Neofordex - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Neofordex 40 mg Tabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält Dexamethasonacetat, entsprechend 40 mg Dexamethason.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung :

Jede Tablette enthält 98,1 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Tablette

Weiße, längliche Tablette (11 mm x 5,5 mm) mit einseitiger Bruchkerbe.

Zur Anwendung einer Dosis von 20 mg kann die Tablette geteilt werden (siehe Abschnitt 4.2).

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Neofordex wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung des symptomatischen multiplen Myeloms in Kombination mit anderen Arzneimitteln.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung muss von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung des multiplen Myeloms eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die Dosis und die Anwendungshäu­figkeit variieren je nach therapeutischem Protokoll und der/den Begleitbehandlun­g(en). Die Gabe von Neofordex sollte den Anweisungen für die Anwendung von Dexamethason folgen, wenn dies in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels der Begleitbehandlun­g(en) beschrieben ist. Ist dies nicht der Fall ist, sollten die lokalen oder internationalen Behandlungspro­tokolle und Richtlinien befolgt werden. Verschreibende Ärzte sollten sorgfältig prüfen, welche Dosis von Dexamethason anzuwenden ist und dabei den Zustand und Krankheitsstatus des Patienten berücksichtigen.

Die übliche Dosierung von Dexamethason beträgt 40 mg einmal pro Einnahmetag.

Am Ende der Dexamethason-Behandlung sollte die Dosis stufenweise bis zum vollständigen Absetzen reduziert werden.

Versäumte Dosis

Die Tablette muss sofort eingenommen werden, wenn die Dosis um weniger als 12 Stunden versäumt wurde. Die nächste Tablette muss zur üblichen Zeit eingenommen werden, wenn die Dosis um mehr als 12 Stunden versäumt wurde.

Im Falle einer verpassten Dosis darf keine doppelte Dosis eingenommen werden.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Ältere Patienten

Bei älteren und/oder schwachen Patienten kann die tägliche Dosis gemäß dem geeigneten Behandlungsschema auf 20 mg Dexamethason reduziert werden.

Leberfunktion­sstörung

Patienten mit Leberfunktion­sstörung benötigen eine angemessene Überwachung und die Dosierung sollte mit Vorsicht erfolgen, da keine Daten für diese Patientenpopulation vorliegen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Niereninsuffi­zienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist eine geeignete Überwachung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es gibt für das Anwendungsgebiet des multiplen Myeloms keinen relevanten Nutzen von Neofordex bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Zur Minimierung von Schlafstörungen sollte die Tablette vorzugsweise morgens eingenommen werden.

Die Tabletten sollten bis zur Einnahme in der Blisterpackung in der Verpackung verbleiben. Einzelne Tabletten in intakter Verpackung können mithilfe der Perforation vom Rest der Blisterpackung abgetrennt werden, z. B. zur Anwendung in mehrkammerigen Tablettenboxen.

Die Tabletten können zur Erzielung einer 20 mg-Dosis mithilfe der Bruchkerbe in zwei gleiche Hälften geteilt werden. Aufgrund möglicher Stabilitätsprobleme der halbierten Tabletten sollten halbe Tabletten, die nicht sofort eingenommen werden, in Übereinstimmung mit den örtlichen Vorschriften zum Umweltschutz entsorgt werden (siehe auch Abschnitt 6.4).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Aktive Viruserkrankung (insbesondere virale Hepatitis, Herpes, Windpocken, Gürtelrose).

Unkontrollierte Psychosen.

Wenn Dexamethason in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, beachten Sie die jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels in Hinblick auf weitere Gegenanzeigen.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Dexamethason ist ein hochdosiertes Glukokortikoid. Dies sollte bei der Überwachung des Patienten berücksichtigt werden. Der Nutzen der Dexamethason-Behandlung sollte sorgfältig und kontinuierlich gegen tatsächliche und potenzielle Risiken abgewogen werden.

Infektionsgefahr

Die Behandlung mit hochdosiertem Dexamethason erhöht das Risiko für die Entwicklung schwerer Infektionen, insbesondere durch Bakterien, Hefen und/oder Parasiten. Solche Infektionen können auch durch Mikroorganismen verursacht werden, die unter normalen Umständen nur selten zu Krankheiten führen (opportunistische Infektionen). Die Zeichen einer sich entwickelnden Infektion können durch eine Dexamethason-Therapie verschleiert werden.

Vor Beginn der Behandlung sollten jegliche Infektionsquellen, insbesondere Tuberkulose, beseitigt werden. Während der Behandlung sollten die Patienten engmaschig in Hinblick auf das Auftreten von Infektionen überwacht werden. Insbesondere tritt häufig eine Pneumonie auf. Patienten sollten über Anzeichen und Symptome einer Pneumonie aufgeklärt und darauf hingewiesen werden, bei deren Auftreten einen Arzt aufzusuchen. Bei Auftreten einer akuten Infektion muss zusätzlich zur Behandlung mit Dexamethason eine geeignete infektionsbekämpfen­de Behandlung erfolgen.

In Fällen von Tuberkulose mit bedeutenden radiologischen Zeichen für Folgekrankheiten oder bei Unsicherheit, ob eine vollständige 6-monatige Behandlung mit Rifampicin eingehalten wurde, ist eine prophylaktische Tuberkulosebe­handlung erforderlich.

Es besteht das Risiko einer schweren Strongyloidiasis. Bei Patienten aus endemischen Gebieten (tropischen und subtropischen Regionen, Südeuropa) sollte vor Beginn der Dexamethason-Behandlung eine Stuhluntersuchung und, falls erforderlich, eine Eradikation der Parasiten vorgenommen werden.

Bestimmte virale Erkrankungen (Windpocken, Masern) können sich bei Patienten, die eine Glukokortikoid­Behandlung erhalten oder eine Glukokortikoid-Behandlung innerhalb der letzten 3 Monate erhalten haben, verschlimmern. Die Patienten müssen Kontakt mit Patienten mit Windpocken oder Masern vermeiden. Immungeschwächte Patienten, die nicht zuvor schon einmal Windpocken oder Masern hatten, sind besonders gefährdet. Wenn solche Patienten in Kontakt mit Menschen mit Windpocken oder Masern kommen, muss gegebenenfalls eine vorbeugende Behandlung mit normalem Immunglobulin für die intravenöse Anwendung oder eine passive Immunisierung mit Varizella-Zoster-Immunglobulin (VZIG) eingeleitet werden. Patienten, die einer solchen Exposition unterlagen, sollte geraten werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen.

Impfungen

Dexamethason sollte nicht zusammen mit Lebendimpfstoffen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Impfungen mit inaktivierten Impfstoffen sind in der Regel möglich. Jedoch kann die Immunantwort und damit die Wirkung der Impfung durch hohe Glukokortikoid-Dosen vermindert werden.

Interferenz mit Labortests

Dexamethason kann Hautreaktionen auf allergische Testungen unterdrücken. Es kann auch den Nachweis bakterieller Infektionen mit Nitroblau-Tetrazoliumchlorid (NBT) beeinträchtigen und falsch-negative Ergebnisse liefern.

Psychiatrische Erkrankungen

Patienten und/oder Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, dass unter systemischen Steroiden potenziell schwere psychiatrische Nebenwirkungen auftreten können (siehe Abschnitt 4.8). Die Symptome treten typischerweise innerhalb weniger Tage oder Wochen nach Beginn der Behandlung auf. Die Risiken können bei hohen Dosen höher sein (siehe auch Abschnitt 4.5 bezüglich pharmakokinetischer Wechselwirkungen, die das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen können), obwohl die Dosierung keine Vorhersage über Beginn, Art, Schwere oder Dauer der Reaktionen erlaubt. Die meisten Reaktionen klingen entweder nach einer Dosisreduktion oder einem Absetzen ab, obwohl eine spezifische Behandlung notwendig sein kann.

Patienten/Betreuer sollten angehalten werden, medizinischen Rat aufzusuchen, wenn bedenkliche psychische Symptome auftreten, vor allem wenn depressive Stimmung oder Selbstmordgedanken vermutet werden. Patienten/Betreuer sollten auch auf mögliche psychiatrische Störungen achten, die entweder während oder unmittelbar nach einer schrittweisen Dosisreduktion/e­inem Absetzen systemischer Steroide auftreten können, obwohl solche Reaktionen selten berichtet wurden.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden bei Patienten mit bestehenden schweren affektiven Störungen oder schweren affektiven Störungen in der Anamnese oder in der Familienanamnese (Verwandte ersten Grades) in Erwägung gezogen wird. Hierzu würden auch depressive oder manisch-depressive Erkrankungen und frühere Steroid-Psychosen zählen.

Schlaflosigkeit kann durch die Anwendung von Neofordex am Morgen minimiert werden.

Tumorlyse-Syndrom

Nach der Marktzulassung wurde bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen nach der Anwendung von Dexamethason allein oder in Kombination mit anderen chemotherapeu­tischen Mitteln das Tumorlyse-Syndrom (TLS) beobachtet. Patienten mit hohem TLS-Risiko, wie etwa Patienten mit einer hohen Proliferationsrate, hoher Tumorlast und hoher Empfindlichkeit gegenüber Zytostatika, sollten engmaschig überwacht und mit entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen behandelt werden.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Die Behandlung aktiver Magen- oder Zwölffingerdar­mgeschwüre sollte vor der Einleitung von Kortikosteroiden begonnen werden. Eine entsprechende Prophylaxe sollte bei Patienten mit Magen- oder Zwölffingerdar­mgeschwüren, -blutungen oder -perforationen in der Anamnese oder Risikofaktoren für Magen- oder Zwölffingerdar­mgeschwüre, -blutungen oder -perforationen in Erwägung gezogen werden. Die Patienten sollten klinisch überwacht werden, auch mithilfe von Endoskopie.

Augenerkrankungen

Eine systemische Behandlung mit Glukokortikoiden kann eine Chorioretinopathie auslösen, die das Sehvermögen beeinträchtigen und sogar zu Sehverlust führen kann.

Eine verlängerte Anwendung von Kortikosteroiden kann subkapsuläre Katarakte und Glaukome mit möglicher Schädigung der Sehnerven zur Folge haben und die Entwicklung sekundärer Augeninfektionen durch Pilze oder Viren fördern. Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit Glaukom (oder Glaukom in der Familienanamnese) sowie bei der Behandlung von Patienten mit okulärem Herpes simplex aufgrund einer möglichen Perforation der Hornhaut geboten.

Tendinitis

Kortikosteroide können die Entwicklung einer Tendinitis und in Ausnahmefällen eine Ruptur der betroffenen Sehne begünstigen. Dieses Risiko ist durch eine gleichzeitige Anwendung von Fluorchinolonen und bei Dialyse-Patienten mit sekundärem Hyperparathyre­oidismus oder nach einer Nierentransplan­tation erhöht.

Phäochromozytom-Krise

Nach der Anwendung von Kortikosteroiden wurde vom Auftreten einer Phäochromozytom-Krise berichtet, die tödlich verlaufen kann. Bei Patienten mit einem vermuteten oder diagnostizierten Phäochromozytom sollten Kortikosteroide nur nach einer angemessenen Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Ältere Patienten

Die bekannten Nebenwirkungen systemischer Kortikosteroide können im Alter mit schwerwiegenderen Konsequenzen assoziiert sein, insbesondere Osteoporose, Hypertonie, Hypokaliämie, Diabetes, Infektionsanfällig­keit und Verdünnung der Haut. Eine engmaschige klinische Überwachung ist erforderlich, um lebensbedrohliche Reaktionen zu vermeiden.

Überwachung

Die Anwendung von Kortikosteroiden erfordert eine angemessene Überwachung bei Patienten mit ulzerativer Kolitis (aufgrund des Perforationsri­sikos), kürzlichen Darmanastomosen, Divertikulitis, kürzlichem Myokardinfarkt (Risiko einer linksventrikulären freien Wandruptur), Diabetes mellitus (oder in der Familienanamnese), Niereninsuffizienz, Leberfunktion­sstörung, Osteoporose und Myasthenia gravis.

Langzeitbehan­dlung

Während der Behandlung sollte aufgrund der hyperglykämischen Wirkung von Kortikosteroiden und deren Stimulation des Proteinkatabolismus mit einer negativen Stickstoffbilanz eine einfachzuckerarme und proteinreiche Diät eingehalten werden.

Wasser- und Natriumretentionen treten häufig auf und können zu Hypertonie führen. Die Natriumzufuhr sollte reduziert und der Blutdruck überwacht werden. Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit Nierenfunktion­sstörung, Hypertonie oder kongestiver Herzinsuffizienz geboten.

Die Kaliumspiegel sollten während der Behandlung überwacht werden. Kalium-Ergänzungsmittel sollten insbesondere bei Risiko für Herzrhythmusstörun­gen oder gleichzeitiger Verabreichung von hypokaliämischen Arzneimitteln gegeben werden.

Die Glukokortikoid-Therapie kann die Wirkung von Antidiabetika und Antihypertonika reduzieren. Die Dosis von Insulin, oralen Antidiabetika und Antihypertonika muss gegebenenfalls erhöht werden.

Abhängig von der Dauer der Behandlung kann der Kalziumstoffwechsel beeinträchtigt werden. Die Kalzium-und Vitamin-D-Spiegel sollten überwacht werden. Bei Patienten, denen nicht bereits Bisphosphonate zur Behandlung einer durch das multiple Myelom bedingten Knochenerkrankung verschrieben wurden, sollten Bisphosphonate in Erwägung gezogen werden, insbesondere wenn Risikofaktoren für eine Osteoporose vorliegen.

Anwendung in Kombination mit (einer) anderen Behandlung(en) des multiplen Myeloms

Wenn Neofordex in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, müssen die jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels dieser anderen Arzneimittel vor Beginn der Behandlung mit Neofordex beachtet werden.

Wenn Neofordex in Kombination mit bekannten Teratogenen (z. B. Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid, Plerixafor) angewendet wird, ist besonders auf Schwangerschaf­tstests und die Anforderungen an Verhütungsmaßnahmen zu achten (siehe Abschnitt 4.6).

Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse

Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Dexamethason mit Thalidomid und seinen Analoga mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (überwiegend tiefe Venenthrombose und Lungenembolie) sowie arteriellen Thromboembolien (vor allem Herzinfarkt und zerebrovaskuläre Ereignisse) verbunden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Daher sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien (einschließlich vorheriger Thrombose) engmaschig überwacht werden. Es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um zu versuchen, alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren. Auch die gleichzeitige Gabe von Erythropoetin-haltigen Arzneimitteln kann das Thromboserisiko bei diesen Patienten erhöhen. Daher sollten Erythropoetin oder andere Arzneimittel, die das Thromboserisiko erhöhen können, wie z. B. eine Hormonersatzthe­rapie, bei Patienten mit multiplem Myelom, die Dexamethason zusammen mit Thalidomid und seinen Analoga erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Bei einer Hämoglobinkon­zentration von über 12 g/dl sollten Erythropoetin-haltige Arzneimittel abgesetzt werden.

Patienten und Ärzten wird deshalb angeraten, auf die Anzeichen und Symptome von Thromboembolien zu achten. Patienten sollten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn sie bei sich Symptome wie Atemnot, Schmerzen in der Brust oder Anschwellen der Arme oder Beine feststellen. Eine prophylaktische antithrombotische Behandlung sollte empfohlen werden, insbesondere bei Patienten mit zusätzlichen thrombotischen Risikofaktoren. Die Entscheidung, antithrombotische prophylaktische Maßnahmen zu ergreifen, sollte nach sorgfältiger Beurteilung der zugrunde liegenden Risikofaktoren der einzelnen Patienten getroffen werden.

Wenn bei dem Patienten thromboembolische Ereignisse auftreten, muss die Behandlung abgebrochen und eine Standard-Antikoagulation eingeleitet werden. Sobald der Patient mithilfe der Antikoagulati­onstherapie stabilisiert wurde und jegliche Komplikationen des thromboembolischen Ereignisses behandelt wurden, kann die Behandlung mit Dexamethason und Thalidomid oder seinen Analoga nach einer Nutzen-RisikoBeurteilung in der ursprünglichen Dosis erneut begonnen werden. Der Patient sollte die Antikoagulati­onstherapie im Verlauf der Behandlung mit Dexamethason und Thalidomid oder seinen Analoga fortsetzen.

Neutropenie und Thrombozytopenie

Die Kombination aus Dexamethason und Lenalidomid ist bei Patienten mit multiplem Myelom mit einer erhöhten Inzidenz von Neutropenie 4. Grades verbunden (5,1 % der mit Lenalidomid/De­xamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,6 % der mit Placebo/Dexamet­hason behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8). Episoden febriler Neutropenie 4. Grades wurden selten beobachtet (0,6 % der mit Lenalidomid/De­xamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,0 % der mit Placebo/Dexamet­hason behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8). Eine Neutropenie vom Grad 3 bzw. 4 war die häufigste hämatologische Nebenwirkung bei Patienten mit rezidiviertem/re­fraktärem multiplem Myelom, die mit einer Kombination aus Dexamethason und Pomalidomid behandelt wurden. Patienten sollten engmaschig auf hämatologische Nebenwirkungen, insbesondere eine Neutropenie, überwacht werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, Fieberepisoden unverzüglich mitzuteilen. Eine Dosisreduktion von Lenalidomid bzw. Pomalidomid kann erforderlich sein. Im Falle von Neutropenie sollte der Arzt die Anwendung von Wachstumsfaktoren bei der Behandlung des Patienten in Erwägung ziehen.

Die Kombination aus Dexamethason und Lenalidomid ist bei Patienten mit multiplem Myelom mit einer erhöhten Inzidenz von Thrombozytopenie 3. und 4. Grades verbunden (9,9 % bzw. 1,4 % der mit Lenalidomid/De­xamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 2,3 % bzw. 0,0 % der mit Placebo/Dexamet­hason behandelten Patienten; siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit rezidiviertem/re­fraktären multiplem Myelom, die mit einer Kombination aus Dexamethason und Pomalidomid behandelt wurden, wurde auch sehr häufig eine Thrombozytopenie vermerkt. Patienten und Ärzten wird deshalb geraten, auf Anzeichen und Symptome von Blutungen zu achten, einschließlich Petechien und Epistaxis, insbesondere bei einer gleichzeitig verabreichten Behandlung, die Blutungen induzieren kann. Eine Dosisreduktion von Lenalidomid bzw. Pomalidomid kann erforderlich sein.

Ein großes Blutbild, einschließlich der Zahl der weißen Blutkörperchen mit Differentialblut­bild, Thrombozytenzahl, Hämoglobin und Hämatokrit, sollte zur Überwachung in Hinblick auf Zytopenien zu Beginn, jede Woche in den ersten 8 Wochen der Dexamethason/Le­nalidomid-Behandlung und danach monatlich durchgeführt werden.

Lactose-Intoleranz

Neofordex enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem LactaseMangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Vor der Anwendung von Neofordex in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollte die jeweilige Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels beachtet werden.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Die folgenden Kombinationen sollten aufgrund von Sicherheitsbedenken vermieden werden:

Mit Acetylsalicylsäure in Dosen von > 1 g pro Dosis oder 3 g pro Tag, aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos. Bei Dosen von > 500 mg pro Dosis oder < 3 g pro Tag sind aufgrund des erhöhten Risikos für Blutungen, Ulzerationen und gastrointestinalen Perforationen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich. Allerdings ist eine Thromboseprophylaxe mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure möglich. Mit Lebendimpfstoffen, aufgrund des Risikos einer durch den Impfstoff bedingten Erkrankung mit

Todesrisiko (siehe Abschnitt 4.4).

Die folgenden Kombinationen erfordern aufgrund von Sicherheitsbedenken Vorsichtsmaßnah­men:

Mit hypokaliämischen Arzneimitteln: hypokaliämische Diuretika, allein oder in Kombination, Laxanzien, Tetracosactid, intravenöses Amphotericin B, aufgrund des erhöhten Risikos einer Hypokaliämie. Die Kaliumspiegel sollten überwacht und gegebenenfalls korrigiert werden. Darüber hinaus birgt Amphotericin B bei gleichzeitiger Anwendung das Risiko einer Herzvergrößerung und Herzinsuffizienz. Mit Digitalis, da eine Hypokaliämie die toxische Wirkung von Digitalis verstärkt. Eine Hypokaliämie sollte korrigiert werden und die Patienten sollten bezüglich Elektrolyten und mithilfe von Elektrokardio­graphie klinisch überwacht werden. Mit Arzneimitteln, die das Risiko von Torsades de Pointes bergen, aufgrund des erhöhten Risikos für ventrikuläre Arrhythmie. Eine Hypokaliämie sollte korrigiert und die Patienten bezüglich Elektrolyten und mithilfe von Elektrokardio­graphie klinisch überwacht werden. Mit Erythropoetin-haltigen Arzneimitteln oder anderen Arzneimittel, die das Thromboserisiko

erhöhen können, wie z. B. eine Hormonersatzthe­rapie, bei Patienten, die Thalidomid oder seine Analoga zusammen mit Neofordex erhalten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Mit nicht-steroidalen Entzündungshemmern (NSAID), aufgrund des erhöhten Risikos für

gastrointestinale Ulzerationen.

Mit hypoglykämischen Arzneimitteln, da Dexamethason die Blutzuckerspiegel erhöhen und die Glukosetoleranz vermindern kann, mit der Möglichkeit einer Ketoazidose. Die Patienten sollten sich dieses Risikos bewusst sein und es sollte eine Selbstüberwachung von Blut und Urin gefördert werden, vor allem während der Einleitung der Behandlung. Die Dosierung der Antidiabetika muss während und nach der Behandlung mit Dexamethason eventuell angepasst werden. Mit antihypertensiven Arzneimitteln, aufgrund einer Verringerung ihrer Wirkung (Wasser- und

Natriumretention). Die Dosis der blutdrucksenkenden Behandlung muss während der Behandlung mit Dexamethason eventuell angepasst werden.

Mit Fluorchinolonen, aufgrund eines möglicherweise erhöhten Risikos für Tendonitis und in Ausnahmefällen für eine Ruptur der betroffenen Sehne, insbesondere nach Langzeitbehandlung. Mit Methotrexat, aufgrund eines erhöhten Risikos einer hämatologischen Toxizität.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Dexamethason

Dexamethason wird durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert und vom P-Glykoprotein (P-gp, auch als MDR1 bekannt) transportiert. Die gleichzeitige Gabe von Dexamethason zusammen mit Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 oder P-gp kann zu verminderten bzw. erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Dexamethason führen.

Die folgenden Kombinationen erfordern aufgrund von Veränderungen der Pharmakokinetik von Dexamethason Vorsichtsmaßnah­men:

– Arzneimittel, die den Plasmaspiegel von Dexamethason senken können:

Aminogluthetimid, aufgrund einer Verringerung der Wirksamkeit von Dexamethason durch eine Erhöhung seiner Verstoffwechselung in der Leber. Antikonvulsiva, die als Leberenzym-Induktoren wirken: Carbamazepin, Fosphenytoin, Phenobarbital, Phenytoin und Primidon, aufgrund einer Senkung der Plasmaspiegel und somit der Wirksamkeit von Dexamethason. Rifampicin, aufgrund der Senkung der Plasmaspiegel und der Wirksamkeit von Dexamethason durch die Erhöhung seines hepatischen Metabolismus. Topische Magen-Darm-Arzneimittel, Antazida und Aktivkohle sowie Colestyramin, aufgrund einer

verminderten intestinalen Resorption von Dexamethason. Die Gabe dieser Arzneimittel und die Einnahme von Neofordex sollten mindestens zwei Stunden auseinander liegen.

Ephedrin, aufgrund einer Senkung der Plasmaspiegel von Dexamethason durch eine erhöhte metabolische Clearance.

– Arzneimittel, die den Plasmaspiegel von Dexamethason erhöhen können:

Aprepitant und Fosaprepitant, aufgrund einer Erhöhung der Dexamethason-Plasmaspiegel durch Abnahme ihres hepatischen Metabolismus. Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Nelfinavir, Ritonavir: Erhöhte Dexamethason-Plasmaspiegel aufgrund des verminderten hepatischen Metabolismus durch diese Enzyminhibitoren.

Wirkungen von Dexamethason auf andere Arzneimittel

Dexamethason ist ein mäßiger Induktor von CYP3A4 und P-gp. Die gleichzeitige Gabe von Dexamethason mit Substanzen, die über CYP3A4 metabolisiert oder von P-gp transportiert werden, könnte zu einer erhöhten Clearance und verminderten Plasmakonzentra­tionen dieser Stoffe führen:

Orale Kontrazeptiva, da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva während der Behandlung reduziert ist. Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien mit oralen Kontrazeptiva durchgeführt. Es müssen wirksame Maßnahmen zur Schwangerschaf­tsverhütung getroffen werden (siehe Abschnitt 4.6). Die Wirksamkeit von Hormonersatzthe­rapien kann ebenfalls reduziert sein. Orale Antikoagulanzien, aufgrund einer möglichen Wirkung der Kortikosteroide auf den Metabolismus des oralen Antikoagulans und auf Gerinnungsfaktoren sowie auf das Blutungsrisiko (Schleimhaut des Verdauungstraktes, Gefäßbrüchigkeit) der Dexamethason-Therapie selbst bei hoher Dosierung oder Behandlungsze­iträumen von mehr als 10 Tagen. Wenn die Kombination erforderlich ist, sollte die Überwachung verstärkt und die Gerinnungsparameter nach einer Woche und danach alle zwei Behandlungswochen sowie nach dem Ende der Behandlung kontrolliert werden. Docetaxel und Cyclophosphamid, aufgrund der Senkung ihrer Plasmaspiegel durch die Induktion von CYP3A und P-gp. Lapatinib, aufgrund der erhöhten Hepatotoxizität, die wahrscheinlich auf die Induktion des CYP3A4-Metabolismus durch Lapatinib zurückzuführen ist. Cyclosporin, aufgrund einer Senkung der Bioverfügbarkeit und der Plasmaspiegel von Cyclosporin. Cyclosporin kann auch die intrazelluläre Aufnahme von Dexamethason steigern. Darüber hinaus wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Dexamethason und Cyclosporin über Konvulsionen berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason und Cyclosporin sollte vermieden werden. Midazolam, aufgrund einer Senkung der Midazolam-Plasmaspiegel durch die CYP3A4-Induktion. Die Wirksamkeit von Midazolam kann verringert sein. Ivermectin, aufgrund einer Senkung der Ivermectin-Plasmaspiegel. Eine Eradikation von Parasiten muss vor Anwendung von Dexamethason erfolgreich abgeschlossen sein (siehe Abschnitt 4.4). Rifabutin, aufgrund der reduzierten Rifabutin-Plasmaspiegel durch Induktion von intestinalem und

hepatischem CYP3A4.

Indinavir, aufgrund einer starken Senkung der Indinavir-Plasmaspiegel durch Induktion des intestinalen CYP3A4. Erythromycin, aufgrund des erhöhten Metabolismus von Erythromycin bei Nicht-Trägern des CYP3A5*1-Allels nach Dexamethason-Behandlung. Isoniazid, da Glukokortikoide die Isoniazid-Plasmaspiegel senken, wahrscheinlich aufgrund einer Stimulation des hepatischen Metabolismus von Isoniazid und einer Senkung des Glukokortikoid­Metabolismus. Praziquantel, aufgrund der Senkung der Praziquantel-Plasmaspiegel infolge einer Erhöhung seines hepatischen Metabolismus durch Dexamethason; es besteht das Risiko eines Behandlungsver­sagens. Die Behandlung mit den beiden Arzneimitteln sollte mindestens eine Woche auseinander liegen.

Wiederholte, tägliche Gaben von Dexamethason führen aufgrund der Induktion von CYP3A4 und P-gp auch zu reduzierten Dexamethason-Plasmaspiegeln. Eine Dosisanpassung ist bei der Behandlung von multiplem Myelom nicht erforderlich.

Dexamethason weist keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid, Bortezomib, Vincristin oder Doxorubicin auf.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen sollten während der Behandlung mit Neofordex eine Schwangerschaft vermeiden. Dexamethason kann kongenitale Missbildungen verursachen (siehe Abschnitt 5.3). Dexamethason kann zusammen mit bekannten Teratogenen (z. B. Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid, Plerixafor) oder mit zytotoxischen Substanzen, die in der Schwangerschaft kontraindiziert sind, angewendet werden. Patienten, die Neofordex in Kombination mit Thalidomid-, Lenalidomid- oder Pomalidomid-haltigen Arzneimitteln erhalten, sollten die Schwangerschaf­tsverhütungspro­gramme dieser Arzneimittel befolgen. Vor dem Beginn einer Kombinationsbe­handlung sollten alle relevanten Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels in Hinblick auf weitere Informationen beachtet werden.

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Partner müssen geeignete Verhütungsmaßnahmen ergreifen. Insbesondere müssen die Anforderungen des Schwangerschaf­tsverhütungspro­gramms für die Kombinationsbe­handlung mit Thalidomid oder seinen Analoga eingehalten werden. Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann während der Dexamethason-Behandlung reduziert sein (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Erfahrungen am Menschen zeigen, dass eine Anwendung von Dexamethason während der Schwangerschaft zu angeborenen Fehlbildungen, insbesondere zu intrauterinen Wachstumsverzöge­rungen und selten zu Nebennierenin­suffizienz beim Neugeborenen, führt.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Neofordex darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine Behandlung mit Dexamethason ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich.

Stillzeit

Glukokortikoide werden in die Muttermilch ausgeschieden und es wurden Wirkungen auf gestillte Neugeborene/Kle­inkinder von behandelten Frauen nachgewiesen.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Neofordex verzichtet werden soll/die Behandlung mit Neofordex zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben eine Verringerung der weiblichen Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten zur männlichen Fertilität vor.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Neofordex hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Dexamethason kann zu Verwirrtheitszus­tänden, Halluzinationen, Schwindelgefühl, Somnolenz, Müdigkeit, Synkopen und verschwommenem Sehen führen (siehe Abschnitt 4.8). Betroffene Patienten sollten angewiesen werden, weder Fahrzeuge zu führen, noch Maschinen zu bedienen oder gefährliche Tätigkeiten auszuführen, solange sie mit Dexamethason behandelt werden.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Nebenwirkungen unter Neofordex entsprechen dem vorhersagbaren Sicherheitsprofil von Glukokortikoiden. Hyperglykämie, Schlaflosigkeit, Muskelschmerzen und Muskelschwäche, Asthenie,

Müdigkeit, Ödeme und Gewichtszunahme treten sehr häufig auf. Weniger häufige, jedoch schwere Nebenwirkungen sind: Pneumonie und andere Infektionen sowie psychiatrische Störungen (siehe Abschnitt 4.4). In Kombination mit Thalidomid oder seinen Analoga waren die schwersten Nebenwirkungen venöse thromboembolische Ereignisse, vor allem tiefe Venenthrombose und Lungenembolie, sowie Myelosuppression, insbesondere Neutropenie und Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.4).

Die Inzidenz der vorhersagbaren Nebenwirkungen, einschließlich Nebennierenatrop­hie, korreliert mit der Dosis, dem Zeitpunkt der Anwendung und der Dauer der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die bei mit Dexamethason behandelten Patienten beobachtet wurden, sind nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1 000, <1/100), selten (>1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000, einschließlich Einzelfälle), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse

Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig : Pneumonie, Herpes zoster, Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen der unteren Atemwege, orale Candidose, orale Pilzinfektion, Harnwegsinfektion, Herpes simplex, Candidainfektion;

Nicht bekannt : Infektionen, Sepsis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig : Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Leukopenie, Leukozytose;

Gelegentlich : Febrile Neutropenie, Panzytopenie, Koagulopathie.

Endokrine Erkrankungen

Häufig : Cushing-Syndrom;

Gelegentlich : Hypothyreoidismus;

Nicht bekannt : Nebennierenatrop­hie, Steroidentzug­ssyndrom, Nebennierenin­suffizienz, Hirsutismus, menstruelle Unregelmäßigkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig : Hyperglykämie;

Häufig : Hypokaliämie, Diabetes mellitus, Anorexie, Appetitsteigerung oder verminderter Appetit, Hypoalbuminämie, Flüssigkeitsre­tention, Hyperurikämie;

Gelegentlich : Dehydration, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie; Nicht bekannt : Eingeschränkte Glukosetoleranz, Natriumretention, metabolische Alkalose.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig : Schlaflosigkeit;

Häufig : Depression, Angst, Aggression, Verwirrtheitszus­tand, Reizbarkeit, Nervosität, Stimmungsänderung, Agitiertheit, euphorische Stimmung;

Gelegentlich : Stimmungsschwan­kungen, Halluzinationen;

Nicht bekannt : Manie, Psychose, Verhaltensstörun­gen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig : Periphere Neuropathie, Schwindelgefühl, psychomotorische Hyperaktivität, Störung der Aufmerksamkeit, eingeschränktes Erinnerungsver­mögen, Tremor, Parästhesien, Kopfschmerzen, Ageusie, Geschmacksstörun­gen, Somnolenz, Lethargie, eingeschränktes Gleichgewicht, Dysphonie; Gelegentlich: Zerebrovaskuläre Störung (Schlaganfall), transitorische ischämische Attacke, Amnesie, Koordinationsstörun­g, Ataxie, Synkope;

Nicht bekannt : Konvulsionen.

Augenerkrankungen

Häufig : Verschwommenes Sehen, Katarakt;

Gelegentlich : Konjunktivitis, verstärkte Tränensekretion;

Nicht bekannt : Chorioretinopathie, Glaukom.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Häufig: Vertigo.
Herzerkrankungen	Häufig: Vorhofflimmern, supraventrikuläre Extrasystolen, Tachykardie, Palpitationen; Gelegentlich : Myokardischämie, Bradykardie; Nicht bekannt : Kongestive Herzinsuffizienz.
Gefäßerkrankungen	Häufig : Venöse thromboembolische Reaktionen, vor allem tiefe Venenthrombose und Lungenembolie, Hypertonie, Hypotonie, Hitzegefühl, erhöhter Blutdruck, erniedrigter diastolischer Blutdruck; Nicht bekannt : Purpura, blaue Flecken.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig : Bronchitis, Husten, Dyspnoe, Pharyngolaryge­alschmerzen, Heiserkeit, Schluckauf.
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Sehr häufig : Obstipation; Häufig : Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie, Stomatitis, Gastritis, Abdominalschmerzen, Mundtrockenheit, aufgetriebener Bauch, Flatulenz; Nicht bekannt : Pankreatitis, gastrointestinale Perforation, gastrointestinale Blutungen, Gastrointesti­nalulkus.
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig: Anomale Leberfunktion­stests, Alaninaminotran­sferase erhöht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Häufig : Ausschlag, Erythem, Hyperhidrose, Pruritus, trockene Haut, Alopezie; Gelegentlich : Urtikaria; Nicht bekannt : Hautatrophie, Akne.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Sehr häufig : Muskelschwäche, Muskelkrämpfe; Häufig : Myopathie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Arthralgie, Schmerzen in einer Extremität; Nicht bekannt : Pathologische Fraktur, Osteonekrose, Osteoporose, Sehnenriss.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Häufig : Pollakisurie; Gelegentlich: Nierenversagen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Anwendungsort	Sehr häufig : Müdigkeit, Asthenie, Ödeme (einschließlich peripherer Ödeme und Ödeme des Gesichts); Häufig : Schmerz, Schleimhauten­tzündung, Fieber, Schüttelfrost, Unwohlsein; Nicht bekannt : Verzögerte Heilung.
Untersuchungen	Häufig: Erniedrigtes Gewicht, erhöhtes Gewicht.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Vor der Anwendung von Neofordex in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollte die jeweilige Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels beachtet werden.

Die Rate der Inzidenz bestimmter Nebenwirkungen variiert je nach angewendeter Kombination.

Die Kombination aus Lenalidomid und Dexamethason ist bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom mit einer erhöhten Inzidenz einer Neutropenie 4. Grades verbunden (bei 5,1 % der mit Lenalidomid/De­xamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,6 % der mit Placebo/Dexamet­hason behandelten Patienten). Episoden febriler Neutropenie 4. Grades wurden selten beobachtet (bei 0,6 % der mit Lenalidomid/De­xamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 0,0 % der mit Placebo/Dexamet­hason behandelten Patienten). Von einer ähnlichen Inzidenz für eine hochgradige Neutropenie wurde bei neu diagnostizierten Patienten, die mit der Kombination Lenalidomid/De­xamethason behandelt wurden, berichtet.

Bei 45,3 % der Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die eine geringe Dosis Dexamethason plus Pomalidomid (Pom + LD-Dex) erhalten hatten, und bei 19,5 % der Patienten, die eine hohe Dosis Dexamethason (DH-Dex) erhalten hatten, trat eine Neutropenie auf. Diese Neutropenie war bei 41,7 % der Patienten, die Pom + LD-Dex erhalten hatten, und bei 14,8 % der Patienten, die HD-Dex erhalten hatten, vom Schweregrad 3 oder 4. Bei den mit Pom + LD-Dex behandelten Patienten war die Neutropenie selten schwerwiegend (2,0 % der Patienten), führte zu keinem Therapieabbruch und war bei 21,0 % der Patienten mit einer Therapieunter­brechung und bei 7,7 % der Patienten mit einer Dosisreduzierung verbunden. Unter einer febrilen Neutropenie (FN) litten 6,7 % der Patienten, die Pom + LD-Dex erhalten hatten, und keiner der Patienten, die HD-Dex erhalten hatten. Bei allen wurde der Schweregrad 3 oder 4 gemeldet. Bei 4,0 % der Patienten wurde die FN als schwerwiegend dokumentiert. Die FN war bei 3,7 % der Patienten mit einer Dosisunterbrechung und bei 1,3 % der Patienten mit einer Dosisreduzierung verbunden; ein Therapieabbruch erfolgte in keinem Fall.

Die Kombination aus Lenalidomid und Dexamethason ist bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom mit einer erhöhten Inzidenz einer Thrombozytopenie vom 3. und 4. Grad verbunden (9,9 % bzw. 1,4 % der mit Lenalidomid/De­xamethason behandelten Patienten im Vergleich zu 2,3 % bzw. 0,0 % der mit Placebo/Dexamet­hason behandelten Patienten). Von einer ähnlichen Inzidenz für eine hochgradige Thrombozytopenie wurde bei neu diagnostizierten Patienten, die mit der Kombination Lenalidomid/De­xamethason behandelt wurden, berichtet. Bei 27,0 % der Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom, die Pom + LD-Dex erhalten hatten, und bei 26,8 % der Patienten, die DH-Dex erhalten hatten, trat eine Thrombozytopenie auf. Diese Thrombozytopenie war bei 20,7 % der Patienten, die Pom + LD-Dex erhalten hatten, und 24,2 % der Patienten, die HD-Dex erhalten hatten, vom Schweregrad 3 oder 4. Bei den mit Pom + LD-Dex behandelten Patienten war die Thrombozytropenie in 1,7 % der Fälle schwerwiegend, führte bei 6,3 % der Patienten zu einer Dosisreduzierung, bei 8 % der Patienten zu einer Therapieunter­brechung und bei 0,7 % der Patienten zu einem Therapieabbruch.

Die Kombination von Lenalidomid, Thalidomid oder Pomalidomid mit Dexamethason ist bei Patienten mit multiplem Myelom mit einem erhöhten Risiko für tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien verbunden (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Gabe von Erythropoetin-haltigen Arzneimitteln oder eine tiefe Venenthrombose in der Anamnese können das Thromboserisiko bei diesen Patienten auch erhöhen.

Periphere neuropathische Reaktionen niedrigen Schweregrades, vor allem Parästhesien 1. Grades, können unter Dexamethason allein bei bis zu 34 % der neu diagnostizierten Patienten mit multiplem Myelom beobachtet werden. Sowohl die Inzidenz als auch die Schwere der peripheren Neuropathie erhöhen sich jedoch bei gleichzeitiger Gabe von Bortezomib oder Thalidomid. In einer Studie erlitten 10,7 % der Patienten, die mit Thalidomid und Dexamethason behandelt wurden, neuropathische Reaktionen 3./4. Grades im Vergleich zu 0,9 % der Patienten, die mit Dexamethason allein behandelt wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Eine akute Toxizität von Dexamethason ist schwach und toxische Wirkungen wurden nach einer akuten Überdosierung selten beobachtet. Es existiert kein Gegenmittel und die Behandlung ist symptomatisch.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Corticosteroide zur systemischen Anwendung, Glucocorticoide, ATC-Code: H02AB02

Wirkmechanismus

Dexamethason ist ein synthetisches Glukokortikoid. Es kombiniert eine hohe entzündungshemmende Wirkung mit einer niedrigen mineralokortikoiden Aktivität. Bei hohen Dosen (z. B. 40 mg) reduziert es die Immunantwort.

Es wurde gezeigt, dass Dexamethason durch eine Herabregulierung der Aktivität des Nukleären Faktors kappa B (NFkB) und eine Aktivierung der Caspase-9 durch Freisetzung eines zweiten, aus Mitochondrien stammenden Aktivators der Caspase (Smac, ein Apoptose-fördernder Faktor) den programmierten Zelltod (Apoptose) multipler Myelomzellen induziert. Um Höchstkonzentra­tionen apoptotischer Marker zusammen mit erhöhter Caspase 3-Aktivierung und DNA-Fragmentierung zu erreichen, war eine verlängerte Exposition erforderlich. Dexamethason führte auch zu einer Herabregulierung von antiapoptotischen Genen und erhöhte die Spiegel des Proteins iKB-a.

Die apoptotische Aktivität von Dexamethason wird durch die Kombination mit Thalidomid oder dessen Analoga und mit Proteasominhi­bitoren (z. B. Bortezomib) verstärkt.

Das multiple Myelom ist eine fortschreitende, seltene hämatologische Erkrankung. Sie ist durch eine übermäßige Anzahl an abnormalen Plasmazellen im Knochenmark und die Überproduktion von intaktem monoklonalem Immunglobulin (IgG, IgA, IgD oder IgE) oder nur Bence-Jones-Protein (freie monoklonale Immunglobulin-Leichtketten vom k- oder Z-Typ) gekennzeichnet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Es wurden keine klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Neofordex bei der Behandlung des multiplen Myeloms durchgeführt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dexamethason als Kombinationsbe­handlung bei multiplem Myelom wurden in zahlreichen klinischen Studien bei neu diagnostizierten Patienten und bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung bestätigt. Die untersuchten Patientenpopu­lationen umfassten ein breites Spektrum an Altersgruppen und Patienten, die für eine autologe Stammzelltran­splantation in Betracht kamen oder nicht. Hochdosiertes (40 mg oder 20 mg) orales Dexamethason wurde in Hinblick auf die Behandlung des multiplen Myeloms in Kombination mit einer Chemotherapie mit VAD (Vincristin, Adriamycin/Do­xorubicin und Dexamethason) oder zusammen mit neuen Wirkstoffen, einschließlich Thalidomid und seiner Analoga sowie Proteasominhi­bitoren, untersucht. In kontrollierten Studien zeigte die Kombinationsbe­handlung mit Dexamethason durchgängig bessere Ergebnisse in Bezug auf das Überleben und das Ansprechen als die Dexamethason-Monotherapie.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Neofordex eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei multiplem Myelom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe von Neofordex werden die maximalen Plasmaspiegel von Dexamethason nach einem Median von drei Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Dexamethason beträgt etwa 80 %. Es besteht eine lineare Beziehung zwischen verabreichten und bioverfügbaren Do­sen.

Dexamethason wird mittels P-Glykoprotein (auch als MDR1 bekannt) transportiert. Andere MDR-Transporter spielen eventuell ebenfalls eine Rolle beim Dexamethason-Transport.

Verteilung

Dexamethason wird abhängig von der verabreichten Dosis zu bis zu etwa 80 % an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Bei sehr hohen Dosen zirkuliert das meiste Dexamethason ungebunden im Blut. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 1 l/kg. Dexamethason passiert die Blut-Hirn-sowie die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über.

Biotransformation

Ein kleiner Teil des verabreichten Dexamethasons wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Beim Menschen liegt der größte Teil hydriert oder hydroxyliert vor, wobei die Hauptmetaboliten 6-Hydroxydexamethason und 20-Dihydrodexamethason sind. Insgesamt 30 bis 40 % sind an Glucuronsäure konjugiert oder werden in der menschlichen Leber sulfatiert und in dieser Form in den Urin ausgeschieden. Dexamethason wird über das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Andere Cytochrom P450-Isoenzyme spielen eventuell ebenfalls eine Rolle bei der Biotransformation von Dexamethason.

Elimination

Die Plasmahalbwertzeit von Dexamethason beträgt etwa 250 Minuten.

Spezifische Patientengruppen

Es liegen keine Daten über die Biotransformation von Dexamethason bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung vor.

Rauchen hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dexamethason. Es wurden keine Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Dexamethason zwischen Probanden europäischer und asiatischer (Indonesier und Japaner) Herkunft gefunden.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Glukokortikoide haben nur eine schwache akute Toxizität. Es liegen keine Daten zur chronischen Toxizität und Kanzerogenität vor. Befunde zur Genotoxizität haben sich als Artefakte erwiesen. In reproduktionsto­xikologischen Studien an Mäusen, Ratten, Hamstern, Kaninchen und Hunden führte Dexamethason zu embryo-fetalen Missbildungen, wie einem Anstieg bei Gaumenspalten und Skelettdefekten, Gewichtsabnahmen bei Thymus, Milz und Nebennieren, Lungen-, Leber- und Nierenanomalien sowie Wachstumshemmungen. Die Beurteilung der postnatalen Entwicklung pränatal behandelter Tiere ergab eine verringerte Glukosetoleranz und Insulinempfin­dlichkeit, Verhaltensände­rungen und Abnahmen bei Gehirn-und Körpergewicht. Bei Männern kann die Fertilität durch Apoptose der Keimzellen und spermatogene Defekte reduziert sein. Daten zur weiblichen Fertilität sind widersprüchlich.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind hinsichtlich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Die Tabletten sollten bis zur Einnahme in der Blisterpackung (in der Verpackung) verbleiben. Einzelne Tabletten in intakter Verpackung können mithilfe der Perforation vom Rest der Blisterpackung abgetrennt werden, z. B. zur Anwendung in mehrkammerigen Tablettenboxen. Halbierte Tabletten, die nicht sofort eingenommen werden, sollten entsorgt werden (siehe Abschnitt 6.6).

6.5 art und inhalt des behältnisses

Perforierte OPA/Aluminium /PVC-Aluminium-Blisterpackung zur Abgabe von Einzeldosen mit 10 × 1 Tablette.

Packungsgröße: 10 Tabletten.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Patienten müssen darauf hingewiesen werden, nicht verwendete Tabletten nicht über den Haushaltsabfall oder das Abwasser zu entsorgen.

7. inhaber der zulassung

Laboratoires CTRS

63, rue de l'Est

92100 Boulogne-Billancourt

Frankreich

E-Mail:

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/15/1053/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung 16. März 2016

Datum der letzten Verlängerung: