Naglazyme - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Naglazyme 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Lösung enthält 1 mg Galsulfase. Eine Durchstechflasche mit 5 ml enthält 5 mg Galsulfase.

Galsulfase ist eine rekombinante Form der humanen N- Acetylgalaktosamin-4-Sulfatsulfatase und wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Säugetierzelllinien des Chinesischen Hamsterovars (CHO) gewonnen.

Sonstige Bestandteile

Jede 5 ml Durchstechflasche enthält 0,8 mmol (18,4 mg) Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare bis leicht trübe und farblose bis blassgelbe Lösung.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Naglazyme ist angezeigt für die langfristige Enzymersatztherapie bei Patienten mit bestätigter Diagnose einer Mukopolysaccha­ridose VI (MPS VI; N- Acetylgalaktosamin-4-Sulfatsulfatase-Mangel; Maroteaux-Lamy-Syndrom) (siehe unter Abschnitt 5.1).

Mit das Wichtigste ist die Behandlung an schweren Erkrankungsformen leidender junger Patienten im Alter von < 5 Jahren, auch wenn keine Patienten < 5 Jahre in die Pivotalstudie der Phase 3 aufgenommen wurden. Zu Patienten < 1 Jahr sind nur beschränkte Daten verfügbar (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Wie bei allen lysosomalen Speicherkrankheiten als angeborener Stoffwechselstörung ist es von vorrangiger Bedeutung, die Behandlung insbesondere bei schweren Formen so früh wie möglich zu beginnen, noch bevor nicht reversible klinische Manifestationen der Erkrankung in Erscheinung treten.

Die Behandlung mit Naglazyme sollte unter Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit MPS VI oder anderen erblichen Stoffwechseler­krankungen erfahrenen Arztes erfolgen. Die Gabe von Naglazyme sollte in einer entsprechenden klinischen Einrichtung erfolgen, wo zur Beherrschung von medizinischen Notfällen eine Reanimationsau­srüstung griffbereit ist.

Dosierung

Das empfohlene Dosierregime für Galsulfase beträgt 1 mg/kg Körpergewicht, gegeben einmal wöchentlich als intravenöse Infusion über 4 Stunden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Menschen

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Naglazyme bei Patienten über 65 Jahre ist bislang noch nicht nachgewiesen, eine alternative Dosierungsempfeh­lung kann für diese Patienten jedoch nicht gegeben werden.

Patienten mit Nieren- und Leberfunktion­seinschränkung

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Naglazyme bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­seinschränkung wurde bislang nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2), eine alternative Dosierungsempfeh­lung kann für diese Patienten jedoch nicht gegeben werden.

Kinder

Es spricht nichts dafür, dass in der Anwendung von Naglazyme bei Kindern spezielle Berücksichtigungen erfolgen müssen. Zurzeit vorliegende Daten sind in Abschnitt 5.1 beschrieben.

Art der Anwendung

Die initiale Infusionsgeschwin­digkeit wird angepasst, so dass circa 2,5% der gesamten Lösung während der ersten Stunde und der Rest (circa 97,5%) in den nächsten 3 Stunden infundiert werden.

Bei Patienten mit Anfälligkeit für eine Hypervolämie und einem Gewicht unter 20 kg ist die Verwendung von 100 ml-Infusionsbeuteln in Erwägung zu ziehen. In diesem Fall sollte die Infusionsrate (ml/min) herabgesetzt werden, so dass die Gesamtdauer der Infusion mindestens 4 Stunden beträgt.

Informationen zur Vorbehandlung siehe Abschnitt 4.4 und weitere Anleitungen siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Schwerwiegende oder lebensbedrohliche Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, falls die Überempfindlichkeit nicht kontrollierbar ist.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Management bei Atemwegsproblemen

Mit Vorsicht muss beim Management und der Behandlung von Patienten mit Atemwegsproblemen vorgegangen werden, indem der Einsatz von Antihistaminika oder sonstigen sedierenden Arzneimitteln beschränkt oder sorgfältig überwacht wird. Auch ist die Einrichtung eines positiven Atemwegdrucks während des Schlafs sowie eine potentielle Tracheostomie in entsprechenden klinischen Situationen in Erwägung zu ziehen.

Bei mit akuten fieberhaften Infekten oder Atemwegserkran­kungen vorstellig werdenden Patienten muss die Gabe von Naglazyme-Infusionen möglicherweise verschoben werden.

Management von Infusions-assoziierten Reaktionen

Mit Naglazyme behandelte Patienten haben Infusions-assoziierte Reaktionen (IARs) entwickelt, die als unerwünschte Reaktionen, die während der Infusion bzw. bis zum Ende des Infusionstages auftreten, definiert sind (siehe unter Abschnitt 4.8).

Ausgehend von im Rahmen von klinischen Prüfungen zu Naglazyme erhobenen Daten ist zu erwarten, dass die Mehrzahl der Patienten innerhalb von 4–8 Wochen nach Behandlungsbeginn IgG-Antikörper gegen Galsulfase entwickeln. In den klinischen Prüfungen zu Naglazyme konnten die IARs gewöhnlich durch eine Unterbrechung oder Verlangsamung der Infusionsgeschwin­digkeit und durch eine (Vor-)Behandlung des Patienten mit Antihistaminika und/oder Antipyretika (Paracetamol) beherrscht werden, so dass der Patient die Behandlung fortsetzen konnte.

Da kaum Erfahrungen zur Wiederaufnahme der Behandlung nach längerer Unterbrechung vorliegen, ist hier aufgrund des theoretisch erhöhten Risikos für eine Überempfindlichke­itsreaktion Vorsicht geboten.

Für die Behandlung mit Naglazyme wird empfohlen, die Patienten circa 30–60 Minuten vor Infusionsbeginn zu prämedizieren (Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika), um das potentielle Auftreten von IARs zu minimieren.

Im Fall einer leichten oder mittelschweren IAR ist eine Behandlung mit Antihistaminika und Paracetamol zu erwägen und/oder eine Drosselung der Infusionsgeschwin­digkeit auf die Hälfte der Geschwindigkeit, bei der die Reaktion aufgetreten ist.

Im Fall einer einmaligen schweren IAR sollte die Infusion bis zum Verschwinden der Symptome gestoppt und eine Behandlung mit Antihistaminika und Paracetamol in Erwägung gezogen werden. Die Infusion kann fortgesetzt werden mit einer Geschwindigkeit, die nur 50% – 25% derjenigen betragen sollte, bei der die Reaktion aufgetreten ist.

Im Fall einer rezidivierenden mittelschweren IAR oder geplanten Wiederaufnahme der Therapie nach einer einmaligen schweren IAR sollte eine Prämedikation (mit Antihistaminika und Paracetamol und/oder Kortikosteroiden) sowie eine Drosselung der Infusionsgeschwin­digkeit auf 50% – 25% der Geschwindigkeit erwogen werden, bei der die vorherige Reaktion aufgetreten war.

Wie bei jedem intravenös angewendeten proteinhaltigen Arzneimittel sind schwere Überempfindlichke­itsreaktionen vom Allergietyp möglich. Bei Auftreten dieser Reaktionen werden ein sofortiger Abbruch der Behandlung mit Naglazyme und die Einleitung einer entsprechenden medizinischen Behandlung empfohlen. Dabei sind die aktuellen medizinischen Standards für Notfallbehandlungen zu beachten. Bei Patienten, bei denen allergische Reaktionen während der Infusion von Naglazyme auftreten, ist bei einer Reexposition Vorsicht geboten; entsprechend ausgebildetes Personal und die Ausstattung für eine Notfallreanimation (einschließlich Adrenalin (Epinephrin)) muss während der Infusion vorhanden sein. Eine schwere oder potentiell lebensbedrohliche Überempfindlichkeit gilt als Kontraindikation für eine Reexposition, falls die Überempfindlichkeit nicht kontrollierbar ist. Siehe auch Abschnitt 4.3.

Rückenmarkskom­pression

Rückenmarkskom­pression (SCC) und eine daraus resultierende Myelopathie ist eine bekannte und schwerwiegende Komplikation, die bei MPS VI auftreten kann. Es gab Nachbeobachtun­gsberichte über Patienten, die mit Naglazyme behandelt wurden, bei denen erstmalig eine SCC auftrat oder sich eine bestehende SCC verschlechterte und eine chirurgische Dekompression erforderlich wurde. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer spinalen/Rücken­marks- Kompression (wie

Rückenschmerzen, Lähmung der Gliedmaßen unter dem Niveau der Kompression, Harn-und Stuhlinkontinenz) überwacht werden und bei Bedarf eine entsprechende klinische Versorgung erhalten.

Risiko eines akuten Herz-Kreislaufversagens

Vorsicht ist geboten, wenn Naglazyme angewendet wird bei Patienten, die anfällig für eine Hypervolämie sind, z. B. bei Patienten mit einem Gewicht von 20 kg oder weniger, bei Patienten mit akuter Atemwegserkrankung oder bei Patienten mit eingeschränkter Herz- und/oder Atemfunktion, da ein kongestives Herzversagen auftreten kann. Geeignete medizinische Unterstützung und Überwachung sollte während der Naglazyme-Infusion einsatzbereit vorhanden sein, bei einigen Patienten können längere Beobachtungszeiten erforderlich sein, je nach individuellem Bedarf des Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermittelte Reaktionen

Bei Naglazyme wurden Typ-III-Immunkomplex-vermittelte Reaktionen einschließlich membranöser Glomerulonephritis beobachtet. Wenn immunvermittelte Reaktionen auftreten, sollte der Abbruch der Gabe von Naglazyme erwogen und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden. Die Risiken und Vorteile einer erneuten Verabreichung von Naglazyme nach einer immunvermittelten Reaktion sollten abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Natriumbeschränkte Ernährung

Dieses Arzneimittel enthält 0,8 mmol (18,4 mg) Natrium pro Durchstechflasche und wird in 9 mg/ml Natriumchlorid-Injektionslösung verabreicht (siehe Abschnitt 6.6). Dies ist von Patienten, die eine salzarme Ernährung einhalten müssen, zu beachten.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Für Naglazyme liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe unter Abschnitt 5.3). Naglazyme sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Galsulfase in die Muttermilch übergeht. Daher sollte während der Behandlung mit Naglazyme nicht gestillt werden.

Fertilität

Es wurden Reproduktionsstu­dien bei Ratten und Kaninchen mit Dosen von bis zu 3 mg/kg/Tag durchgeführt, die keine Hinweise auf eine eingeschränkte Fertilität oder embryonale/fetale Schädigung durch Naglazyme ergeben haben.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 nebenwirkungen

Aufgrund der niedrigen Patientenzahl in klinischen Studien wurden die Daten der unerwünschten Ereignisse (UE) von allen Naglazyme-Studien zusammengefasst und in einer einzigen Sicherheitsanalyse für klinische Studien bewertet.

Alle Patienten, die mit NAGLAZYME behandelt wurden (59/59), meldeten mindestens ein unerwünschtes Ereignis (UE). Bei der Mehrheit (42/59; 71%) der Patienten trat mindestens eine Arzneimittelne­benwirkung auf. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten Fieber, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, Schüttelfrost, Übelkeit, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Erbrechen und Dyspnoe. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörten laryngeales Oedem, Apnoe, Fieber, Urtikaria, Atemnot, Angiooedem, Asthma und anaphylaktoide Reaktion.

Infusionsreaktionen werden definiert als Nebenwirkungen wenn sie während der Naglazyme-Infusionen oder bis zum Ende des Infusionstags auftraten, wurden bei 33 der 59 Patienten (56%), die in fünf klinischen Studien mit Naglazyme behandelt wurden, beobachtet. Infusionsreaktionen traten bereits in der ersten Woche auf oder erst sehr spät – in der 146. Woche – während der Therapie mit Naglazyme; sie traten während Mehrfachinfusionen auf, allerdings nicht immer in aufeinanderfol­genden Wochen. Sehr häufige Symptome dieser Infusionsreaktionen waren Fieber, Schüttelfrost, Ausschlag, Urtikaria und Dyspnoe. Häufige Symptome der Infusionsreaktionen waren Pruritus, Erbrechen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Hypertonie, Kopfschmerzen, Brustkorbschmerz, Erytheme, Husten, Hypotonie, Angiooedem, Atemnot, Tremor, Konjunktivitis, Unwohlsein, Bronchospasmus und Arthralgie.

Die unerwünschten Reaktionen sind in Tabelle 1 nach Systemorganklassen sortiert aufgeführt. Die Reaktionen sind gemäß der von der MedDRA empfohlenen Konvention für die Häufigkeit aufgeführt.

Sehr häufige unerwünschte Ereignisse sind solche, die bei > 1 von 10 Patienten auftreten. Häufige Reaktionen sind solche, die bei > 1 von 100 bis < 1 von 10 Patienten auftreten. Aufgrund der kleinen Patientenpopulation wird eine Nebenwirkung bei einem einzigen Patienten als häufig klassifiziert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Nebenwirkungen, die während der Post-Marketing-Phase gemeldet wurden sind in der Häufigkeitska­tegorie “nicht bekannt” aufgeführt.

Insgesamt trat in der Gesamtheit aller klinischen Studien ein Fall von Schlafapnoe auf.

1Reaktionen, die häufiger im aktiven Arm der Placebo-kontrollierten Studie als im Placebo-Arm auftraten; Häufigkeit von 39 Patienten der verblindeten Phase 3-Studie.

Andere Reaktionen mit bekannter Häufigkeit wurden aus allen fünf klinischen Studien von 59 Patienten gemeldet.

Reaktionen von nicht bekannter Häufigkeit wurden nach Inverkehrbringen (Post-Marketing-Phase) gemeldet.

Bei vier Patienten < 1 Jahr unterschied sich das Sicherheitsprofil einer höheren Dosis

(2 mg/kg/Woche) insgesamt nicht klinisch signifikant von dem der empfohlenen 1 mg/kg/Woche-Dosis und entsprach dem Sicherheitsprofil von Naglazyme bei älteren Kindern.

Immunogenität

Von 59 Patienten, die in den klinischen Studien mit Naglazyme behandelt wurden, wurden 54 auf IgG-Antikörper getestet. 53 der 54 Patienten (98%) wurden positiv auf IgG-Antikörper gegen Galsulfase getestet.

Anhand der Daten aus drei klinischen Studien wurde mit 48 Patienten eine umfassende Antikörperauswer­tung vorgenommen.

Obwohl es bei einem größeren Anteil der Patienten mit hohen Gesamtantikörper-Titern zu wiederholten Infusionsreaktionen kam, konnten weder die Häufigkeit noch die Schwere anhand der Galsulfase-Antikörpertiter vorhergesagt werden. Desgleichen lässt die Antikörperentwic­klung keine Vorhersage hinsichtlich einer Verminderung der Wirksamkeit zu, auch wenn Patienten mit einem beschränkten Ansprechen bei Ausdauerparametern oder Glykosaminoglykanen (GAGs) im Harn tendenziell höhere Anti-Galsulfase-Titer hatten als diejenigen mit einem guten Ansprechen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Einige Patienten haben ihre Gesamtdosis Naglazyme in circa der doppelten empfohlenen Infusionsgeschwin­digkeit erhalten, ohne dass offensichtliche unerwünschte Ereignisse auftraten.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, Enzyme, ATC-Code: A16AB08.

Mukopolysaccharid-Speicherkrankheiten werden durch einen Mangel an spezifischen lysosomalen Enzymen hervorgerufen, die für den Katabolismus von Glykosaminoglykanen (GAGs) benötigt werden. MPS VI ist eine heterogene und multisystemische Störung, die durch den Mangel an N- Acetylgalaktoasamin-4-Sulfatsulfatase gekennzeichnet ist, einer lysosomalen Hydrolase, die die Hydrolyse der Sulfatkomponente des Glykosaminoglykans Dermatansulfat katalysiert. Eine herabgesetzte oder fehlende N- Acetylgalaktosamin-4-Sulfatsulfatase-Aktivität resultiert in der Akkumulation von Dermatansulfat in vielen Zelltypen und Geweben.

Die Beweggründe für die Enzymersatztherapie liegen in der Wiederherstellung einer ausgeglichenen Enzymaktivität, die ausreicht, um das akkumulierte Substrat zu hydrolysieren und eine weitere Akkumulation zu verhindern.

Gereinigte Galsulfase, eine rekombinante Form der humanen N- Acetylgalaktosamin-4-Sulfatsulfatase, ist ein Glykoprotein mit einem Molekülgewicht von circa 56 kD. Galsulfase setzt sich nach der Abspaltung des N-Terminus aus 495 Aminosäuren zusammen. Das Molekül enthält 6 N-gebundene Oligosaccharid-Modifikationsste­llen. Nach intravenöser Infusion wird Galsulfase rasch aus dem Blutkreislauf entfernt und von Zellen in die Lysosomen aufgenommen, höchstwahrsche­inlich über Mannose-6-Phosphatrezeptoren.

Die mit Naglazyme durchgeführten drei klinischen Studien konzentrierten sich auf die Bewertung der systemischen Manifestationen von MPS VI wie Leistungsfähigkeit, Gelenkbeweglichke­it, Gelenkschmerzen und Steifigkeit, Obstruktion der oberen Atemwege, manuelle Geschicklichkeit und Sehschärfe.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naglazyme wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, Phase 3-Studie mit 39 MPS VI-Patienten im Alter von 5 bis 29 Jahren bewertet. Die Mehrzahl der Patienten war bei der Vorstellung von kleinem Wuchs, nur eingeschränkt leistungsfähig und zeigte Symptome des Stütz- und Halteapparates. Patienten, die zu Studienbeginn (baseline) mehr als 5 Meter (m) aber weniger als 250 m in 6 Minuten im Rahmen eines 12-minütigen Gehtests gehen konnten bzw. nach 12 Minuten weniger als 400 m zurückgelegt hatten, wurden in die Studie aufgenommen.

Die Patienten erhielten entweder 1 mg/kg Galsulfase oder ein Placebo jede Woche über insgesamt 24 Wochen. Der primäre Endpunkt für die Bestimmung der Wirksamkeit war die Zahl der in 12 Minuten in Woche 24 zurückgelegten Meter im Vergleich zur Zahl der zu Studienbeginn (baseline ) bewältigten Meter. Die sekundären Wirksamkeitsen­dpunkte waren die Geschwindigkeit, mit der Treppen in drei Minuten überwunden werden konnten, und die Glykosaminoglykan-Ausscheidung von behandelten Patienten über den Urin im Vergleich zu den Placebo-behandelten Patienten in Woche 24. Anschließend wurden 38 Patienten in eine offene Erweiterungsstudie aufgenommen, in der sie 1 mg/kg Galsulfase jede Woche erhielten.

Nach 24-wöchiger Therapie war bei mit Naglazyme behandelten Patienten eine Verbesserung bei der in 12 Minuten gehend zurückgelegten Distanz um 92 ± 40 m gegenüber den mit Placebo behandelten Patienten (p = 0,025) eingetreten. Bei den behandelten Patienten kam es in dem 3-minütigen Treppensteigtest zu einer Verbesserung von 5,7 Stufen pro Minute gegenüber den mit Placebo behandelten Patienten. Die behandelten Patienten erfuhren auch einen mittleren Rückgang der Glykosaminoglykan-Ausscheidung von 238 ± 17,8 ^g/mg Kreatinin (± Standardfehler [SE]) nach 24wöchiger Behandlung gegenüber den Placebo-behandelten Patienten. Die GAG-Ergebnisse näherten sich dem normalen Varianzbereich für das Alter in der mit Naglazyme behandelten Gruppe an.

In einer weiteren randomisierten Phase 4-Studie mit 2 Dosierstärken erhielten vier MPS VI-Patienten < 1 Jahr Dosen von 1 bzw. 2 mg/kg/Woche über 53 bis 153 Wochen.

Trotz der Einschränkung durch die sehr kleine Zahl der aufgenommenen Patienten können die folgenden Schlüsse aus dieser Studie gezogen werden:

Die Behandlung mit Naglazyme ergab eine Verbesserung bzw. ein Ausbleiben einer Verschlechterung, des fazialen Dysmorphismus. Sie konnte die Progression der Skelettdysplasie und die Entwicklung von Hernien nicht verhindern, ebenso wenig wie die Progression der Hornhauttrübung. Die Wachstumsrate blieb normal über diese begrenzte Nachuntersuchun­gszeit. Bei allen vier Studienteilnehmern wurde ein besseres Hören zumindest auf einem Ohr festgestellt. Die GAG-Spiegel im Harn fielen um mehr als 70% ab, was den Werten bei älteren Patienten entsprach.

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.

Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird jegliche neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Galsulfase wurde bei 13 Patienten mit MPS VI bewertet, die 1 mg/kg Galsulfase als 4-stündige Infusion erhielten. Nach 24-wöchiger Behandlung betrug die mittlere (± Standardabweichung [SD]) maximale Plasmakonzentration (Cmax) 2.357 (± 1.560) ng/ml und die mittlere (± SD) Fläche unter der Plasmakonzentra­tion/Zeit-Kurve (AUCo-t) 5.860 (± 4.184) h x ng/ml. Das mittlere (± SD) Verteilungsvolumen (Vz) betrug 316 (± 752) ml/kg und die mittlere (± SD) Plasma-Clearance (CL) 7,9 (± 14,7) ml/min/kg. Die mittlere (± SD) Eliminationshal­bwertzeit (t1/2) lag bei 22,8 (± 10,7) Minuten in Woche 24.

Die pharmakokinetischen Parameter bei an der Phase 1 teilnehmenden Patienten blieben langfristig stabil (über mindestens 194 Wochen).

Galsulfase ist ein Protein und wird Erwartungen zufolge über die Peptidhydrolyse verstoffwechselt. Demzufolge dürfte eine eingeschränkte Leberfunktion die Pharmakokinetik von Galsulfase nicht klinisch relevant beeinflussen. Die renale Elimination von Galsulfase spielt für die Clearance wohl nur eine untergeordnete Rolle (siehe unter Abschnitt 4.2).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität nach Einmal- und Mehrfachgaben, allgemeinen Reproduktionsto­xizität bzw. embryofetalen Entwicklung bei Ratten bzw. Kaninchen lassen die vorklinisch erhobenen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Untersuchungen zur peri- und postnatalen Toxizität wurden nicht durchgeführt. Ein genotoxisches und kanzerogenes Potential wird nicht erwartet.

Die Ursache für die klinische Relevanz der Hepatotoxizität (Gallengangshy­perplasie / periportale Entzündung), wie sie bei klinisch relevanten Dosen in Toxizitätsstudien nach mehrfacher Dosierung bei Affen beobachtet wurde, ist nicht bekannt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Natriumdihydro­genphosphat 1H2O

Dinatriumhydro­genphosphat 7 H2O

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen: 3 Jahre.

Verdünnte Lösungen: Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für bis zu 4 Tage bei Raumtemperatur (23°C – 27°C) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist Naglazyme aus Sicherheitsgründen sofort zu verwenden. Falls die Anwendung nicht sofort erfolgt, ist der Anwender für die Dauer und für die Bedingungen der Aufbewahrung während des Gebrauchs verantwortlich. Die Aufbewahrungsdauer und die Aufbewahrungsbe­dingungen während des Gebrauchs dürfen 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C, gefolgt von 24 Stunden bei Raumtemperatur (23 °C – 27 °C) nicht überschreiten.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Aufbewahrungsbe­dingungen des verdünnten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Durchstechflasche (Typ I-Glas) mit Stopfen (silikonisierter Chlorobutylgummi) und einem Verschluss (aus Aluminium) mit Schnappdeckel (Polypropylen).

Packungsgrößen: 1 und 6 Durchstechflas­chen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Jede Durchstechflasche Naglazyme ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Das Konzentrat für die Herstellung einer Infusionslösung muss mit 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt werden. Dabei ist auf eine aseptische Arbeitsweise zu achten. Es wird empfohlen, die verdünnte Naglazyme-Lösung den Patienten mit einem Infusions-Set zu infundieren, das mit einem 0,2 |am In-line-Filter ausgestattet ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zubereitung der Naglazyme-Infusionslösung (aseptische Arbeitsweise ist anzuwenden)

Zunächst ist die Zahl der je nach Körpergewicht des einzelnen Patienten für die Verdünnung benötigten Durchstechflaschen zu ermitteln. Diese müssen circa 20 Minuten vorher aus dem Kühlschrank genommen werden, damit sie Raumtemperatur annehmen können.

Vor der Verdünnung muss jede Durchstechflasche optisch auf feste Bestandteile und Verfärbungen kontrolliert werden. Die klare bis leicht trübe und farblose bis blassgelbe Lösung darf keine sichtbaren Partikel enthalten.

Aus einem 250 ml-Infusionsbeutel ist von der 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung ein dem Gesamtvolumen des hinzuzufügenden Naglazyme entsprechendes Volumen zu entnehmen und zu verwerfen. Für Patienten mit einem Gewicht unter 20 kg und solche, die Gefahr laufen, eine Flüssigkeitsüber­lastung zu erleiden, ist die Verwendung von 100 ml-Infusionsbeuteln in Betracht zu ziehen. In diesen Fällen sollte die Infusionsgeschwin­digkeit (ml/min) gedrosselt werden, so dass sich die Infusionsdauer über nicht weniger als 4 Stunden erstreckt. Bei Verwendung von 100 ml-Infusionsbeuteln kann das Volumen an Naglazyme direkt dem Infusionsbeutel hinzugefügt werden.

Das Volumen an Naglazyme muss der 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid-Infusionslösung langsam hinzugegeben werden.

Die Lösung muss vor der Infusion sanft geschwenkt werden.

Vor der Anwendung ist die Lösung optisch auf feste Bestandteile zu kontrollieren. Es dürfen nur klare und farblose Lösungen ohne sichtbare Partikel verwendet werden.

7. inhaber der zulassung

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy

County Cork, P43 R298

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/05/324/001

EU/1/05/324/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. Januar 2006

Datum der Verlängerung der Zulassung 26. Januar 2011