Nalidin - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Nalidin

Wirkstoffe: Tilidinhydrochlorid und Naloxonhydrochlorid

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

0,72 ml Lösung zum Einnehmen (ca. 20 Tropfen) enthalten:

51,45 mg Tilidinhydrochlorid 0,5 H2O (entsprechend 50 mg Tilidinhydrochlo­rid) und 4,4 mg Naloxonhydrochlorid 2 H2O (entsprechend 4 mg Naloxonhydrochlo­rid).

Sonstige Bestandteile siehe Kapitel 6.1

3.    darreichungsform

Lösung zum Einnehmen

4.    klinische angaben

Starke und sehr starke Schmerzen.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 14 Jahren nehmen als Einzeldosis 20 – 40 Tropfen Nalidin ein.

Die Tageshöchstdosis beträgt im allgemeinen 4mal 40 Tropfen.

Kinder unter 14 Jahren erhalten bis zu 4mal täglich 1 Tropfen pro Lebensjahr, wobei als Einzeldosis nicht weniger als 3 Tropfen gegeben werden sollten.

Ein Tropfen Nalidin enthält 2,5 mg Tilidinhydrochlorid und 0,2 mg Naloxonhydrochlo­rid; die durchschnittliche Tageshöchstdosis für Erwachsene beträgt 400 mg Tilidinhydrochlorid und 32 mg Naloxonhydrochlo­rid.

Für die Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Art und Dauer der Anwendung

Die Lösung zum Einnehmen wird zusammen mit etwas Flüssigkeit eingenommen. Zur Entnahme die Tropfflasche senkrecht nach unten halten.

Die Lösung zum Einnehmen darf nicht injiziert werden (s. Ziffer 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung ")!

Für die Behandlung akuter Schmerzzustände genügt oftmals eine einmalige Gabe. Gegebenenfalls kann Nalidin mehrmals, auch über mehrere Tage angewendet werden.

Grundsätzlich sollte die kleinste analgetisch wirksame Dosis gewählt werden. Bei der Therapie chronischer Schmerzen ist der Dosierung nach einem festen Zeitplan der Vor-

zug zu geben. Die empfohlene Tagesdosis kann dabei auf bis zu 600 mg Tilidinhydrochlorid gesteigert werden.

4.3    gegenanzeigen

Nalidin darf nicht angewendet werden bei – Allergie gegen Tilidin, Naloxon oder einen der sonstigen Bestandteile sowie bei

– Abhängigkeit von Opiaten (Heroin, Morphin) oder Opioiden wegen der Gefahr einer akuten Entzugssymptomatik. Nalidin sollte nicht eingenommen werden bei anderen Abhängigkeitser­krankungen (s. Ziffer 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung ").

Nalidin darf Kindern unter 2 Jahren nicht gegeben werden, da keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.

4.4    Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie

Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Nalidin und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alternativen Behandlungsmöglichke­iten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschreibung von Nalidin zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden und die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome von

Atemdepression und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Bei längerfristiger Anwendung kann es zur Entwicklung einer Toleranz gegenüber dem Arzneimittel kommen, so dass eine höhere Dosierung zum Erzielen des erwünschten Effektes erforderlich sein kann. Die chronische Anwendung kann zu physischer Abhängigkeit führen. Bei abrupter Beendigung der Therapie können Entzugssymptome auftreten. Falls die Therapie nicht länger erforderlich ist, kann es deshalb ratsam sein, die Tagesdosis allmählich zu reduzieren, um das Auftreten von Entzugssymptomen zu vermeiden.

Außerdem kann sich nach Gabe opioidhaltiger Analgetika wie Nalidin eine

psychische Abhängigkeit (Arzneimittelsucht) entwickeln.

Bei Arzneimitteln mit Wirkung auf das ZNS besteht grundsätzlich die Gefahr der missbräuchlichen Verwendung. Vor der Verschreibung von Nalidin an Patienten, die bereits von einem Pharmakon abhängig sind oder es waren oder die zu Arzneimittelmis­sbrauch neigen, sollte deshalb die Indikationsstellung sorgfältig geprüft und die Verabreichung von Nalidin gewissenhaft überwacht werden.

Vor jedem Missbrauch von Nalidin durch Drogenabhängige wird dringend gewarnt!

Bei Opiatabhängigen, die als Ersatz für Opiate wie Morphin oder Heroin Nalidin in hoher Dosis missbräuchlich einnehmen, löst Nalidin akute Entzugsersche­inungen aus oder verstärkt bereits bestehende Entzugsersche­inungen.

Nalidin ist nicht zur Entzugsbehandlung geeignet!

Die Lösung zum Einnehmen ist zur oralen Anwendung bestimmt. Sie ist nicht für eine Injektion geeignet! Nach einer derartigen Fehlanwendung können die nachfolgenden Entzugsersche­inungen so stark sein, dass lebensbedrohliche Komplikationen auftreten, z.B. Blutdruckkrisen, Kreislaufversagen.

Dieses Arzneimittel enthält 11,9 Vol.-% Alkohol.

4.5    wechselwirkungen mit anderen mitteln und sonstige wechselwirkungen sedativa wie benzodiazepine oder verwandte arzneimittel:

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arzneimittel erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Einnahme von Nalidin und Alkohol oder Beruhigungsmitteln kommt es zu einer gegenseitigen Verstärkung und Verlängerung der Wirkungen auf das Zentralnerven­system.

Nalidin soll nicht mit anderen Opioiden kombiniert werden, da die resultierende Wirkung aufgrund von Wechselwirkungen nicht abgeschätzt werden kann.

Bei Gabe weiterer ZNS-depressiver Arzneimittel ist in Einzelfällen eine Apnoe nicht auszuschließen.

4.6 Anwendung in Schwangerschaft und

Nalidin darf in der Schwangerschaft nur bei strenger Indikation verabreicht werden. Ist in der Stillzeit eine Behandlung unbedingt erforderlich, sollte nicht gestillt werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und das bedienen von maschinen

Nalidin kann Aufmerksamkeit und Reaktionsvermögen so weit beeinträchtigen, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen nicht mehr gegeben ist. Eine verstärkte Beeinträchtigung ist insbesondere bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung, Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol oder der Einnahme von Beruhigungsmitteln zu erwarten. Die Entscheidung trifft in jedem Einzelfall der behandelnde Arzt. Bei stabiler Therapie ist ein generelles Fahrverbot nicht zwingend erforderlich.

4.8    nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden üblicherweise folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:

Häufig (>1%, <10%) treten Schwindel, Benommenheit, Übelkeit und Erbrechen auf. Diese Symptome können verstärkt unter körperlicher Belastung auftreten. Es ist dem Patienten deshalb zu empfehlen, sich nicht körperlich anzustrengen und sich bei Schwindelgefühl hinzulegen.

Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Arzneimittelab­hängigkeit, Arzneimittelen­tzugssyndrom

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Zeichen einer Überdosierung von Nalidin sind Schwindelgefühl, Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, Ataxie, psychomotorische Unruhe und Hyperreflexie sowie Hyperven-

tilation und Hypoventilati­onstetanie. Bei sehr starker Überdosierung kann Atemdepression auftreten.

Grundsätzlich sollte an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxi­kation (Alkohol, psychoaktive Substanzen; bei Suizidversuch) gedacht werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

Tilidin ist ein Prodrug mit schwacher Opioidwirkung. Die eigentliche Wirksubstanz ist Nortilidin.

Naloxon ist ein reiner Opioid-Antagonist ohne agonistische Wirkung.

Die Kombination aus Tilidin und Naloxon soll unter Beibehalten der analgetischen Wirkung das Missbrauchspo­tenzial vermindern. Das Mischungsverhältnis ist dabei so gewählt, dass der Naloxon-Zusatz die analgetische Wirkung von Tilidin nicht beeinträchtigt. Bei Verwendung unzulässig hoher Dosen durch Opiatabhängige gelangt aber so viel Naloxon in den Organismus, dass ein Abstinenzsyndrom hervorgerufen werden kann.

5.2    Pharmakokinetik

Tilidin und Naloxon werden nach oraler Gabe rasch resorbiert. Beide Substanzen unterliegen einem ausgeprägtem First-pass-Effekt. Tilidin wird überwiegend zu Nortilidin, der eigentlichen Wirksubstanz, und weiter zu Bis-Nortilidin metabolisiert. Naloxon wird zu dem sehr schwach pharmakologisch wirksamen ß-Naloxol metabolisiert, beides wird glukuronidiert.

Die analgetische Wirkung tritt nach 10 – 15 Minuten ein.

Das Wirkungsmaximum wird nach etwa 25 bis 50 min erreicht (gemessen nach 100 mg Tilidin plus 8 mg Naloxon oral), die Wirkdauer wird mit 4 – 6 Stunden angegeben.

Die Eliminationshal­bwertszeit beträgt für Nortilidin 3 bis 5 Std. und für Naloxon und seine Metabolite 3 – 4 Std.

Tilidin und Naloxon werden überwiegend metabolisiert renal eliminiert (Tilidin zu 90%, Naloxon zu über 70%). Der Rest erscheint in den Fäzes. Nierenfunktion­sstörungen können nicht zur Kumulation pharmakologisch aktiver Metabolite führen.

Bei Leberfunktion­sstörungen ist in Abhän-

gigkeit vom Ausmaß der Einschränkung die Maximalkonzen­tration von Nortilidin im Plasma geringer als bei Lebergesunden und die Halbwertszeit verlängert.

Naloxon, das bei Lebergesunden im Plasma -wenn überhaupt – nur für kurze Zeit in sehr niedrigen Konzentrationen nachweisbar ist, erreicht bei Patienten mit Leberinsuffizienz deutlich höhere Konzentrationen, die mit einer Halbwertszeit von ca. 2 Stunden durch weiteren Metabolismus abklingen.

Es ist nicht sicher auszuschließen, dass bei Patienten mit hochgradiger Leberinsuffizienz die Bildung von aktivem Nortilidin so gering sein kann, dass eine ausreichende analgetische Wirkung unter Umständen nicht zu erreichen ist, und dass eine unzureichende Inaktivierung von Naloxon durch Antago-nisierung der Nortilidin-Wirkung zu einem weiteren Wirkungsverlust führen kann, der insgesamt eine sinnvolle Therapie derartiger Patienten mit Nalidin in Frage stellt.

Die relative Bioverfügbarkeit nach Einnahme der Lösung zum Einnehmen im Verhältnis zur intravenösen Injektion ist gleich der absoluten systemischen Bioverfügbarkeit, da die eigentlich wirkende Substanz (+)-Nortilidin erst in der Leber bei der ersten Passage gebildet wird

5.3    präklinische daten zur sicherheit

a) Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität der kombinierten Wirkstoffe wurden im Verhältnis 50:4 (Tilidin/Naloxon) an Ratten und Mäusen durchgeführt. Klinische Symptome waren vor allem tonisch-klonische Krämpfe, Zyanose, Schnappatmung, Ataxie, Exophthalmus, Tremor, Stellreflexverlust und Straub'sches Schwanzphänomen.

b) Chronische Toxizität

Ratten und Hunde wurden 6 Monate lang mit einer Kombination von Tilidinhydrochlorid und Naloxon p.o. behandelt. Bei Ratten traten in hohen Dosierungen erhöhte Lebergewichte auf sowie Verfettungen der Leberzellen und des Nierenkanälche­nepithels.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Untersuchungen zur Mutagenität von Tilidin im Ames-Test und in einer Zytogenetikstudie an Knochenmarkszellen von Ratten verliefen negativ. Naloxon wurde einer umfassenden Mutagenitätsprüfung unterzogen. Aufgrund der Ergebnisse sind mutagene Wirkungen beim Menschen nach therapeutischer Anwendung von Naloxon hinreichend sicher auszuschließen. Untersuchungen zum tumorerzeugenden Potential liegen weder für die Einzelwirkstoffe noch für die Kombination von Tilidin und Naloxon vor.

d) Reproduktionsto­xizität

Untersuchungen mit der Wirkstoffkombi­nation an trächtigen Ratten und Kaninchen ergaben im maternaltoxischen Bereich der hohen Dosisstufe Hinweise auf eine erhöhte Embryoletalität. Ein Einfluss von Naloxon auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten war nicht erkennbar. Es liegen keine Untersuchungen zur Kombination vor.

Nach Verabreichung von 5 und 40 mg Naloxon pro kg Körpergewicht und Tag während der Embryonalentwic­klung bei Ratten traten postnatal Hyperaktivität und zerebrale Veränderungen bei den Jungtieren auf.

Kontrollierte Untersuchungen über die Anwendung von Tilidin und Naloxon in Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen liegen nicht vor.

6.    pharmazeutische angaben

Ethanol, Salzsäure, gereinigtes Wasser

6.2    inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3    dauer der haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4    besondere lagerungshinweise

Nicht über +25°C lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Braunglasflaschen mit Tropfeinrichtung.

OP mit 10 ml (N1)

OP mit 20 ml (N1)

OP mit 50 ml (N2)

OP mit 100 ml (N3)

AP mit 10 × 50 ml

AP mit 6 × 50 ml

7.    Pharmazeutischer Unternehmer

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Telefon: (04721) 606–0

Telefax: (04721) 606–333

E-Mail:

Internet:

8.    zulassungsnummer

39218.00.00

9.    Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Zulassung: 09.06.1997

Datum der Verlängerung: 03.09.2003