Nadroparin-Calcium Aspen 9.500 I.E. anti-Xa/1,0 ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Nadroparin-Calcium Aspen 9.500 I.E. anti-Xa/ 1,0 ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche.

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält 9.500 I.E. anti-Xa Nadroparin-Calcium, gewonnen aus der Darmschleimhaut von Schweinen, entsprechend 95 bis 130 I.E. anti-Xa/mg, ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von 4.500 Dalton. Eine Durchstechflasche enthält 5 ml oder 15 ml Nadroparin-Calcium.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Nadroparin-Calcium Aspen enthält 9 mg Benzylalkohol pro 1 ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung in einer Durchstechflasche. Die Lösung ist steril und klar, mit einem pH-Wert von 5,0 bis 7,5, und enthält ein Konservierungsmit­tel.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

– Perioperative Thromboseprop­hylaxe:

o Peri- und postoperative Primärprophylaxe von tiefen Venenthrombosen bei Patienten mit niedrigem, mittlerem oder hohem thromboembolischen Risiko.

o Peri- und postoperative Primärprophylaxe von tiefen Venenthrombosen bei Patienten mit größeren orthopädischen Eingriffen (z. B. elektiven Hüftoperationen).

– Prophylaxe venöser thromboembolischer Erkrankungen bei Patienten mit einer akuten Krankheit (wie akute Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, schwere Infektionen oder rheumatische Erkrankungen) und reduzierter Mobilität mit erhöhtem Risiko auf venöse Thromboembolie.

– Behandlung von tiefen Venenthrombosen.

– Thromboseprophylaxe und Gerinnungshemmung bei extrakorporalem Kreislauf im Rahmen von Hämodialyse und Hämofiltration.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Perioperative Thromboseprop­hylaxe

Peri- und postoperative Primärprophylaxe von tiefen Venenthrombosen

- Bei Patienten mit niedrigem, mittlerem oder hohem thromboembolis­chen Risiko

0,3 ml (2.850 I.E. anti-Xa) subkutan 2 Stunden vor dem Eingriff, danach 0,3 ml (2.850 I.E. anti-Xa) subkutan jeden Morgen bis zur vollständigen Mobilisierung des Patienten, mindestens aber für die Dauer von 7 Tagen.

- Bei Patienten mit größeren orthopädischen Eingriffen (z. B. elektiven Hüftoperationen) Die ersten Dosen müssen 12 Stunden vor und 12 Stunden nach dem Eingriff verabreicht werden. Diese Dosen und die folgenden täglichen Einzeldosen müssen entsprechend dem nachfolgend aufgeführten Schema an das Körpergewicht angepasst werden. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, so lange das Thromboserisiko besteht, mindestens jedoch für 10 Tage.

Prophylaxe venöser thromboembolischer Erkrankungen bei Patienten mit einer akuten Krankheit (wie akute Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, schwere Infektionen oder rheumatische Erkrankungen) und reduzierter Mobilität mit erhöhtem Risiko auf venöse Thromboembolie.

Nadroparin wird einmal täglich subkutan verabreicht. Die Dosis sollte dem Körpergewicht, wie in der nachstehenden Tabelle angegeben, angepasst werden. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie das Risiko einer Thromboembolie fortbesteht.

Bei älteren Patienten ist eventuell eine Dosisreduzierung auf 0,3 ml (2.850 I.E. Anti-Xa) angebracht.

Behandlung von tiefen Venenthrombosen

Nadroparin sollte zweimal täglich (alle 12 Stunden) subkutan injiziert werden, in der Regel über einen Zeitraum von 10 Tagen, und in einer dem Körpergewicht des Patienten angepassten Dosierung (siehe nachfolgende Tabelle). Mit der Verabreichung von oralen Antikoagulanzien sollte ab dem 1. Tag begonnen werden. Die Behandlungsdauer mit Nadroparin beträgt mindestens 5 Tage und sollte so lange fortgesetzt werden, bis eine ausreichende orale Gerinnungshemmung erreicht wurde.

Gerinnungshemmung im Rahmen von Hämodialyse und Hämofiltration

Die Dosis muss an jeden Patienten individuell angepasst werden. Nadroparin wird normalerweise zu Beginn der Dialyse als Einzeldosis in die Femoralarterie verabreicht. In der nachfolgenden Tabelle sind die empfohlenen Anfangsdosen für Patienten ohne erhöhtes Blutungsrisiko aufgeführt. Dauert eine Dialyse länger als 4 Stunden, kann während der Dialyse eine zusätzliche niedrigere Dosis verabreicht werden. In den nachfolgenden Dialysesitzungen muss die Dosis in Abhängigkeit von den Ergebnissen der ersten Dialysesitzung angepasst werden.

Überwachung während der Behandlung

Wegen des Risikos einer heparininduzierten Thrombozytopenie muss die Thrombozytenzahl während der Behandlung mit Nadroparin regelmäßig kontrolliert werden. Kontrollen der Thrombozytenzahl werden vor Beginn der Therapie empfohlen, an Tag 1 der Therapie, und dann in regelmäßigen Abständen von drei bis vier Tagen sowie am Ende der Therapie.

Gelegentlich tritt zu Beginn der Behandlung eine (durch eine temporäre Thrombozytenak­tivierung verursachte) leichte, vorübergehende Thrombozytopenie (Typ I) mit Thrombozytenzahlen zwischen 100.000/µl und 150.000/µl auf. Generell entwickeln sich in diesen Fällen keine Komplikationen. Die Behandlung kann daher fortgesetzt werden.

Selten entwickelt sich eine antikörperver­mittelte schwere Thrombozytopenie (Typ II) mit Thrombozytenzahlen deutlich unter 100.000/µl oder ein schneller Abfall auf weniger als 50 % des Ausgangswertes. Bei nicht-sensibilisierten Patienten beginnt der Thrombozytenabfall primär 6 bis 21 Tage nach Behandlungsbeginn, bei sensibilisierten Patienten unter Umständen innerhalb von Stunden. Die schwere Form der Thrombozytopenie kann verbunden sein mit arteriellen und venösen Thrombosen/Throm­boembolien, Verbrauchskoa­gulopathie, möglicherweise Hautnekrosen an der Injektionsstelle, Petechien, Purpura und Meläna. In solchen Fällen muss Nadroparin umgehend abgesetzt und eine andere antithrombotische Behandlung in Betracht gezogen werden. Der Patient muss darüber informiert werden, dass bei ihr/ihm in Zukunft keine heparinhaltigen Arzneimittel mehr angewendet werden dürfen.

Kinder und Jugendliche

Nadroparin wird für Kinder und Jugendliche nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen, um die Dosis für Patienten unter 18 Jahren festzulegen.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung für ältere Patienten ist nicht erforderlich, sofern keine Nierenfunktion­sstörung vorliegt. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion vor Therapiebeginn zu überprüfen (siehe Eingeschränkte Nierenfunktion nachfolgend und unter Abschnitt 5.2).

Prophylaxe venöser thromboembolischer Erkrankungen bei Patienten mit einer akuten Krankheit (wie akute Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, schwere Infektionen oder rheumatische Erkrankungen) und reduzierter Mobilität mit erhöhtem Risiko auf venöse Thromboembolie.

Bei älteren Patienten ist eventuell eine Dosisreduzierung auf 0,3 ml (2.850 I.E. Anti-Xa) angebracht.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wurden keine Studien bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen durchgeführt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Mittelgradige und schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist mit steigender Exposition gegenüber Nadroparin verbunden. Diese Patienten unterliegen einem erhöhten Risiko für Thromboembolien und Hämorrhagien.

- Behandlung von tiefen Venenthrombosen

Bei der Behandlung von Patienten mit Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.3) wegen einer tiefen Venenthrombose sollten die Laborwerte überwacht werden, vorzugsweise durch Messung der anti-Xa-Spiegel (amidolytische Methode mit chromogenem Substrat). Die anti-Xa-Aktivität kann an Tag 2 und 4 kontrolliert werden, etwa 3 Stunden nach subkutaner Applikation, und sollte im Bereich 0,5 bis 1,2 I.E. anti-Xa/ml liegen.

- Prophylaxe von thromboembolischen Störungen

Bei Patienten mit leichten Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance > 50 ml/min) ist eine Dosisreduktion nicht erforderlich.

Falls bei Patienten mit mittelschweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min und < 50 ml/min) angesichts der individuellen Risikofaktoren für Hämorrhagien und Thromboembolien eine Dosisreduktion vom verschreibenden Arzt als adäquat angesehen wird, sollte die Dosis um 25 % bis 33 % reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) ist Nadroparin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Nadroparin ist nicht zur intramuskulären Injektion vorgesehen.

Die seitliche Bauchwand ist die übliche Injektionsstelle für die subkutane Applikation von Nadroparin; alternativ kann Nadroparin in den Oberschenkel injiziert werden. Die Injektionsnadel wird senkrecht in eine mit Daumen und Zeigefinger gebildete Hautfalte injiziert; diese muss bis zum Abschluss der Injektion vorsichtig, aber gut festgehalten werden. Die Einstichstelle sollte nicht massiert werden. Im Rahmen der Dialyse wird Nadroparin in die Femoralarterie injiziert.

4.3    gegenanzeigen

Nadroparin darf nicht angewendet werden bei:

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Heparin oder Heparinderivate, einschließlich sonstiger niedermolekularer Heparine, und Benzylalkohol oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Aktuellen oder anamnestisch bekannten heparinassoziierten Thrombozytopenien (Typ II) oder anamnestisch bekannten nadroparinasso­ziierten Thrombozytopenien (siehe Abschnitt 4.4)

– intraokularen Blutungen oder anderen aktiven Blutungsprozessen oder einem erhöhten Risiko für Blutungen aufgrund von hämostatischen Störungen (hämorrhagische Diathese, Mangel an Gerinnungsfaktoren, schwere Thrombozytopenie), außer bei einer Verbrauchskoa­gulopathie, die nicht durch Heparin induziert ist

– Organläsionen, die zu Blutungen neigen können, wie bei akuten gastrointestinalen Geschwüren, zerebralen Blutungen und zerebralem Aneurysma

– Hämorrhagischem Schlaganfall

– Akuter infektiöser Endokarditis

– schwerer, unkontrollierbarer Hypertonie

– schweren Leberfunktion­sstörungen

– schweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), außer im Rahmen einer Hämodialysebe­handlung

– Verletzungen und operativen Eingriffen am Zentralnervensystem sowie an Augen und Ohren

– Retinopathie, Glaskörperblutungen

– Abortus imminens

– Behandlung von tiefen Venenthrombosen: Regionalanästhesie (Spinal- oder Epiduralanästhe­sie), Lumbalpunktion

– Kindern unter 3 Jahren, da die Durchstechflasche Benzylalkohol enthält

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Thrombozytopenie und Störungen der Thrombozytenfun­ktion.

Heparininduzierte Thrombozytopenie

Aufgrund der Möglichkeit einer heparininduzierten Thrombozytopenie sollte die

Thrombozytenzahl während der gesamten Dauer der Nadroparin-Behandlung kontrolliert werden.

In seltenen Fällen wurde über eine heparininduzierte Thrombozytopenie berichtet, gelegentlich mit schwerem Verlauf, die mit arterieller oder venöser Thrombose verbunden sein kann. Eine solche Diagnose sollte in folgenden Situationen in Betracht gezogen werden:

– Thrombozytopenie

– Jede signifikante Reduktion der Thrombozytenzahl (30 % bis 50 % des Ausgangswertes)

– Verschlechterung der initialen Thrombose im Verlauf der Therapie

– Thrombose, die im Verlauf der Therapie auftritt

– Verbrauchskoa­gulopathie

In diesem Fall muss die Nadroparin-Behandlung abgebrochen werden.

Diese Effekte sind wahrscheinlich autoimmuner/a­llergischer Natur und werden hauptsächlich zwischen den Behandlungstagen 5 und 21 einer Ersttherapie beobachtet. Bei Patienten mit heparininduzierter Thrombozytopenie in der Vorgeschichte können sie allerdings auch wesentlich früher auftreten.

Falls in der Vorgeschichte unter Heparin (Standard- oder niedermolekulares Heparin) eine Thrombozytopenie aufgetreten ist, kann bei Bedarf eine Behandlung mit Nadroparin in Betracht gezogen werden. In solchen Fällen ist eine engmaschige klinische Überwachung und mindestens

täglich die Kontrolle der Thrombozytenzahl erforderlich. Falls sich eine Thrombozytopenie entwickelt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Falls sich unter Heparin (Standard- oder niedermolekulares Heparin) eine Thrombozytopenie entwickelt, sollte die Substitution mit einer anderen Antithrombotika-Klasse in Betracht gezogen werden. Falls nicht verfügbar, kann die Substitution mit einem anderen niedermolekularen Heparin in Betracht gezogen werden, falls die Anwendung von Heparin unumgänglich ist. In solchen Fällen muss die Kontrolle der Thrombozytenzahl mindestens täglich erfolgen und die Behandlung so bald wie möglich beendet werden, da Fälle einer initialen Thrombozytopenie beschrieben wurden, die nach der Substitution persistierten (siehe Abschnitt 4.3).

In-vitro -Thrombozytenag­gregationstes­ts sind bei der Diagnose der heparininduzierten Thrombozytopenie nur von begrenztem Wert.

– Leberinsuffizienz

– Schwere, arterielle Hypertonie

– Anamnestisch bekannte peptische Ulzera, bei Verdacht auf intrakranielle Tumoren mit Blutungsneigung oder bei anderen organischen Läsionen, die zu Blutungen neigen

– Gefäßerkrankungen der Chorio-Retina

– Während der postoperativen Phase nach Eingriffen am Gehirn, am Rückenmark oder am Auge

– Gleichzeitige Behandlung mit oralen Antikoagulanzien

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Nadroparin ist geboten bei Patienten mit Leber- oder Pankreaserkran­kungen, bei Nieren- und/oder Harnleitersteinen, bei Patienten die Arzneimittel einnehmen, die den Serumkaliumspiegel erhöhen, sowie bei Patienten, die sich vor kurzem einer Operation unterzogen haben und eine hochdosierte Behandlung mit Nadroparin erhalten.

Hyperkaliämie

Heparin kann zu einer Unterdrückung der adrenalen Aldosteronsekretion mit nachfolgender Hyperkaliämie führen, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Plasmakaliumspiegel oder bei Patienten mit Risiko für erhöhte Plasmakaliumspi­egel, wie Patienten mit Diabetes mellitus, chronischer Niereninsuffizienz, bestehender metabolischer Azidose oder bei der Einnahme von Medikamenten, die eine Hyperkaliämie verursachen könnten (z. B. ACE-Hemmer [AngiotensinCon­verting-Enzym-Hemmer], nicht-steroidale Antirheumatika [NSAR]).

Das Risiko einer Hyperkaliämie scheint mit der Therapiedauer anzusteigen, ist aber normalerweise reversibel.

Der Plasmakaliumspiegel muss bei Risikopatienten überwacht werden.

Spinal- oder Epiduralanästhe­sie/Lumbalpun­ktion und die begleitende Verabreichung von Arzneimitteln

Wegen der Gefahr einer Hämatombildung, die anhaltende neurologische Defizite und Paraplegie verursachen kann, sind Lumbalpunktionen und Spinal- oder Epiduralanästhesien bei Patienten kontraindiziert, die eine kurative Behandlung mit Nadroparin erhalten (siehe Abschnitt 4.3). Nadroparin ist bei Patienten, die eine präventive Behandlung erhalten und bei denen Lumbalpunktionen und Spinal- oder Epiduralanästhesien durchgeführt werden, nur unter Vorsicht und nach sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung anzuwenden. Das Risiko eines spinalen/epiduralen Hämatoms wird durch einen epiduralen Verweilkatheter oder durch die gleichzeitige Verabreichung von anderen Medikamenten erhöht, die ebenfalls die Blutgerinnung beeinflussen, beispielsweise NSAR, Thrombozytenag­gregationshem­mer oder andere Antikoagulanzien. Zudem scheint sich das Risiko durch traumatische oder wiederholte Epidural- oder Spinalpunktionen zu erhöhen. Bisher liegen keine Ergebnisse aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien vor, welche die sichere Anwendung höherer Dosen von Nadroparin (beispielsweise zur Prophylaxe

tiefer Beinvenenthrombosen bei Patienten mit hohem thromboembolischen Risiko) bei gleichzeitiger Anwendung rückenmarksnaher Anästhesieverfahren belegen.

Aus diesem Grund darf eine neuroaxiale Blockade und eine Therapie mit Antikoagulanzien nur nach sorgfältiger individueller Risiko-Nutzen-Bewertung zusammen verordnet werden:

– Bei Patienten, die bereits mit Antikoagulanzien behandelt werden, muss der Nutzen einer neuroaxialen Blockade sorgfältig gegen die Risiken abgewogen werden.

– Bei Patienten, bei denen ein elektiver Eingriff mit neuroaxialer Blockade geplant ist, muss der Nutzen einer gerinnungshemmenden Therapie sorgfältig gegen das Risiko abgewogen werden.

Im Fall von Patienten mit Lumbalpunktionen und Spinal- oder Epiduralanästhesien sollten mindestens 12 Stunden zwischen der Nadroparin-Injektion bei prophylaktischen Dosen, oder 24 Stunden bei Behandlungsdosen, und der Einführung oder der Entfernung des Spinal-/Epiduralkatheters oder der Nadel vergehen, wobei die Produkteigenschaf­ten und das Patientenprofil berücksichtigt werden müssen. Für Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen können längere Intervalle in Betracht gezogen werden. Nachfolgende Dosen sollten frühestens nach vier Stunden verabreicht werden. Die weitere Verabreichung von Nadroparin sollte verschoben werden, bis der chirurgische Eingriff beendet ist.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptomen neurologischer Defizite – wie Rückenschmerzen, sensorische und motorische Defizite (Taubheitsgefühl und Schwäche in den unteren Extremitäten), Störungen der Darm- und/oder Blasenfunktion – überwacht werden. Falls eine neurologische Störung festgestellt wird, sollte umgehend mit einer Behandlung begonnen werden. Das Pflegepersonal sollte darauf hin geschult werden, solche Anzeichen und Symptome zu erkennen. Die Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt umgehend zu informieren, falls bei ihnen eines dieser Symptome auftritt.

Falls Anzeichen oder Symptome von spinalen Hämatomen vermutet werden, sollte baldmöglichst eine diagnostische Abklärung und Behandlung, einschließlich einer Rückenmarksde­kompression, eingeleitet werden.

Falls während der Platzierung des Katheters eine signifikante oder offensichtliche Blutung auftritt, sollte eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Bewertung durchgeführt werden, bevor die Heparin-Therapie begonnen oder fortgesetzt wird.

Salicylate, nicht-steroidale Antirheumatika und Thrombozytenag­gregationshem­mer

In der Prophylaxe oder Behandlung venöser thromboembolischer Erkrankungen und zur Prävention der Gerinnung im Rahmen einer Hämodialyse wird die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure, anderen Salicylaten, nicht-steroidalen Antirheumatika und von Thrombozytenag­gregationshem­mern nicht empfohlen, da sie das Risiko einer Blutung erhöhen könnten. Wo solche Kombinationen nicht vermieden werden können, sollte eine engmaschige klinische und biologische Überwachung durchgeführt werden.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die Anwendung von Nadroparin bei Kindern vor. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Nadroparin bei Kindern nicht empfohlen, so lange keine zusätzlichen Daten verfügbar werden.

Ältere Patienten

Es wird empfohlen, die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn zu überprüfen (siehe Abschnitt 4.3).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Nadroparin wird hauptsächlich über die Niere ausgeschieden, was bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen zu einer erhöhten Nadroparin-Exposition führt (siehe Abschnitt 5.2). Bei der Behandlung von Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ist Vorsicht geboten, da sie ein erhöhtes Blutungsrisiko ha­ben.

Für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min und < 60 ml/min), die eine kurative Behandlung erhalten, kann eine reduzierte Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Entscheidung, ob eine Dosisreduktion für einen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 30 und < 50 ml/min, der eine prophylaktische Therapie erhält, angemessen ist, sollte auf Basis der ärztlichen Beurteilung des individuellen Blutungsrisikos des Patienten im Vergleich zum Risiko einer Thromboembolie gefällt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hautnekrose

In sehr seltenen Fällen wurden, normalerweise an der Injektionsstelle, Hautnekrosen unter Standard- oder niedermolekularem Heparin beobachtet, denen Purpura oder infiltrierte oder schmerzhafte erythematöse Hautstellen, mit oder ohne generalisierte Symptome, vorangehen. In diesen Fällen sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Warnhinweise zu sonstigen Bestandteilen

Nadroparin-Calcium Aspen 9.500 I.E. anti-Xa/ 1,0 ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche enthält 9 mg Benzylalkohol pro ml. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen auslösen.

Die intravenöse Verabreichung von Benzylalkohol wurde mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen von Neugeborenen („Gasping-Syndrom“) in Zusammenhang gebracht.

Die Mindestmenge von Benzylalkohol, bei der eine toxische Wirkung auftreten kann, ist nicht bekannt.

Große Mengen von Benzylalkohol sollten nur mit Vorsicht und nur falls notwendig angewendet werden. Speziell bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktion­sstörung, auf Grund des Risikos einer Akkumulation und der Toxizität (metabolische Azidose). Der gleiche Effekt wurde bei der Anwendung in der Schwangerschaft oder während des Stillens beobachtet.

Art der Anwendung

Nadroparin darf nicht intramuskulär oder intravenös injiziert werden.

Aufgrund des Risikos einer Hämatombildung sollte die intramuskuläre Injektion anderer Arzneimittel während der Therapie mit Nadroparin vermieden werden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Orale Antikoagulanzien, systemische (Gluko-)Kortikosteroide und Dextrane

Bei der Anwendung von Nadroparin bei Patienten, die orale Antikoagulanzien, systemische (Gluco-) Kortikosteroide und Dextrane erhalten, ist Vorsicht geboten.

Die Verabreichung von Nadroparin sollte bei der Umstellung von Patienten auf orale Antikoagulanzien so lange fortgesetzt werden, bis ein stabiler INR-Wert (INR = International Normalized Ratio) im gewünschten Bereich erzielt wird.

Salicylate, nicht-steroidale Antirheumatika und Thrombozytenag­gregationshem­mer

Die gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure (oder anderen Salicylaten), nicht-steroidalen Antirheumatika und Thrombozytenag­gregationshem­mern wird nicht empfohlen, da diese das Blutungsrisiko erhöhen können (siehe Abschnitt 4.4).

Nitroglyzerin

Die Wechselwirkung von Heparin mit intravenösem Nitroglyzerin, die zu einer reduzierten Wirkung von Heparin führen kann, kann für Nadroparin nicht ausgeschlossen werden. Arzneimittel, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen, dürfen nur unter besonders engmaschiger medizinischer Überwachung gleichzeitig mit Nadroparin angewendet werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

In tierexperimentellen Studien wurden keine teratogenen oder fetotoxischen Effekte beobachtet. Allerdings liegen nur begrenzte klinische Daten zur Plazentagängigkeit von Nadroparin bei schwangeren Frauen vor. Erfahrungen auf der Basis einer begrenzten Zahl von Anwendungen von Nadroparin während der Schwangerschaft, haben keine unerwünschten Wirkungen auf die Schwangerschaft oder auf die Gesundheit des Fetus/Neugeborenen gezeigt. Weitere epidemiologische Daten sind nicht verfügbar. Deshalb wird eine Anwendung von Nadroparin während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, der therapeutische Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko.

Stillzeit

Es liegen nur begrenzte Daten über die Ausscheidung von Nadroparin in die Muttermilch vor. Deshalb wird nicht zur Anwendung von Nadroparin während der Stillzeit geraten.

Fertilität

Es sind keine klinischen Studien zum Einfluss von Nadroparin auf die Fertilität verfügbar.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8    nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen hämorrhagische Manifestationen, kleinere Hämatome an der Injektionsstelle, offene oder latente Blutungskompli­kationen (insbesondere an Haut, Schleimhäuten, Wunden sowie im Bereich des Gastrointestinal- und Urogenitaltraktes), erhöhte Transaminasen, Reaktionen an der Injektionsstelle, Anstieg der Serumkaliumkon­zentration und ein Anstieg der Transaminasen-, Gamma-GT-, LDH- und Lipase-Konzentrationen.

Bei etwa 3 % der behandelten Patienten kam es zu unerwünschten Ereignissen.

Die Nebenwirkungen sind nachfolgend nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeitska­tegorien aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Es wurde zudem über Fälle von schweren unerwünschten Arzneimittelwir­kungen berichtet, beispielsweise intrakranielle Blutungen und Augenblutungen. Epidurale Blutungen im Lumbalbereich nach Spinalanästhesie, die zu einer Paraplegie führten, wurden beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome und Anzeichen

Die Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) bei Hämodialyse-Patienten und bei der Akuttherapie von tiefen Venenthrombosen sollte nur als Ausmaß der Überdosierung betrachtet werden. Eine Dosiserhöhung mit dem Ziel einer aPTT-Verlängerung birgt das Risiko von Überdosierungen oder Blutungen. Blutungen sind das wichtigste Anzeichen einer Überdosierung. Eine Überwachung der Thrombozytenzahl und anderer Gerinnungsparameter ist ratsam.

Behandlung

Leichtere Blutungen erfordern selten eine spezifische Behandlung. Häufig genügt es, die nächste Nadroparin-Dosis zu reduzieren oder zu verzögern. Die Gabe von Protaminsulfat sollte nur erwogen werden, wenn der Zustand des Patienten ernst ist.

Es neutralisiert weitgehend die gerinnungshemmende Wirkung von Nadroparin, aber eine gewisse anti-Xa-Restaktivität bleibt bestehen.

0,6 ml Protaminsulfat neutralisieren etwa 950 I.E. anti-Xa Nadroparin. Hinsichtlich der Menge des zu injizierenden Protamins muss die Zeit berücksichtigt werden, die seit der Heparininjektion vergangen ist; eine Reduktion der Protamindosis kann angemessen sein.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antithrombotische Mittel – Heparingruppe, ATC-Code: B01A B06

Nadroparin-Calcium ist das Calciumsalz von Nadroparin, ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 4.500 Dalton. Es wird durch Depolymerisation von Standardheparin hergestellt. Strukturell handelt es sich um ein Glykosaminoglykan. Nadroparin hemmt insbesondere den Faktor Xa und in geringerem Ausmaß auch Thrombin. Die Hemmung wird teilweise über den Plasmaprotease-Inhibitor Antithrombin III vermittelt. Im Vergleich zu Heparin hat Nadroparin eine geringere Auswirkung auf die Thrombozytenfun­ktion und -aggregation und nur eine geringfügige Auswirkung auf die primäre Hämostase. Die biologische Aktivität verschiedener niedermolekularer Heparine kann nicht mit einem Test ausgedrückt werden, der einen einfachen Dosisvergleich zwischen verschiedenen Präparaten erlaubt.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter wurden über die Messung der anti-Xa-Aktivität im Plasma bestimmt.

Resorption

Nach subkutaner Injektion wird die maximale anti-Xa-Aktivität (cmax) etwa nach 3 Stunden (tmax) erreicht. Nach intravenöser Injektion wird die maximale anti-Xa-Konzentration im Plasma innerhalb von weniger als 10 Minuten erreicht; die Halbwertszeit beträgt etwa 2 Stunden. Die Bioverfügbarkeit der anti-Xa-Aktivität ist fast vollständig (etwa 88 %).

Elimination

Die Eliminationshal­bwertszeit nach subkutaner Injektion beträgt etwa 3,5 Stunden.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

In einer klinischen Studie über die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Nadroparin bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen unterschiedlichen Ausmaßes wurde eine Korrelation zwischen der Nadroparin-Clearance und der Kreatinin-Clearance festgestellt.

Im Vergleich zu gesunden Probanden war bei Patienten mit mittelschweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance 36–43 ml/min) die mittlere AUC um 52 % größer und die Eliminationshal­bwertszeit um 39 % länger. Bei diesen Patienten war die mittlere PlasmaClearance von Nadroparin auf 63 % des Normalwerts verringert. In der Studie wurden starke interindividuelle Schwankungen beobachtet. Im Vergleich zu gesunden Probanden war bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance 10–20 ml/min) die mittlere AUC um 95 % größer und die Eliminationshal­bwertszeit um 112 % erhöht. Die Plasma-Clearance von Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 50 % verringert. Im Vergleich zu gesunden Probanden war bei HämodialysePa­tienten (Kreatinin-Clearance 3–6 ml/min) die mittlere AUC um 62 % größer und die

Eliminationshal­bwertszeit um 65 % erhöht. Die Plasma-Clearance von Hämodialyse-Patienten war

im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 67 % verringert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Nicht relevant.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Calciumhydroxid

oder

Salzsäure (10 %, zur pH-Einstellung)

Benzylalkohol

Wasser für Injektionszwecke.

6.2    inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität von Nadroparin-Natrium Aspen ist während der Anwendung für 28 Tage bei 25 °C belegt.

Aus mikrobiologischer Sicht kann das Produkt nach dem Öffnen für maximal 28 Tage bei 25 °C aufbewahrt werden. Andere Lagerungszeiten und -bedingungen vor dem Gebrauch liegen in der Verantwortung des Anwenders.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Eine Durchstechflasche enthält eine klare bis leicht schimmernde, farblose oder hellgelbe oder hellbraune oder

leicht dunkelgelbe Lösung. Die Durchstechflasche besteht aus farblosem Typ-1-Glas mit einem Verschlusssiegel.

Die Packungen enthalten 10 Durchstechflas­chen zu je 5 ml Injektionslösung.

Klinikpackungen mit 100 Durchstechflas­chen zu je 5 ml Injektionslösung (10 × 10 × 5 ml).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen prüfen. Verwerfen Sie Injektionslösungen, deren Aussehen sich verändert hat.

Der abziehbare Kunststoffdeckel der Durchstechflaschen mit mehreren Dosen muss entfernt werden, anschließend noch das Mittelstück des Aluminiumdeckels, so dass ein kleiner Kreis des Gummistopfens sichtbar ist. Vor dem Durchstechen der Nadel muss der Gummistopfen desinfiziert werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Viatris Healthcare GmbH

Lütticher Straße 5

53842 Troisdorf

8.    zulassungsnummer

98016.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

16. November 2018

10.    stand der information

April 2022