Neuraceq - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Neuraceq 300 MBq/mL Injektionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder mL Injektionslösung enthält zum Kalibrierzeitpunkt 300 MBq Florbetaben (18F).

Die Aktivität je Durchstechflasche liegt zum Kalibrierzeitpunkt zwischen 300 MBq und 3.000 MBq.

Fluor (18F) zerfällt mit einer Halbwertszeit von etwa 110 Minuten unter Positronenemission mit einer Energie von 634 keV und anschließender Emission von Annihilierungspho­tonen mit einer Energie von 511 keV zu stabilem Sauerstoff (18O).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 1,2 g Ethanol und bis zu 33 mg Natrium pro Dosis (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionslösung.

Klare farblose Lösung.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.

Neuraceq ist ein radioaktives Arzneimittel für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zur Darstellung der Dichte neuritischer ß-Amyloid-Plaques im Gehirn erwachsener Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung, die auf Alzheimer-Krankheit (AK) oder andere Ursachen für kognitive Beeinträchtigungen untersucht werden. Neuraceq sollte in Verbindung mit einer klinischen Untersuchung eingesetzt werden.

Eine negative Aufnahme zeigt wenige bis keine Plaques und spricht gegen eine AlzheimerKrankheit-Diagnose. Zu den Einschränkungen bei der Interpretation einer positiven Aufnahme siehe die Abschnitte 4.4 und 5.1.

4.2 dosierung und art der anwendung

Eine PET-Aufnahme mit Florbetaben (18F) sollte nur von Ärzten veranlasst werden, die mit neurodegenerativen Erkrankungen vertraut sind.

Neuraceq-Aufnahmen sollten nur von in der Interpretation von Florbetaben (18F) PET-Aufnahmen erfahrenen Auswertern beurteilt werden. Bei Unsicherheiten hinsichtlich der Lokalisation der grauen Substanz und der Grenze von grauer zu weißer Substanz in der PET-Aufnahme wird empfohlen, kürzlich ko-registrierte CT- oder Magnetresonanz-Tomographie(MRT)-Aufnahmen des Patienten für ein fusioniertes PET-CT- oder PET-MRT-Bild heranzuziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung

Die empfohlene Aktivität für einen Erwachsenen beträgt 300 MBq Florbetaben (18F). Die Höchstdosis darf 360 MBq nicht überschreiten und zum Zeitpunkt der Gabe 240 MBq nicht unterschreiten. Das zu injizierende Volumen von Neuraceq kann 0,5 bis 10 mL betragen, um die Zielaktivität von 300 MBq zum Zeitpunkt der intravenösen Verabreichung zu erreichen.

Besondere Personengruppen

Ältere Patienten

Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Eine sorgfältige Abwägung der azuwendenden Aktivität ist erforderlich, da bei diesen Patienten die Möglichkeit einer erhöhten Strahlenexposition besteht (siehe Abschnitt 4.4).

Für dieses Arzneimittel wurden keine ausführlichen Studien zu Dosisbereich und Dosisanpassung bei normalen und besonderen Patientengruppen durchgeführt. Die Pharmakokinetik von Florbetaben (18F) bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörung wurde nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Neuraceq bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Neuraceq ist zur intravenösen Anwendung und zur Anwendung als Mehrfachentnahme.

Die Aktivität von Florbetaben (18F) muss unmittelbar vor der Injektion mit einem Aktivimeter (Dosiskalibrator) gemessen werden.

Neuraceq darf nicht verdünnt werden.

Die Dosis wird intravenös als langsamer Bolus injiziert (6 Sek./mL) gefolgt von einer Spülung mit ungefähr 10 mL isotonischer Natriumchlori­dlösung für Injektionszwecke, um die vollständige Gabe der Dosis sicherzustellen. Bei einem Injektionsvolumen zwischen 0,5 und 1 mL dürfen nur Spritzen geeigneter Größe (1 mL) verwendet werden. Die Spritze muss mit Natriumchlori­dlösung gespült werden (siehe Abschnitt 12).

Die Injektion von Florbetaben (18F) muss streng intravenös erfolgen, um eine Strahlenexposition aufgrund eines lokalen Extravasats sowie Artefakte bei der Bildgebung zu vermeiden.

Bildakquisition

Ungefähr 90 Minuten nach der intravenösen Injektion von Florbetaben (18F) sollte eine 20-minütige PET-Aufnahme beginnen.

Die Patienten sollten dabei auf dem Rücken liegen, wobei der Kopf so positioniert wird, dass das Gehirn und auch das Cerebellum im Bildbereich des PET-Scanners zentriert sind. Zur Verminderung von Kopfbewegungen können Bänder oder andere flexible Gurte verwendet werden. Bei der Rekonstruktion sollte eine Schwächungsko­rrektur erfolgen, sodass sich eine transaxiale Pixelgröße zwischen 2,0 und 3,0 mm ergibt.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Individuelle Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses

Bei jedem Patienten muss die Strahlenexposition durch den zu erwartenden diagnostischen Nutzen gerechtfertigt sein. Die verabreichte Aktivität sollte in jedem Fall so gering wie möglich gehalten werden, und darf nicht höher bemessen werden, als für den Erhalt der diagnostischen Information erforderlich ist.

Nieren- und Leberfunktion­sstörung

Bei diesen Patienten ist eine sorgfältige Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses erforderlich, da die Strahlenexposition erhöht sein kann. Florbetaben (18F) wird primär über das hepatobiliäre System ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion besteht die Möglichkeit einer erhöhten Strahlenexposition (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitte 4.2 oder 5.1.

Interpretation der Neuraceq-Aufnahmen

Neuraceq-Aufnahmen sollten nur von für die Interpretation von PET-Aufnahmen mit Florbetaben (18F) geschulten Auswertern beurteilt werden. Eine negative Aufnahme zeigt keine oder eine geringe Dichte kortikaler ß-Amyloid-Plaques, eine positive Aufnahme zeigt eine mittlere bis hohe Dichte. Bei der Bestimmung der Dichte von neuritischen ß-Amyloid-Plaques im Gehirn wurden Interpretation­sfehler, einschließlich falsch negativer und falsch positiver Befunde, beobachtet.

Die PET-Aufnahmen werden in transaxialer Orientierung mithilfe einer Grau-Skala beurteilt. Der Auswerter vergleicht die Signalintensität der kortikalen grauen Substanz mit der maximalen Signalintensität der weißen Substanz. Die Aufnahmen werden systematisch ausgewertet (Abbildung 1), beginnend auf Höhe des Kleinhirns und weiter nach oben durch den lateralen Temporallappen und den Frontallappen zum Bereich des posterioren cingulären Cortex und des Precuneus und schließlich zum Parietallappen.

Die Beurteilung der Aufnahmen erfolgt anhand des visuellen Vergleichs der Aktivität in der kortikalen grauen Substanz mit der Aktivität in der angrenzenden kortikalen weißen Substanz. Jede dieser Gehirnregionen (lateraler Temporal- und Frontallappen, posteriorer cingulärer Cortex, Precuneus und Parietallappen) ist systematisch visuell zu begutachten und gemäß dem Score für die regionale kortikale Tracer-Anreicherung (Regional Cortical Tracer Uptake , RCTU) zu bewerten (Tabelle 1).

Tabelle 1: Definitionen der kortikalen Tracer-Anreicherung ( Regional Cortical Tracer Uptake , RCTU)

RCTU-Score	Bewertungsgrun­dlage
1 (Keine Tracer-Anreicherung)	Die Tracer-Anreicherung (d. h. die Signalintensität) in der grauen Substanz ist geringer als in der weißen Substanz.
2 (Mittlere ausgeprägte Tracer-Anreicherung)	Kleinere® Bereich(e) mit einer Tracer-Anreicherung, die mindestens so groß ist wie in der weißen Substanz; erstreckt sich über die Grenze zur weißen Substanz hinaus bis zum äußeren kortikalen Rand und tritt in der Mehrzahl der Schnittbilder der entsprechenden Region auf.
3 (Umfangreiche Tracer-Anreicherung)	Großer zusammenhängender Bereich mit einer Tracer-Anreicherung, die mindestens so groß ist wie in der weißen Substanz und sich über die Grenze zur weißen Substanz hinaus bis zum äußeren kortikalen Rand erstreckt und in der gesamten Region einschließlich der Mehrzahl der Schnittbilder der entsprechenden Region auftritt.
Hinweis: Um positiv für eine Tracer-Anreic	herung im Cortex bewertet zu werden, muss der Befund in

der Mehrzahl der Schnittbilder der fraglichen Region aufgetreten sein.

Abbildung 1: Neuraceq-PET-Fälle mit Beispielen für Aufnahmen eines negativen Florbetaben (18F) PET-Scans, (obere Reihe) und eines positiven Scans, (untere Reihe).

Die Gesamtbewertung der visuellen PET-Scan-Auswertung ist Patienten-basiert und stützt sich auf ein binäres Ergebnis als „positiv“ oder „negativ“. Ein Patient wird gemäß dem Score für die Belastung des Gehirns mit Beta-Amyloid-Plaques (Brain Amyloid Plaque Load, BAPL; Tabelle 2), der sich von den RCTU-Scores der vier Gehirnregionen ableitet (Tabelle 1), als „positiv“ oder „negativ“ eingestuft.

Tabelle 2: Definition der Gehirnbelastung mit Amyloid-Plaques ( Brain Amyloid Plaque Load, BAPL)

Bewertung	BAPL-Score		Bewertungsgrun­dlage
Negativer Scan	1	Aufnahme ohne Beta-Amyloid-Ablagerung	RCTU-Score 1 in jeder der vier Gehirnregionen (lateraler Temporallappen, Frontallappen, posteriorer cingulärer Cortex/Precuneus, Parietallappen)
Positiver Scan	2	Aufnahme mit mittleren Beta-Amyloid-Ablagerungen	RCTU-Score 2 in einer oder allen 4 Gehirnregionen und kein Score von 3 in einer dieser 4 Gehirnregionen
	3	Aufnahme mit umfangreichen Beta-Amyloid-Ablagerungen	RCTU-Score 3 in mindestens einer der 4 Gehirnregionen

Einschränkungen der Anwendbarkeit

Eine positive Aufnahme alleine bedeutet keine gesicherte Alzheimer-Krankheit-Diagnose oder einer anderen kognitiven Funktionsstörung, da Ablagerungen neuritischer Plaques in der grauen Substanz bei asymptomatischen älteren Patienten und einigen neurodegenerativen Erkrankungen (AK, LewyKörper-Demenz, Parkinson’sche Erkrankung) auftreten können.

Zu Einschränkungen der Anwendbarkeit bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI), siehe Abschnitt 5.1.

Die Wirksamkeit von Florbetaben (18F) zur Vorhersage der Entwicklung einer Alzheimer-Krankheit oder zur Überwachung eines Therapieansprechens ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Einige Aufnahmen können aufgrund von Bildrauschen, Atrophie mit einhergehendem dünneren Kortex oder Bildunschärfe schwierig zu interpretieren sein, was zu falschen Ergebnissen bei der Auswertung der Aufnahmen führen kann. In Fällen, in denen Unsicherheit hinsichtlich der Lokalisierung der grauen Substanz und der Abgrenzung der grauen von der weißen Substanz in der PET-Aufnahme besteht und eine Aufnahme einer kürzlich ko-registrierten CT oder MRT vorliegt, soll der Auswerter ein fusioniertes PET-CT- oder PET-MRT-Bild heranziehen, um die räumliche Beziehung der PET-Radioaktivität zur Anatomie der grauen Substanz abzuklären.

In einigen Fällen wurde eine erhöhte Anreicherung in extrazerebralen Strukturen wie Gesicht, Kopfhaut und Knochen festgestellt. Im Sinus sagittalis superior kann manchmal eine Restaktivität beobachtet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Nach der Untersuchung

Enger Kontakt mit Kleinkindern und schwangeren Frauen sollte in den ersten 24 Stunden nach der Injektion vermieden werden.

Besondere Warnhinweise

Dieses Arzneimittel enthält 33 mg Natrium pro Dosis, entsprechend 1,6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dieses Arzneimittel enthält 15 Vol.-% Ethanol (Alkohol), d. h. bis zu 1,2 g pro Dosis, entsprechend 30 mL Bier oder 12,5 mL Wein pro Dosis.

Gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Alkoholismus leiden.

Ist bei Schwangeren bzw. Stillenden sowie bei Kindern und Patienten mit erhöhtem Risiko auf Grund einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.

Vorsichtsmaßnahmen im Hinblick auf eine Umweltgefährdung, siehe Abschnitt 6.6.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine In-vivo- Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In Bindungsassays mit Radioliganden wurde bei Verwendung einer breiten Palette an tierischen und menschlichen Rezeptoren, Ionenkanälen und Transportern keine signifikante Bindung festgestellt.

In-vitro- Studien mit humanen Lebermikrosomen ergaben keine Hinweise auf eine mögliche Hemmung des Cytochrom-P450-Enzymsystems.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Falls beabsichtigt ist, einer Frau im gebärfähigen Alter ein Radiopharmakon zu verabreichen, ist es wichtig festzustellen, ob diese Frau schwanger ist oder nicht. Jede Frau mit ausgebliebener Menstruation muss als schwanger betrachtet werden, bis das Gegenteil bewiesen ist. Bestehen Zweifel hinsichtlich einer möglichen Schwangerschaft (falls eine Regelblutung ausgeblieben ist, falls die Regelblutungen sehr unregelmäßig sind usw.), müssen der Patientin alternative Untersuchungsmet­hoden angeboten werden, bei denen keine ionisierende Strahlung eingesetzt wird (sofern es diese gibt).

Schwangerschaft

Nuklearmedizinische Untersuchungen bei Schwangeren beinhalten auch eine Strahlenexposition des Fötus. Deshalb dürfen während einer Schwangerschaft nur zwingend erforderliche Untersuchungen durchgeführt werden, bei denen der wahrscheinliche Nutzen weit größer ist, als das von Mutter und ungeborenem Kind eingegangene Risiko.

Es wurden keine Studien an Schwangeren durchgeführt. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Untersuchung in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität von Florbetaben (18F) durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3.).

Stillzeit

Es ist unbekannt, ob Florbetaben (18F) in die Muttermilch ausgeschieden wird. Vor der Verabreichung eines Radiopharmakons an eine stillende Mutter sollte geprüft werden, ob eine Verschiebung der Untersuchung auf einen Zeitpunkt nach Beendigung der Stillperiode möglich ist, und ob im Hinblick auf die Ausscheidung von Radioaktivität in die Muttermilch das am besten geeignete Radiopharmakon gewählt wurde. Wenn die Anwendung unerlässlich ist, muss das Stillen 24 Stunden lang unterbrochen und die abgepumpte Milch verworfen werden.

Enger Kontakt mit Kleinkindern sollte in den ersten 24 Stunden nach der Injektion eingeschränkt werden.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Neuraceq hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Gesamtsicherhe­itsprofil von Neuraceq beruht auf den Daten von 1.295 Verabre­ichungen von Neuraceq an 1.077 Patienten sowie 12 Patienten, die nur das Vehikel erhielten. Wiederholte Dosisgaben in jährlichen Abständen ergaben keine Unterschiede im Sicherheitsprofil nach der ersten, zweiten oder dritten Dosisgabe.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind unter der Überschrift Häufigkeit unter Verwendung der folgenden Konvention aufgeführt:sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere geordnet.

Tabelle 3: Liste der Nebenwirkungen

Systemorganklasse	Häufig	Gelegentlich
Erkrankungen des Nervensystems		Neuralgie Kopfscherzen Brennen Tremor
Gefäßerkrankungen		Hypotonie Hitzegefühl Hämatom
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts		Diarrhö Übelkeit
Leber- und Gallenerkrankungen		Leberfunktion anormal
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Toxischer Hautausschlag Ausschlag Hyperhidrosis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Schmerz in einer Extremität Gliederbeschwerden
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Schmerzen an der Injektionsstelle Erythem an der Injektions-/Applikationsstelle	Fieber Ermüdung Wärmegefühl Schmerzen an der Gefäßpunktion­sstelle Schmerzen an der Katheterstelle Hämatom an der Injektionsstelle Gereizte Injektionsstelle Reaktion an der Punktionsstelle Beschwerden an der Injektionsstelle Wärme an der Injektionsstelle
Untersuchungen		Kreatinin im Blut erhöht

Ionisierende Strahlen können Krebs und Erbgutveränderungen verursachen. Da die effektive Dosis nach Verabreichung der maximalen empfohlenen Aktivität von 300 MBq Florbetaben (18F) ungefähr 5,8 mSv beträgt, ist das Auftreten dieser Nebenwirkungen mit geringer Wahrscheinlichkeit zu erwarten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Aufgrund der geringen pro Dosis eingesetzten Substanzmenge sind bei Überdosierung keine pharmakologischen Wirkungen von Florbetaben (18F) zu erwarten. Bei radioaktiver Überdosierung sollte die vom Patienten resorbierte Dosis durch Steigerung der Ausscheidung des Radionuklids reduziert werden, wenn möglich durch häufige Entleerung der Blase und des Darms. Es kann hilfreich sein, die verabreichte effektive Dosis abzuschätzen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Radiodiagnostika, zentrales Nervensystem; ATC-Code V09AX06

Wirkmechanismus

Florbetaben (18F) bindet an neuritische ß-Amyloid-Plaques im Gehirn. In vitro zeigt Florbetaben (18F) eine nanomolare Bindungsaffinität zu synthetischen ß-Amyloidfibrillen und zu Homogenat des Gehirns von Patienten mit Alzheimer-Krankheit. Darüber hinaus wurde die Bindung von Florbetaben (18F) an ß-Amyloid-Plaques in postmortal entnommenen Gehirnschnitten von Alzheimer-Patienten mittels Autoradiographie nachgewiesen und mittels Immunhistochemie oder Bielschowsky-Färbung bestätigt.

Nicht untersucht wurde die quantitative in-vivo- Korrelation bei Patienten am Lebensende zwischen der Florbetaben(18F)-Anreicherung in der kortikalen grauen Substanz und den Ablagerungen aus bei der Autopsie entnommenen Proben wurde nicht untersucht. Die In-vivo -Bindung von Florbetaben (18F) an andere ß-Amyloid-Strukturen oder andere Hirnstrukturen oder Rezeptoren ist derzeit nicht untersucht.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei den geringen chemischen Konzentrationen in Neuraceq hat Florbetaben (18F) keine nachweisbare pharmakodynamische Aktivität.

In abgeschlossenen klinischen Studien wurde die Anreicherung von Florbetaben (18F) in

7 vordefinierten kortikalen Hirnbereichen (frontaler, parietaler, lateraler und medialer temporaler und okzipitaler, Cortex und Ncl. Caudatus, posteriorer cingulärer Cortex/Precuneus sowie anteriorer Gyrus cinguli) und im Kleinhirn unter Verwendung von standardisierten Uptake Values (SUV) quantitativ bestimmt. Die kortikalen SUV-Quotienten (SUV-Ratios [SUVRs], relativ zur Kleinhirnrinde) sind bei Alzheimer-Patienten größer als bei gesunden Probanden.

Klinische Wirksamkeit

Eine pivotale Studie mit 31 Patienten am Lebensende zielte darauf ab, die diagnostische Wirksamkeit von Florbetaben (18F) bei der Bestimmung der kortikalen Dichte neuritischer ß-Amyloid-Plaques (keine oder geringe versus mittlere oder hohe) gemäß den CERAD-Kriterien zu bestimmen. Die PET-Ergebnisse wurden mit der maximalen Dichte an neuritischen Plaques verglichen, die bei der

Autopsie des Patienten an Schnitten des Gyrus frontalis medius, Gyrus temporalis superior, Gyrus temporalis medius, Lobulus parietalis inferior, Hippocampus und anderen Hirnregionen gemessen wurden. Der kognitive Status der Patienten konnte nicht zuverlässig bestimmt werden. Bei allen 31 Patienten ergab eine verblindete visuelle patientenspezi­fische PET-Auswertung von 3 verblindeten Auswertern mehrheitlich eine Sensitivität von 100 % (95%-KI: 80,5 – 100 %) und eine Spezifität von 85,7 % (95%-KI: 67,4 – 100 %). In einer Post-hoc-Analyse betrugen die Sensitivität und die Spezifität der visuellen Beurteilungen der patientenspezi­fischen PET-Auswertungen im Vergleich zur Histopathologie in einer größeren Population (74 Patienten) mehrheitlich 97,9 % (95%-KI: 93,8 – 100 %) bzw. 88,9 % (95%-KI: 77 – 100 %).

Die Sensitivität und Spezifität der Bestimmung von Beta-Amyloid-Ablagerungen mit

Florbetaben (18F) wurde in einer zusätzlichen Studie weiter untersucht. In dieser Studie bewertete eine andere Gruppe von 5 auf elektronischem Wege geschulten, verblindeten Auswertern die Aufnahmen von 54 Patienten aus der pivotalen Studie, die einschließlich bis zur Autopsie untersucht wurden. Die histopathologischen Kriterien unterschieden sich von den CERAD-Kriterien. Die Ergebnisse waren niedriger als in der pivotalen Studie: die Sensitivität reichte von 77,5 bis 90 % und die Spezifität lag zwischen 62,5 und 85,7 %. Die Übereinstimmung zwischen den Auswertern, beurteilt mit Hilfe der Fleiss‘-Kappa-Werte, reichte von 0,68 bis 0,87. Ein Vergleich der PET-Scans mit den histopathologischen Untersuchungen, die von allen Teilnehmern entnommen wurden (die gleichen Proben, die für die originale pivotale Studie und die Post-hoc-Analyse verwendet wurden), ergab mehrheitlich eine Sensitivität und Spezifität von 100 % (95%-KI: 89,4–100 %) bzw. 71,4 % (95%-KI: 52,1–90,8 %).

In einer Longitudinal-Studie wurde bei 45 Patienten (mit klinischer Diagnose einer leichten kognitiven Beeinträchtigung [mild cognitive impairment , MCI]) zu Beginn eine Florbetaben (18F)-PET-Aufnahme angefertigt. Die Patienten wurden dann 24 Monate beobachtet, um den Zusammenhang zwischen der Florbetaben (18F)-Bildgebung und der Veränderung des diagnostischen Status auszuwerten. 29 (64,4 %) der Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung waren bei der PET-Aufnahme Florbetaben (18F) positiv. Bei der Nachuntersuchung nach 24 Monaten wiesen 19 (42,2 %) der Patienten eine klinische Alzheimer-Krankheit auf. Von den 29 Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung, bei denen die PET-Aufnahme positiv war, wurde bei 19 (65,5 %) Patienten 24 Monate später die klinische Diagnose einer Alzheimer-Krankheit gestellt, verglichen mit 0 (0 %) der 16 Patienten, bei denen die Aufnahme negativ war. Die Sensitivität des Florbetaben (18F)-Scans beim Nachweis der Progression von einer leichten kognitiven Beeinträchtigung zu einer Alzheimer-Krankheit betrug bei 19 Patienten, die eine Alzheimer-Krankheit ausgebildet hatten, 100 %, die Spezifität bei 26 Patienten ohne Progression lag bei 61,5 % (95%-KI: 42,8–80,2 %) und die positive Likelihood Ratio betrug 2,60 (1,60–4,23). Das Studiendesign erlaubt keine Abschätzung des Risikos für die Progression von einer leichten kognitiven Beeinträchtigung zu einer klinischen Alzheimer-Krankheit.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Florbetaben (18F) eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt, da die Krankheit oder Beschwerden, für die das spezifische Arzneimittel vorgesehen ist, nur bei Erwachsenen auftreten, und das spezifische Arzneimittel gegenüber verfügbaren Therapien für pädiatrische Patienten keinen signifikanten therapeutischen Nutzen bietet (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Verteilung

Nach einer intravenösen Bolus-Injektion wird 10 Minuten nach der Injektion im arteriellen Plasma eine Aktivität von 2–3 % der injizierten Dosis/l erreicht.

Florbetaben (18F) ist in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden (> 98,5 %).

Organaufnahme

Die Anreicherung der Aktivität im Gehirn erfolgt rasch und erreicht 10 Minuten nach der Injektion einen Wert von 6 % der injizierten Aktivität.

Gesunde Probanden zeigen eine relativ geringe Anreicherung von Florbetaben (18F) im Cortex. Die höchsten Anreicherungswerte wurden für den Pons und andere Bereiche mit weißer Substanz gemessen. Bei Alzheimer-Patienten zeigen Bereiche in Cortex und Striatum eine signifikant größere Anreicherung als bei Kontrollprobanden. Bei Alzheimer-Patienten wie auch bei Kontrollprobanden findet sich im Pons und anderen Bereichen mit weißer Substanz eine umfangreiche Anreicherung.

Zudem wurde in einigen Fällen eine Anreicherung in extrazerebralen Strukturen wie Gesicht, Kopfhaut und Knochen festgestellt. Der Grund hierfür ist nicht bekannt, könnte aber auf eine Anreicherung von Florbetaben (18F) oder eines seiner radioaktiven Metabolite oder auf Radioaktivität im Blut zurückzuführe­n sein.

In manchen Fällen kann als normale Variation im Sinus sagittalis superior eine Restaktivität beobachtet werden, die wahrscheinlich auf die Anwesenheit des Tracers im Blut zurückzuführen ist.

Die biophysikalische Grundlage der Anreicherung von Florbetaben (18F) in der weißen Substanz im Gehirn lebender Menschen ist nicht vollständig bekannt. Es wird vermutet, dass eine unspezifische Bindung des Radiopharmakons an die lipidhaltigen Myelinscheiden zur Anreicherung in der weißen Substanz beitragen könnte.

Elimination

Florbetaben (18F) wird mit einer mittleren biologischen Halbwertszeit von ungefähr 1 Stunde aus dem Plasma von Alzheimer-Patienten entfernt. Ungefähr 4 Stunden nach der Injektion konnte keine Aktivität im Blut mehr festgestellt werden.

Auf Grundlage von Untersuchungen in vitro wird Florbetaben (18F) überwiegend von CYP2J2 und CYP4F2 metabolisiert.

Bis 12 Stunden nach der Injektion werden bis zu ca. 30 % der injizierten Aktivität mit dem Urin ausgeschieden. Zu späteren Zeitpunkten konnte keine weitere Aktivität im Urin nachgewiesen werden.

Halbwertszeit

Fluor (18F) hat eine physikalische Halbwertszeit von 110 Minuten.

Zwölf Stunden nach der Injektion sind 98,93 % der Aktivität zerfallen, und 24 Stunden nach der Injektion sind 99,99 % der Aktivität zerfallen.

Patienten mit Nieren- und Leberfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörung wurde nicht untersucht.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die potenzielle Toxizität einer wiederholten intravenösen Injektion von Florbetaben (18F) über 28 Tage wurde an Ratten und Hunden untersucht, und der gefundene NOAEL betrug mindestens das 20-Fache der maximalen Humandosis.

Es wurden keine Studien mit chronischer Gabe und zum kanzerogenen Potential durchgeführt, da das Arzneimittel nicht zur regelmäßigen oder kontinuierlichen Verabreichung vorgesehen ist.

Es wurden keine Studien zur Reproduktionsto­xizität durchgeführt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Ascorbinsäure

Ethanol

Macrogol 400

Natriumascorbat (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Bis zu 10 Stunden ab dem Ende der Synthese.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Radiopharmaka müssen in Übereinstimmung mit den nationalen Bestimmungen für radioaktive Substanzen gelagert werden.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Farblose 15-mL- Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme aus Glas Typ I, die mit einem Chlorobutylstopfen und einem Aluminiumsiegel verschlossen ist.

Jede Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme enthält 1 bis 10 mL Lösung, was zum Kalibrierzeitpunkt (ToC) 300 bis 3.000 MBq entspricht.

Aufgrund von Unterschieden im Herstellungsprozess können einige Durchstechflaschen mit punktiertem Gummistopfen ausgeliefert werden.

Packungsgröße: eine Durchstechflasche

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Allgemeine Warnhinweise

Radiopharmaka dürfen nur durch von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmten kontrollierten nuklearmedizi­nischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und verabreicht werden. Der Empfang, die Lagerung, die Handhabung sowie der Transfer und die Entsorgung unterliegen den strahlenschut­zrechtlichen Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörde.

Radiopharmaka dürfen nur unter Vorkehrungen zum Schutz vor ionisierenden Strahlen und unter Beachtung pharmazeutischer Qualitätsanfor­derungen zubereitet werden. Angemessene aseptische Bedingungen müssen eingehalten werden.

Die Durchstechflasche darf nicht verwendet werden, wenn ihre Unversehrtheit nicht gewährleistet ist.

Die Verabreichung des Arzneimittels sollte so erfolgen, dass das Risiko einer Kontamination durch das Arzneimittel sowie einer Strahlenexposition der Anwender auf ein Minimum reduziert werden. Geeignete Abschirmungsmaßnah­men sind zwingend erforderlich.

Die Anwendung von Radiopharmaka stellt einen Risikofaktor für andere Personen (einschließlich schwangerem medizinischem Fachpersonal) aufgrund der vom Patienten ausgehenden Strahlung bzw. durch Kontamination durch Verschütten von Urin, Erbrochenem, usw. dar. Daher sind die den nationalen Strahlenschut­zverordnungen entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Life Radiopharma Berlin GmbH

Max-Planck-Straße 4

12489 Berlin

Deutschland

E-Mail:

8. zulassungsnummer(n)

EU1/13/906/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Februar 2014

Datum der Verlängerung der Zulassung: 20. November 2018