg oral alle 12 Stunden) erhöht wird. Die Fachinformation von Voriconazol sollte zu Rate gezogen werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Rifabutin zusammen mit Voriconazol wird eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) empfohlen. |
| Gleichzeitig eingesetzte Wirkstoffe | Auswirkungen auf Rifabutin | Auswirkung auf den gleichzeitig angewendeten Wirkstoff | Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Anwendung |
| Anti-PCP ( Pneumocystis carinii pneumonia) | |||
| Dapson | Wechselwirkung nicht untersucht. | Ca. 27 % bis 40 % Abnahme der AUC | Studie mit HIV-Patienten (schnelle und langsame Acetylierer) |
| Sulfamethoxazol -Trimethoprim | Keine signifikanten Veränderungen von Cmax und AUC | Ca. 15 % bis 20 % Abnahme der AUC | In einer weiteren Studie bewirkte Trimethoprim (nicht Sulfamethoxazol) eine 14 % Abnahme der AUC und 6 % Abnahme der Cmax, was jedoch als klinisch nicht signifikant beurteilt wurde. |
| Anti-MAC ( Mycobacterium-avium -intracellulare-Komplex) | |||
| Azithromycin | Keine pharmakokinetischen Interaktionen | Keine pharmakokinetischen Interaktionen | |
| Clarithromycin | Ca. 77 % Anstieg der AUC | Ca. 50 % Abnahme der AUC | Die Patienten sollten engmaschig auf Rifabutin-assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Verdacht auf Toxizität die Dosis auf 150 mg täglich reduzieren oder die Anwendung von Rifabutin aussetzen. Eine alternative Behandlung von Clarithromycin sollte bei der Behandlung von Patienten, die Rifabutin erhalten, in Betracht gezogen werden. |
| Tuberkulostatika | |||
| Bedaquilin | Wechselwirkung nicht untersucht. | Keine Veränderungen der Bedaquilin-Kinetik 40 % Anstieg der Gesamtexposition | Die gleichzeitige Anwendung von Rifamycinen (z. B. Rifampin, Rifapentin und Rifabutin) mit |
| Gleichzeitig eingesetzte Wirkstoffe | Auswirkungen auf Rifabutin | Auswirkung auf den gleichzeitig angewendeten Wirkstoff | Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Anwendung |
| (AUC0-∞) der M2– und etwa 200 % Anstieg der Spitzenkonzentrationen der M3-Metaboliten von Bedaquilin. | Bedaquilin sollte vermieden werden. Bei gleichzeitiger Anwendung beider Arzneimittel müssen Patienten auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Bedaquilin überwacht werden. | ||
| Ethambutol | Wechselwirkung nicht untersucht. | Keine signifikante Änderung von AUC oder Cmax | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Isoniazid | Wechselwirkung nicht untersucht. | Die Pharmakokinetik ist unverändert. | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Pyrazinamid | Keine signifikanten Veränderungen von AUC und Cmax | Keine signifikanten Veränderungen von AUC und Cmax | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Orale Kontrazeptiva | |||
| Ethinylestradiol | Wechselwirkung nicht untersucht. | 20 % Abnahme von Cmax, 35 % Abnahme der AUC | Den Patientinnen sollte geraten werden, zusätzlich andere, nicht hormonelle Verhütungsmethoden zu verwenden. |
| Norethisteron | Wechselwirkung nicht untersucht. | 32 % Abnahme von Cmax, 46 % Abnahme der AUC | Den Patientinnen sollte geraten werden, zusätzlich andere, nicht hormonelle Verhütungsmethoden zu verwenden. |
| Andere | |||
| Dabigatran | Wechselwirkung nicht untersucht. | 14 % Abnahme von Cmax, 19 % Abnahme der AUC (Induktion von Pgp) | Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen, es sei denn, der potentielle Nutzen überwiegt die potentiellen Risiken. |
| Methadon | Wechselwirkung nicht untersucht. | Keine signifikanten Veränderungen von Cmax und AUC | Keine erkennbaren Auswirkungen von Rifabutin auf die |
| Gleichzeitig eingesetzte Wirkstoffe | Auswirkungen auf Rifabutin | Auswirkung auf den gleichzeitig angewendeten Wirkstoff | Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Anwendung |
| Spitzenwerte oder die systemische Belastung durch Methadon, bezogen auf die AUC. Die Rifabutin-Kinetik wurde nicht untersucht. | |||
| Tacrolimus | Wechselwirkung nicht untersucht. | Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: Abnahme des Plasmaspiegels von Tacrolimus (Induktion von CYP450) | Die Überwachung des Plasmaspiegels von Tacrolimus und geeignete Dosisanpassungen von Tacrolimus sind empfohlen. |
| Theophyllin | Wechselwirkung nicht untersucht. | Im Vergleich zum Ausgangswert keine signifikanten Veränderungen von AUC oder Cmax. |
AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve
Cmax: Maximale Plasmakonzentration
Cmin: Minimale Plasmakonzentration
# Die Rifabutin-Dosis betrug bei alleiniger Gabe 300 mg einmal täglich und bei gleichzeitiger Gabe von Darunavir/ Ritonavir 150 mg jeden zweiten Tag.
# # Die Rifabutin-Dosis betrug bei alleiniger Gabe 300 mg einmal täglich und bei gleichzeitiger Gabe von Elvitegravir/ Cobicistat 150 mg jeden zweiten Tag.
* : Wirkstoff plus aktiver Metabolit
**: bei zweimal täglich 400 mg Voriconazol
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft und Stillzeit
Aufgrund mangelnder klinischer Erfahrungen sollte Mycobutin bei schwangeren oder stillenden Frauen nicht angewendet werden.
Es ergaben sich bei keiner der verwendeten Dosierungen Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Rifabutin, jedoch wurden im maternaltoxischen Bereich embryo-/ fetotoxische Wirkungen und eine Erhöhung skelettaler Variationen beobachtet.
Fertilität
Beeinträchtigungen der Fertilität der behandelten Tiere beruhen möglicherweise auf durch hohe Dosen Rifabutin verursachten Veränderungen der Fortpflanzungsorgane.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8 nebenwirkungen
Die Verträglichkeit von Mycobutin in Kombinationsschemata wurde mit einer Tagesdosis bis zu 600 mg untersucht. Hierbei wurden in Langzeitstudien normale und immungeschwächte Patienten behandelt, welche an Tuberkulose bzw. an nicht tuberkulöser Mykobakteriose litten. Im Rahmen dieser Studien konnte das Auftreten bestimmter Nebenwirkungen nicht immer mit Sicherheit der Anwendung von Mycobutin zugeordnet werden. Nebenwirkungen wurden häufiger beobachtet bei Anwendung höherer Rifabutin-Dosen oder bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren*.
| Systemorganklasse | Sehr häufig (> 1/10) | Häufig (> 1/100, < 1/10) | Gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Leukopenie | Anämie | Panzytopenie Agranulozytose Lymphopenie Granulozytopenie Neutropenie verringerte Neutrophilenzahl Thrombozytopenie | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Hautrötung | Hypersensitivität Bronchospasmen Eosinophilie | ||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Appetit vermindert | |||
| Augenerkrankungen | Uveitis Ablagerungen in der Hornhaut | Retinale Vaskulitis Vitritis | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit | Erbrechen | ||
| Leber- und Gallenerkrankungen | Gelbsucht erhöhte Leberenzyme | Hepatitis | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Hautverfärbung | Hautausschlag | ||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Myalgie | Arthralgie | Arthritis | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Niereninsuffizienz | |||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Anwendungsort | Pyrexie | Flu-Syndrom |
Anaphylaktischer Schock und Clostridium-difficile -Kolitis sind Nebenwirkungen der gesamten pharmakologischen Wirkstoffklasse, sie wurden jedoch weder in den klinischen Studien noch im Spontanerfassungssystem unter Rifabutin beobachtet.
Antituberkulose-Medikamente und schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) Die Anwendung von Antituberkulose-Medikamenten kann zum Auftreten von Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) sowie weiteren schweren kutanen Nebenwirkungen (SCARs) wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) führen (siehe Abschnitt 4.4).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Es liegen nur wenige Berichte von versehentlicher oder beabsichtigter Überdosierung vor (doppelte bis 6-fache Dosis). In diesen Fällen wurde entweder über keine Nebenwirkungen berichtet bzw. die Nebenwirkungen entsprachen denen, welche unter der empfohlenen Dosierung beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8).
Eine Magenspülung und diuretische Maßnahmen sollten durchgeführt werden. Unterstützende Maßnahmen und symptomatische Behandlung sind erforderlich.
5. pharmakologische eigenschaften
5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiinfektiva zur systemischen Anwendung; Mittel gegen Mykobakterien
ATC-Code: J04AB04
Rifabutin hemmt die DNA-abhängige RNA-Polymerase in empfindlichen Prokaryonten (E. coli und Bacillus subtilis ), nicht jedoch in Säugetierzellen. Der Einbau von Thymidin in die DNA von Rifampicin-resistenten M. tuberculosis wird verhindert, was darauf hindeutet, dass Rifabutin auch die DNA-Synthese hemmt. Dies ist möglicherweise die Erklärung für die Wirksamkeit von Rifabutin gegen Rifampicin-resistente Organismen.
In vitro zeigt Rifabutin gegenüber Laborstämmen und klinisch isolierten Tuberkulosebakterien eine hohe Aktivität. Ein Drittel bis zur Hälfte der gegenüber Rifampicin resistenten M.-tuberculosis -Stämme reagierten auf Rifabutin empfindlich. Dies deutet darauf hin, dass zwischen den beiden Antibiotika eine nur unvollständige Kreuzresistenz besteht.
In vivo zeigte Rifabutin bei durch Tuberkulosebakterien experimentell hervorgerufenen Infektionen eine ca. 10-fach höhere Aktivität als Rifampicin, was den In-vitro -Ergebnissen entspricht.
Gegenüber nicht tuberkulösen (atypischen) Mykobakterien einschließlich M. avium intracellulare (MAI) erwies sich Rifabutin als wirksam, sowohl in vitro als auch bei immungeschwächten Mäusen, bei denen Infektionen mit diesen Krankheitserregern experimentell ausgelöst worden waren.
Rifabutin wirkt gegen grampositive und gramnegative Bakterien.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Bioverfügbarkeit von Rifabutin ist relativ niedrig (etwa 12 bis 20 %; Gesamtbereich 3 bis 42 %) und zeigt beträchtliche Variabilität zwischen einzelnen Patienten.
Beim Menschen wird Rifabutin schnell resorbiert, und maximale Plasmakonzentrationen werden nach 2 bis 4 Stunden erreicht. Bei gesunden Probanden zeigte Rifabutin nach Einmalgabe im Dosisbereich von 300 bis 600 mg eine lineare Pharmakokinetik. Nach diesen Dosierungen liegt Cmax im Bereich von 0,4 bis 0,7 mg/l. Plasmakonzentrationen über den für M. tuberculosis geltenden MHK-Werten (minimalen Hemmkonzentrationen) wurden bis zu 30 Stunden nach Einnahme aufrechterhalten.
Bei Tieren wird Rifabutin mit Ausnahme des Gehirns in verschiedenen Organen gut verteilt. Beim Menschen waren Konzentrationen im Lungengewebe bis zu 24 Stunden nach Einnahme ca. 5– bis 10-mal höher als die Plasmawerte.
Wie Untersuchungen an menschlichen Neutrophilen bzw. Monozyten zeigten, ist die intrazelluläre Penetration von Rifabutin sehr gut. Für das intrazelluläre/ extrazelluläre Konzentrationsverhältnis wurden hierbei Werte von 9 bzw. 15 festgestellt.
Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 9,3 ± 0,6 l/kg. Die Plasmaproteinbindung liegt im Bereich von 91 bis 94 % bei gesunden Probanden bzw. 69 bis 73 % bei AIDS-Patienten.
Rifabutin wird in starkem Ausmaß verstoffwechselt. Bisher wurden mehr als 20 Metaboliten nachgewiesen. Das 25-O-Desacetylderivat und das 31-Hydroxyderivat stellen den Hauptanteil der identifizierten Metabolite dar. Das 25-O-Desacetylderivat hat eine ähnliche mikrobiologische Aktivität wie der Wirkstoff Rifabutin.
Die nach Mehrfachdosierung von Rifabutin ermittelte AUC ist geringer als nach Einmalgabe, was ein Hinweis auf die enzyminduzierende Potenz von Rifabutin ist, die zu einer Autoinduktion des eigenen Metabolismus führt.
Nach oraler Einmalgabe von radioaktiv markiertem Rifabutin wurden im Urin 53 % und in den Fäzes 29 % der insgesamt angewendeten Radioaktivitätsmenge innerhalb von 120 Stunden (Urin) bzw. 96 Stunden (Fäzes) wiedergefunden. In einer anderen Studie wurden nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 14C-markiertem Rifabutin im 24-Stunden-Sammelurin etwa 21 % der angewendeten Dosis wiedergefunden. Nach intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Rifabutin wurden im Urin ca. 33 bis 55 % der insgesamt angewendeten Radioaktivitätsmenge ausgeschieden. Nach oraler Gabe von Rifabutin wurden im Urin 9,4 % der Dosis in Form von
unverändertem Rifabutin (einschließlich konjugierter Metabolite) und weitere 2 % als 25-O-Desacetylderivat wiedergefunden.
Unter Steady-State-Bedingungen werden nach oraler Mehrfachgabe 4 % der Dosis während des Dosierungsintervalls in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Gabe von Rifabutin entfallen nach Einmalgabe 14 % und nach Mehrfachgabe 6 % der mit dem Urin ausgeschiedenen Menge auf die unveränderte Muttersubstanz.
Die Elimination von Rifabutin aus dem Blut verläuft biphasisch. Die terminale Halbwertszeit beträgt beim Menschen ca. 38 ± 12 Stunden. In anderen Studien wurden zum Teil noch deutlich längere Halbwertszeiten für Rifabutin ermittelt.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Untersuchungen zur akuten Toxizität an Ratten mit oralen Dosen bis 5 g/kg, Beagle-Hunden bei 4 g/kg und Cynomolgen bis 4 g/kg ergaben keine Hinweise auf letale toxische Dosen. Die orale LD50 bei Mäusen war 4,8 g/kg bei Männchen und 3,3 g/kg bei Weibchen.
Aus Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität an Mäusen, Ratten und Affen ergaben sich Hinweise auf toxische Effekte in Leber, Magen, Keimdrüsen und Erythrozyten bei Dosierungen, die etwas oberhalb der humantherapeutischen Dosis lagen.
In keinem der In-vitro – und In-vivo -Tests zeigte sich Rifabutin genotoxisch. Bei Mäusen und Ratten, die bis zu 2 Jahre mit der maximal tolerierbaren Dosis behandelt wurden, zeigte sich keine karzinogene Wirkung.
6. pharmazeutische angaben
6.1 liste der sonstigen bestandteile
Mikrokristalline Cellulose
Natriumdodecylsulfat
Magnesiumstearat
Siliciumdioxid-Hydrat
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Eisen (III)-oxid (E 172)
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
2 Jahre
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht über 30 ºC lagern.
6.5 art und inhalt des behältnisses
PVC/ Aluminium-Blisterpackungen.
Packungsgrößen mit 30 und 90 Hartkapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. inhaber der zulassung
PFIZER PHARMA GmbH
Friedrichstr. 110
10117 Berlin
Tel.: 030 550055–51000
Fax: 030 550054–10000
8. zulassungsnummer
30422.00.00
9. datum der erteilung der zulassung/ verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 01. November 1994
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. Februar 2021
10. stand der information
Juni 2024