Nadroparin-Calcium Aspen 7.600 I.E. anti-Xa/0,8 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze - Zusammengefasste Informationen

Nadroparin-Calcium Aspen 7.600 I.E. anti-Xa/0,8 ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält 9.500 I.E. anti-Xa Nadroparin-Calcium, das aus der

Darmschleimhaut von Schweinen gewonnen wurde, entsprechend 95 bis 130 I.E. anti-Xa/mg, ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von 4.500 Dalton.

1 Fertigspritze mit 0,8 ml Injektionslösung enthält 7.600 I.E. anti-Xa Nadroparin-Calcium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung in einer Fertigspritze. Die Lösung ist steril und klar, pH 5,0 bis 7,5.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

– Perioperative Thromboseprop­hylaxe:

o Peri- und postoperative Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei Patienten mit niedrigem, mittlerem oder hohem thromboembolischen Risiko.

o Peri- und postoperative Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen bei Patienten mit größeren orthopädischen Operationen (z. B. elektiven Hüftoperationen).

– Prophylaxe venöser thromboembolischer Erkrankungen bei Patienten mit einer akuten Krankheit (wie akute Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, schwere Infektionen oder rheumatische Erkrankungen) und reduzierter Mobilität mit erhöhtem Risiko auf venöse Thromboembolie.

– Therapie tiefer Venenthrombosen.

– Thromboseprophylaxe und Gerinnungshemmung bei extrakorporalem Kreislauf während der Hämodialyse und Hämofiltration.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Perioperative Thromboseprop­hylaxe

Peri- und postoperative Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen

– Bei Patienten mit niedrigem, mittlerem oder hohem thromboembolis­chen Risiko

0,3 ml (2.850 I.E. anti-Xa) subkutan 2 Stunden vor der Operation, danach 0,3 ml (2.850 I.E. anti-Xa) subkutan jeden Morgen bis zur vollständigen Mobilisierung des Patienten, mindestens aber für die Dauer von 7 Tagen.

- Bei Patienten mit größeren orthopädischen Operationen (z. B. elektiven Hüftoperationen) Die Initialdosierungen sollten 12 Stunden vor und 12 Stunden nach der Operation injiziert werden. Diese Dosen und die folgenden täglichen Einmaldosen sollten in Übereinstimmung mit dem folgenden Schema an das Körpergewicht angepasst werden. Die Behandlung sollte so lange wie das Thromboserisiko besteht – mindestens jedoch 10 Tage – fortgesetzt werden.

Prophylaxe venöser thromboembolischer Erkrankungen bei Patienten mit einer akuten Krankheit (wie akute Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, schwere Infektionen oder rheumatische Erkrankungen) und reduzierter Mobilität mit erhöhtem Risiko auf venöse Thromboembolie.

Nadroparin wird einmal täglich subkutan verabreicht. Die Dosis sollte dem Körpergewicht, wie in der nachstehenden Tabelle angegeben, angepasst werden. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie das Risiko einer Thromboembolie fortbesteht.

Bei älteren Patienten ist eventuell eine Dosisreduzierung auf 0,3 ml (2.850 I.E. Anti-Xa) angebracht

Therapie tiefer Venenthrombosen

Nadroparin sollte zweimal täglich (alle 12 Stunden), üblicherweise für die Dauer von 10 Tagen, s.c. injiziert werden, und zwar in einer dem Körpergewicht des Patienten angepassten Dosierung (siehe nachfolgende Tabelle). Mit der Gabe von oralen Antikoagulantien sollte am ersten Tag begonnen werden. Die Behandlungsdauer mit Nadroparin beträgt mindestens 5 Tage und sollte so lange fortgesetzt werden, bis eine ausreichende orale Antikoagulation erreicht worden ist.

Die Fertigspritzen zu 0,6 ml, 0,8 ml und 1,0 ml weisen eine Graduierung in 0,1-ml-Schritten auf. Für Patienten, die eine Dosierung von 0,5 ml, 0,7 ml oder 0,9 ml entsprechend ihrem individuellen Körpergewicht benötigen, kann die korrekte Dosierung dadurch erhalten werden, dass die jeweils höher dosierte Fertigspritze verwendet wird, nachdem die überschüssige Menge von 0,1 ml vor Gebrauch entfernt wurde.

Gerinnungshemmung während der Hämodialyse und Hämofiltration

Die Dosis muss für jeden Patienten individuell eingestellt werden. Nadroparin wird üblicherweise jeweils zu Dialysebeginn als Einmaldosis in die Femoralarterie verabreicht. In nachfolgender Tabelle sind die empfohlenen Anfangsdosen für Patienten ohne erhöhtes Blutungsrisiko aufgeführt. Bei Dialysen, die länger als 4 Stunden dauern, kann während der Dialyse zusätzlich eine geringere Dosis verabreicht werden. In Abhängigkeit von den Ergebnissen in den ersten Dialysesitzungen sollten die Dosierungen in den nachfolgenden Dialysesitzungen entsprechend angepasst werden.

Kontrollen während der Therapie

Wegen der Gefahr einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie ist die Thrombozytenzahl während der Behandlung mit Nadroparin regelmäßig zu kontrollieren. Kontrollen der Thrombozytenzahlen werden empfohlen vor Beginn der Therapie, am 1. Tag der Therapie und anschließend regelmäßig alle 3 bis 4 Tage sowie am Ende der Therapie.

Gelegentlich tritt zu Beginn der Behandlung eine leichte, vorübergehende Thrombozytopenie (Typ I) mit Thrombozytenwerten zwischen 100.000/µl und 150.000/µl auf (verursacht durch vorübergehende Thrombozytenak­tivierung). Komplikationen kommen in diesen Fällen im Allgemeinen nicht vor. Die Behandlung kann daher fortgeführt werden.

Selten werden Antikörper-vermittelte schwere Thrombozytopenien (Typ II) mit Thrombozytenwerten deutlich unter 100.000/µl oder einem schnellen Abfall auf weniger als 50 % des Ausgangswertes beobachtet. Bei nicht sensibilisierten Patienten beginnt der

Thrombozytenabfall hauptsächlich 6 bis 21 Tage nach Behandlungsbeginn, bei sensibilisierten unter Umständen innerhalb weniger Stunden. Die schwere Form der Thrombozytopenie kann verbunden sein mit arteriellen und venösen Thrombosen/Throm­boembolien, Verbrauchskoa­gulopathie, evtl. Hautnekrosen an der Injektionsstelle, Petechien, Purpura und Melaena. In solchen Fällen ist Nadroparin sofort abzusetzen und eine andere antithrombotische Behandlung in Betracht zu ziehen. Der Patient muss darüber informiert werden, dass bei ihm in Zukunft keine Heparin-haltigen Arzneimittel mehr angewendet werden dürfen.

Kinder und Jugendliche

Nadroparin wird nicht für Kinder und Jugendliche empfohlen, da die Daten zur Sicherheit und zur Wirksamkeit nicht ausreichen, um Dosierungen für Patienten unter 18 Jahren festzulegen.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung für ältere Patienten ist nicht notwendig, es sei denn, es liegt Niereninsuffizienz vor. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung zu überprüfen (siehe Beeinträchtigung der Nierenfunktion unten und unter Abschnitt 5.2).

Prophylaxe venöser thromboembolischer Erkrankungen bei Patienten mit einer akuten Krankheit (wie akute Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, schwere Infektionen oder rheumatische Erkrankungen) und reduzierter Mobilität mit erhöhtem Risiko auf venöse Thromboembolie.

Bei älteren Patienten ist eventuell eine Dosisreduzierung auf 0,3 ml (2.850 I.E. Anti-Xa) angebracht.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Es wurden keine Studien bei Patienten mit einer Beeinträchtigung der Leberfunktion durchgeführt.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Mittelgradige und schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist mit steigender Exposition gegenüber Nadroparin verbunden. Diese Patienten unterliegen einem erhöhten Risiko einer Thromboembolie und einer Hämorrhagie.

- Therapie tiefer Venenthrombosen

Werden Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3) wegen einer tiefen Venenthrombose behandelt, so sollten die Laborwerte überwacht werden, vorzugsweise anhand von anti-Xa-Spiegel-Bestimmungen (amidolytische Methode mit chromogenem Substrat). Die anti-Xa-Aktivität kann am 2. und 4. Tag kontrolliert werden, etwa 3 Stunden nach s.c.-Applikation, und sollte im Bereich 0,5 bis 1,2 I.E. anti-Xa/ml liegen.

- Prophylaxe thromboembolischer Störungen

Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 50 ml/min) ist eine Dosisreduktion nicht erforderlich.

Falls angesichts der individuellen Risikofaktoren für Hämorrhagie und Thromboembolie bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min und < 50 ml/min) vom verschreibenden Arzt eine Dosisreduktion als angemessen erachtet wird, sollte die Dosis um 25 % bis 33 % reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nadroparin ist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Nadroparin darf nicht intramuskulär injiziert werden.

Bei subkutaner Applikation von Nadroparin ist die seitliche Bauchwand der übliche Injektionsort; alternativ kann Nadroparin in den Oberschenkel injiziert werden. Der Einstich der Injektionsnadel erfolgt senkrecht in eine mit Daumen und Zeigefinger gebildete Hautfalte; diese muss bis zum Abschluss der Injektion vorsichtig, aber gut festgehalten werden. Die Einstichstelle sollte nicht massiert werden. Während einer Dialyse wird Nadroparin in die Femoralarterie appliziert.

4.3    gegenanzeigen

Nadroparin darf nicht angewendet werden bei:

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Heparin oder Heparinderivate, einschließlich sonstiger niedermolekularer Heparine, oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– aktuellen oder aus der Anamnese bekannten Heparin-assoziierten Thrombozytopenien (Typ II) oder aus der Anamnese bekannten Nadroparin-assoziierten Thrombozytopenien (siehe Abschnitt 4.4)

– intraokularen Blutungen oder anderen aktiven Blutungsprozessen oder erhöhtem Risiko für Blutungen aufgrund von Störungen der Hämostase (hämorrhagische Diathese, Mangel an Gerinnungsfaktoren, schwere Thrombozytopenie), ausgenommen Verbrauchskoa­gulopathie, die nicht durch Heparin induziert ist

– Organläsionen, die zu Blutungen neigen können, wie akuten Magen-Darm-Geschwüren, zerebralen Blutungen und zerebralem Aneurysma

– hämorrhagischem Schlaganfall

– akut infektiöser Endokarditis

– schwerem, unkontrollierbarem Bluthochdruck

– schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion

– schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), ausgenommen bei Hämodialysebe­handlung

– Verletzungen und operativen Eingriffen am Zentralnervensystem sowie am Auge und Ohr

– Retinopathien, Glaskörperblutungen

– Abortus imminens

– Therapie tiefer Venenthrombosen: Regionalanästhesie (Spinal- oder Epiduralanästhe­sie), Lumbalpunktion

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Thrombozytopenie und Störungen der Thrombozytenfun­ktion.

Heparin-induzierte Thrombozytopenie

Aufgrund der Möglichkeit einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie sollte die Thrombozytenzahl während der gesamten Dauer der Nadroparin-Behandlung kontrolliert werden.

Es wurden seltene Fälle einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie mit gelegentlich schwerem Verlauf berichtet, die mit arterieller oder venöser Thrombose verbunden sein können. Solch eine Diagnose sollte in den folgenden Situationen in Erwägung gezogen werden:

– Thrombozytopenie

– signifikante Reduktion der Thrombozytenzahl (30 % bis 50 % vom Ausgangswert)

– Verschlechterung der initialen Thrombose im Verlauf der Therapie

– Thrombose, die im Verlauf der Therapie auftritt

– Verbrauchskoa­gulopathie

In diesem Fall muss die Nadroparin-Behandlung abgesetzt werden.

Diese Effekte sind wahrscheinlich autoimmuner/a­llergischer Art und werden im Fall einer ersten Behandlung hauptsächlich zwischen dem 5. und dem 21. Behandlungstag berichtet. Sie können aber auch wesentlich früher auftreten, wenn aus der Anamnese eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie hervorgeht.

Falls in der Vorgeschichte eine Thrombozytopenie mit Heparin (entweder Standard- oder niedermolekulares Heparin) aufgetreten ist, kann eine Behandlung mit Nadroparin, falls notwendig, in Erwägung gezogen werden. In solchen Fällen ist mindestens täglich eine sorgfältige klinische Überwachung und die Kontrolle der Thrombozytenzahl durchzuführen. Falls eine Thrombozytopenie auftritt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Wenn eine Thrombozytopenie mit Heparin (entweder Standardheparin oder niedermolekulares Heparin) auftritt, sollte die Substitution mit einer anderen Antithrombotika-Klasse in Erwägung

gezogen werden. Falls nicht verfügbar, kann die Substitution mit einem anderen niedermolekularen Heparin in Betracht gezogen werden, wenn die Anwendung von Heparin unumgänglich ist. In solchen Fällen sollte die Kontrolle der Thrombozytenzahl mindestens täglich erfolgen und die Behandlung sollte so schnell wie möglich abgesetzt werden, da Fälle von initialer Thrombozytopenie beschrieben wurden, die nach der Substitution fortdauerten (siehe Abschnitt 4.3).

In-vitro- Thrombozytenag­gregationstes­ts sind bei der Diagnose der Heparin-induzierten Thrombozytopenie nur von begrenztem Wert.

– Leberinsuffizienz

– schwere arterielle Hypertonie

– peptische Ulzera in der Vorgeschichte, Verdacht auf intrakranielle Tumore mit Blutungsneigung oder andere organische Läsionen, die zu Blutungen neigen

– Gefäßerkrankungen der Chorio-Retina

– während der postoperativen Phase nach einer Operation am Gehirn, am Rückenmark oder am Auge

– gleichzeitige Behandlung mit oralen Antikoagulantien

Nadroparin sollte nur mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leber- oder der Pankreasfunktion, Nieren- und/oder Harnleitersteinen, bei Patienten, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhende Arzneimittel einnehmen, sowie bei Patienten, die sich vor kurzem einer Operation unterzogen haben und eine hochdosierte Nadroparin-Behandlung erhalten.

Hyperkaliämie

Heparin kann die adrenale Sekretion von Aldosteron unterdrücken, was zu einer Hyperkaliämie führen kann, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Kaliumplasmaspiegel oder bei Patienten mit Risiko für erhöhte Kaliumplasmas­piegel, wie Diabetes mellitus, chronischer Niereninsuffizienz, vorbestehender metabolischer Azidose oder bei Einnahme von Medikamenten, die eine Hyperkaliämie verursachen können (z. B. ACE [Angiotensin-Converting-Enzym]-Hemmer, nichtsteroidale Antiphlogistika [NSAIDs]).

Das Risiko einer Hyperkaliämie scheint mit der Dauer der Therapie anzusteigen, ist aber in der Regel reversibel.

Der Kaliumplasmaspiegel sollte bei Risikopatienten kontrolliert werden.

Spinal- oder Epiduralanästhe­sie/Lumbalpun­ktion und begleitende Gabe von Arzneimitteln Wegen der Gefahr einer Hämatombildung, welche zu anhaltenden neurologischen Defiziten und Paraplegie führen kann, sind Lumbalpunktion, Spinal- oder Epiduralanästhesie kontraindiziert bei Patienten, die eine kurative Behandlung mit Nadroparin erhalten (siehe Abschnitt 4.3). Nadroparin sollte mit Vorsicht und nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung bei Patienten angewendet werden, die präventiv behandelt werden und eine Lumbalpunktion, Spinal- oder Epiduralanästhesie bekommen. Das Risiko eines spinalen/epiduralen Hämatoms wird erhöht durch einen epiduralen Verweilkatheter oder durch die gleichzeitige Gabe anderer Medikamente, die ebenfalls die Blutgerinnung beeinflussen, wie NSAIDs, Thrombozytenag­gregationshem­mer oder andere Antikoagulantien. Das Risiko scheint sich auch durch traumatische oder wiederholte Epidural- oder Spinalpunktionen zu erhöhen. Bisher liegen keine Ergebnisse aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien vor, die die sichere Anwendung höherer Dosen von Nadroparin (z. B. zur Prophylaxe tiefer Venenthrombosen bei Patienten mit hohem thromboembolischen Risiko) bei gleichzeitiger Anwendung rückenmarksnaher Anästhesieverfahren belegen.

Daher sollte eine neuroaxiale Blockade und Therapie mit Antikoagulantien in folgenden Situationen nur nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Bewertung verordnet werden:

Bei Patienten, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, muss der Nutzen einer neuroaxialen Blockade sorgfältig gegen die Risiken abgewogen werden.

– Bei Patienten, für die eine elektive Operation mit neuroaxialer Blockade geplant ist, muss der Nutzen einer antikoagulativen Therapie sorgfältig gegen die Risiken abgewogen werden.

Bei Patienten mit Lumbalpunktion, Spinal- oder Epiduralanästhesie sollten zwischen der Einführung oder Entfernung des Spinal-/Epiduralkatheters oder der Nadel und einer Nadroparin-Injektion in prophylaktischer Dosis mindestens 12 Stunden und der Verabreichung einer therapeutischen Dosis 24 Stunden vergehen, wobei die Produkteigenschaf­ten und das Patientenprofil berücksichtigt werden müssen. Für Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion können längere Intervalle erwogen werden. Nachfolgende Dosen sollten erst verabreicht werden, wenn mindestens vier Stunden vergangen sind. Die erneute Verabreichung von Nadroparin sollte verschoben werden, bis der chirurgische Eingriff beendet ist.

Die Patienten sollten häufig auf Anzeichen und Symptome neurologischer Defizite wie Rückenschmerz, sensorische und motorische Defizite (Taubheitsgefühl und Schwäche in den unteren Extremitäten) und Störungen der Rektal- und/oder Blasenfunktion kontrolliert werden. Falls eine neurologische Störung festgestellt wird, sollte unverzüglich mit einer Behandlung begonnen werden. Das ärztliche Personal sollte darin ausgebildet sein, solche Anzeichen und Symptome zu erkennen. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt unverzüglich zu informieren, falls sie eines dieser Symptome wahrnehmen.

Falls Anzeichen oder Symptome von spinalen Hämatomen vermutet werden, sollte umgehend eine Diagnosestellung und Behandlung, einschließlich Rückenmarksde­kompression, eingeleitet werden.

Falls beim Legen des Katheters eine signifikante oder offensichtliche Blutung auftritt, sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung stattfinden, bevor die Heparin-Therapie begonnen oder fortgesetzt wird.

Salicylate, nicht-steroidale Antiphlogistika und Thrombozytenag­gregationshem­mer

In der Prophylaxe oder Behandlung venöser thromboembolischer Erkrankungen und zur Verhinderung von Gerinnung während der Hämodialyse wird die gleichzeitige Anwendung von Aspirin, anderen Salicylaten, nicht-steroidalen Antiphlogistika und

Thrombozytenag­gregationshem­mern nicht empfohlen, da diese das Blutungsrisiko erhöhen können. Wo solche Kombinationen nicht zu vermeiden sind, sollte eine sorgfältige klinische und biologische Überwachung erfolgen.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Nadroparin bei Kindern liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Die Anwendung von Nadroparin bei Kindern wird deshalb nicht empfohlen, bis weitere Daten vorliegen.

Ältere Patienten

Es wird empfohlen, die Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung zu überprüfen (siehe Abschnitt 4.3).

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Nadroparin wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden, was zu erhöhter Nadroparin-Exposition bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung führt (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mit

beeinträchtigter Nierenfunktion sollten mit Vorsicht behandelt werden, da ihr Blutungsrisiko erhöht ist.

Für Patienten mit leichter bis mittelgradiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min und < 60 ml/min), die eine kurative Behandlung erhalten, kann eine reduzierte Dosis in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Entscheidung, ob eine Dosisreduktion für einen Patienten, der eine prophylaktische Therapie erhält und eine Kreatinin-Clearance von ≥ 30 und < 50 ml/min hat, angemessen ist, sollte bei dem jeweiligen Patienten auf Basis der ärztlichen Abwägung des Blutungsrisikos gegen das Thromboembolie-Risiko erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Hautnekrosen

In sehr seltenen Fällen wurden unter Standard- oder niedermolekularem Heparin Hautnekrosen, gewöhnlich an der Einstichstelle, beobachtet, denen Purpura oder infiltrierte oder schmerzhafte erythematöse Hautstellen mit oder ohne Allgemeinsymptome vorangingen. In diesen Fällen sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Art der Anwendung

Nadroparin darf nicht intramuskulär oder intravenös injiziert werden.

Aufgrund des Risikos der Bildung von Hämatomen während der Nadroparin-Therapie sollte die intramuskuläre Injektion anderer Arzneimittel vermieden werden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Antikoagulantien, systemische (Gluco-) Kortikosteroide und Dextran

Nadroparin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die orale Antikoagulantien, systemische (Gluco-) Kortikosteroide und Dextran erhalten.

Die Gabe von Nadroparin sollte bei Patienten, die auf orale Antikoagulantien umgestellt werden, so lange fortgesetzt werden, bis eine stabile INR (International Normalized Ratio) im gewünschten Bereich erreicht worden ist.

Salicylate, nicht-steroidale Antiphlogistika und Thrombozytenag­gregationshem­mer

Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure (oder anderen Salicylaten), nicht-steroidalen Antiphlogistika und Thrombozytenag­gregationshem­mern wird nicht empfohlen, da diese das Blutungsrisiko erhöhen können (siehe Abschnitt 4.4).

Nitroglycerin

Die Wechselwirkung von Heparin mit intravenösem Nitroglycerin, die zu einer Wirkungsabschwächung von Heparin führen kann, kann für Nadroparin nicht ausgeschlossen werden. Arzneimittel, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen, dürfen nur unter besonders sorgfältiger medizinischer Überwachung gleichzeitig mit Nadroparin angewendet werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben keine Hinweise auf fruchtschädigende oder fetotoxische Wirkungen ergeben. Es liegen jedoch nur begrenzte klinische Informationen über eine Plazentagängigkeit von Nadroparin bei Schwangeren vor. Erfahrungen auf Basis einer begrenzten Zahl von Anwendungen von Nadroparin während der Schwangerschaft haben keine unerwünschten Wirkungen auf die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen gezeigt. Weitere epidemiologische Daten liegen nicht vor. Deshalb wird eine Anwendung von Nadroparin während

der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, der therapeutische Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko.

Stillzeit

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Nadroparin in die Muttermilch übergeht.

Deshalb sollte Nadroparin während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Studien über die Auswirkung von Nadroparin auf die Fertilität vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8    nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen hämorrhagische Manifestationen, leichte Hämatome an der Injektionsstelle, offene oder latente Blutungskompli­kationen (insbesondere an Haut, Schleimhäuten, Wunden sowie im Bereich des Gastrointestinal- und Urogenitaltraktes), erhöhte Transaminasen, Reaktionen an der Injektionsstelle, Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration und Anstieg der Transaminase-, Gamma-GT-, LDH- und Lipase-Konzentration.

Bei etwa 3 % der behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf.

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeitska­tegorie aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100, <1/10).

Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)

Selten (≥1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Fälle von schweren unerwünschten Arzneimittelwir­kungen, z. B. intrakranielle Blutungen und Augenblutungen, wurden ebenfalls berichtet. Peridurale Blutungen im Lumbalbereich nach Spinalanästhesie, die zu Paraplegie führten, wurden beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome und Anzeichen

Bei Hämodialyse-Patienten und bei der akuten Therapie der tiefen Venenthrombose sollte die Verlängerung der aktiven partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) nur als Ausmaß der Überdosierung betrachtet werden. Dosiserhöhungen mit dem Ziel einer aPTT-Verlängerung bergen die Gefahr einer Überdosierung oder von Blutungen. Blutungen stellen das Hauptanzeichen einer Überdosierung dar. Eine Überwachung der Thrombozytenzahl und anderer Gerinnungsparameter ist anzuraten.

Behandlung

Kleinere Blutungen erfordern selten eine spezifische Behandlung. Häufig ist es ausreichend, die nächste Nadroparin-Dosis zu reduzieren oder zu verzögern. Die Gabe von Protaminsulfat sollte nur erwogen werden, wenn der Zustand des Patienten ernst ist.

Die gerinnungshemmende Wirkung von Nadroparin wird dadurch weitgehend neutralisiert, aber es verbleibt eine gewisse anti-Xa-Aktivität.

6 mg Protaminsulfat neutralisieren etwa 950 I.E. anti-Xa Nadroparin. Bei der Menge an Protamin, die injiziert werden soll, sollte die Zeit berücksichtigt werden, die seit der Heparin-Injektion vergangen ist; eine Reduktion der Protamin-Dosis kann angemessen sein.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antithrombotische Mittel – Heparingruppe, ATC-Code: B01A B06

Nadroparin-Calcium ist das Calciumsalz von Nadroparin, einem niedermolekularen Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 4.500 Dalton; es wird durch Depolymerisation von Standardheparin hergestellt. Strukturell handelt es sich um ein Glykosaminoglykan. Nadroparin hemmt vor allem den Faktor Xa sowie in geringerem Ausmaß Thrombin. Die Hemmung wird teilweise über den Plasmaprotease­hemmer Antithrombin III vermittelt. Nadroparin hat im Vergleich zu Heparin eine geringere Wirkung auf die Thrombozytenfun­ktion und -aggregation und nur einen geringen Einfluss auf die primäre Blutstillung. Die biologische Aktivität verschiedener niedermolekularer Heparine kann nicht mit einem Test ausgedrückt werden, der einfache Dosisvergleiche zwischen verschiedenen Präparaten erlaubt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter wurden über die Messung der anti-Xa-Aktivität im Plasma bestimmt.

Resorption

Nach subkutaner Injektion wird die maximale anti-Xa-Aktivität (cmax) nach etwa 3 Stunden (tmax) erreicht. Nach intravenöser Injektion wird die maximale anti-Xa-Konzentration im Plasma innerhalb von weniger als 10 Minuten erreicht, die Halbwertszeit beträgt ca. 2 Stunden. Die Bioverfügbarkeit hinsichtlich der anti-Xa-Aktivität ist fast vollständig (etwa 88 %).

Elimination

Die Eliminationshal­bwertszeit nach subkutaner Injektion beträgt etwa 3,5 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Im Rahmen einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Nadroparin bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion unterschiedlicher Ausprägung wurde eine Korrelation zwischen der Nadroparin-Clearance und der Kreatinin-Clearance festgestellt.

Im Vergleich zu gesunden Probanden waren bei Patienten mit mittelgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 36–43 ml/min) sowohl die mittlere AUC wie auch die Eliminationshal­bwertszeit um 52 % bzw. 39 % erhöht. Bei diesen Patienten war die mittlere Plasma-Clearance von Nadroparin auf 63 % des Normalwerts gesenkt. In der Studie wurden starke interindividuelle Schwankungen beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 10–20 ml/min) waren die mittlere AUC und die Eliminationshal­bwertszeit im Vergleich zu gesunden Probanden um 95 % bzw. 112% erhöht. Die Plasma-Clearance von Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sbeeinträchti­gung war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 50 % vermindert. Bei Hämodialyse-Patienten (Kreatinin-Clearance 3–6 ml/min) waren die mittlere AUC und die Eliminationshal­bwertszeit im Vergleich zu gesunden Probanden um 62 % bzw. 65 % erhöht. Die Plasma-Clearance von Hämodialyse-Patienten war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 67 % vermindert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Nicht zutreffend.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Calciumhydroxid

oder

Salzsäure 10 % (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke.

6.2    inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Fertigspritze, bestehend aus einem Typ-I-Glaszylinder mit Edelstahlnadel und Nadelschutz aus Natur- und/oder Styrol-Butadien-Kautschuk, einem Sicherheitszylinder aus Polypropylen und einem Kolben mit Dichtlippe aus Butylchlorid-Elastomer.

Nadroparin-Calcium Aspen 7.600 I.E. anti-Xa/0,8 ml

Packung mit 2, 10, 20 und 50 graduierten Fertigspritzen zu je 0,8 ml Injektionslösung

Klinikpackung mit 100 graduierten Fertigspritzen zu je 0,8 ml Injektionslösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Hinweise zur Handhabung:

Vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung prüfen. Nur Injektionslösungen verwenden, deren Aussehen sich nicht verändert hat. Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verbrauchte Restlösung entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Schritt-für-Schritt-Anleitung:

Bestandteile der Nadroparin-Calcium Aspen-Fertigspritze:

© Nadelschutz

® Kolben

® Fingerauflage

@ Zylinder

Hinweise zum Gebrauch

1. Waschen Sie Ihre Hände sorgfältig mit Seife und Wasser und trocknen Sie sie anschließend mit einem Handtuch.

2.    Nehmen Sie die Spritze aus dem Karton und prüfen Sie:

ob das Verfalldatum auf dem Umkarton und der Fertigspritze nicht überschritten ist ob die Spritze geöffnet oder beschädigt ist

3.    Setzen oder legen Sie sich bequem hin.

Wählen Sie eine Hautstelle in der unteren Bauchregion, mindestens 5 cm unter dem Nabel (Abb. A ).

Wechseln Sie die Einstichstelle zwischen links und rechts an der unteren Bauchregion bei jeder Injektion ab. Dies hilft, Gewebeschäden an der Einstichstelle zu verhindern. Wenn es nicht möglich ist, in die untere Bauchregion zu injizieren, fragen Sie Ihren Arzt um Rat.

4.    Reinigen Sie die Einstichstelle mit einem Alkohol-Pad.

5. Entfernen Sie den Nadelschutz, indem Sie ihn erst drehen und dann in einer geraden Linie vom Spritzenkörper wegziehen (Abb. B ).

Wenn das Volumen in der Spritze höher ist als das benötigte, müssen Sie den Überschuss entfernen, bevor Sie spritzen.

6. Drücken Sie sanft die gereinigte Haut zusammen, so dass sich eine Hautfalte bildet. Halten Sie diese Hautfalte während der gesamten Dauer der Injektion zwischen Daumen und Zeigefinger (Abb. C ).

Abb. A

Abb. B

Abb. C

7. Halten Sie die Fertigspritze an der Fingerauflage gut fest. Stechen Sie die komplette Länge der Nadel im rechten Winkel in die Hautfalte (Abb. D ).

8. Spritzen Sie den GESAMTEN Inhalt der Fertigspritze unter die Haut, indem Sie den Kolben soweit wie möglich nach unten drücken (Abb. E ).

Danach ziehen Sie die Nadel sanft aus der Haut.

9. Halten Sie die Fertigspritze nach dem Gebrauch mit einer Hand am Sicherheitszylinder fest. Ziehen Sie mit der anderen Hand die Fingerauflage zurück. Dadurch wird der Zylinder gelöst. Schieben Sie den Zylinder über die Spritze, bis er über der Nadel einrastet (Abb. F ).

Abb. D

Abb. E.

Abb. F

7.    inhaber der zulassung

Viatris Healthcare GmbH

Lütticher Straße 5

53842 Troisdorf

8.    zulassungsnummer

97867.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

16. November 2018