Nilemdo - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Nilemdo 180 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 180 mg Bempedoinsäure.

Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Jede 180 mg Filmtablette enthält 28,5 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette.

Weiße bis weißgraue, ovale Filmtablette mit einer Größe von ca. 13,97 mm x 6,60 mm x 4,80 mm mit der Prägung „180“ auf einer Seite und „ESP“ auf der anderen Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Nilemdo wird angewendet bei Erwachsenen mit primärer Hypercholeste­rinämie (heterozygot familiär und nicht-familiär) oder gemischter Dyslipidämie, adjuvant zu einer Diät:

in Kombination mit einem Statin oder einem Statin zusammen mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die LDL-C-Ziele mit der maximal verträglichen Statin-Dosis nicht erreichen (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4) oder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die eine Statin-Intoleranz aufweisen oder bei denen ein Statin kontraindiziert ist

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Nilemdo-Dosis ist eine Filmtablette mit 180 mg einmal täglich.

Gleichzeitige Therapie mit Simvastatin

Wenn Nilemdo gleichzeitig mit Simvastatin angewendet wird, sollte die Simvastatin-Dosis auf 20 mg täglich (oder 40 mg täglich für Patienten mit schwerer Hypercholeste­rinämie und einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen, die ihre Behandlungsziele mit geringeren Dosen nicht erreicht haben und wenn der Nutzen voraussichtlich gegenüber den potenziellen Risiken überwiegt) begrenzt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) liegen nur wenige Daten vor, und dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (End-Stage Renal Disease, ESRD) wurden nicht untersucht. Bei diesen Patienten kann eine zusätzliche Überwachung auf Nebenwirkungen gerechtfertigt sein, wenn Nilemdo angewendet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine Daten vor. Für Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung sind regelmäßige Leberfunktionstests in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nilemdo bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Jede Filmtablette ist oral mit oder ohne Nahrung einzunehmen. Die Tablette ist im Ganzen zu schlucken.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6). Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6) Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin > 40 mg täglich (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Potenzielles Risiko einer Myopathie bei gleichzeitiger Anwendung von Statinen

Bempedoinsäure erhöht die Plasmakonzentra­tionen von Statinen (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, die Nilemdo als adjuvante Therapie zu einem Statin erhalten, sind auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung hoher Statin-Dosen zu überwachen. Statine verursachen gelegentlich eine Myopathie. In seltenen Fällen kann die Myopathie die Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen als sekundärer Effekt einer Myoglobinurie annehmen und zum Tod führen.

Alle Patienten, die Nilemdo zusätzlich zu einem Statin erhalten, sind auf das potenziell erhöhte Risiko einer Myopathie hinzuweisen und sind anzuweisen, alle ungeklärten Muskelschmerzen, jede Muskelempfindlichke­it bzw. jede Muskelschwäche unverzüglich zu melden. Wenn diese Symptome auftreten, während ein Patient die Behandlung mit Nilemdo und einem Statin erhält, sind eine geringere Maximaldosis desselben Statins oder ein alternatives Statin bzw. das Absetzen von Nilemdo und die Einleitung einer alternativen lipidsenkenden Therapie unter engmaschiger Überwachung der Lipidspiegel und der Nebenwirkungen in Erwägung zu ziehen. Wenn eine Myopathie anhand eines Kreatinphospho­kinase (CPK)-Spiegels > 10 x obere Normgrenze (Upper Limit of Normal, ULN) bestätigt wird, sind Nilemdo und alle Statine, die der Patient gleichzeitig einnimmt, unverzüglich abzusetzen.

Myositis mit einem CPK-Spiegel > 10 x ULN wurde im Zusammenhang mit Bempedoinsäure und einer Hintergrundtherapie mit 40 mg Simvastatin in seltenen Fällen berichtet. Simvastatin-Dosen von > 40 mg dürfen in Kombination mit Nilemdo nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).

Erhöhter Hamsäurespiegel im Serum

Bempedoinsäure kann den Harnsäurespiegel im Serum aufgrund einer Hemmung des renal-tubulären OAT2 erhöhen und eine Hyperurikämie verursachen oder verschlimmern sowie zu einer Verschlimmerung von Gicht bei Patienten mit einer Vorgeschichte von bzw. Prädisposition für Gicht führen (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung mit Nilemdo ist abzusetzen, wenn Hyperurikämie zusammen mit Gichtsymptomen auftritt.

Erhöhte Leberenzyme

In klinischen Prüfungen wurden Erhöhungen der Leberenzyme Alaninaminotran­sferase (ALT) und Aspartatamino­transferase (AST) auf > 3× ULN im Zusammenhang mit Bempedoinsäure berichtet. Diese Erhöhungen waren bisher asymptomatisch und nicht mit Erhöhungen des Bilirubins auf > 2× ULN oder einer Cholestase assoziiert und haben sich bei fortgesetzter Behandlung oder nach Absetzen der Therapie wieder auf den Ausgangswert normalisiert. Bei Einleitung der Therapie sind Leberfunktionstests durchzuführen. Die Behandlung mit Nilemdo ist abzusetzen, wenn eine Erhöhung der Transaminasen auf > 3× ULN persistiert (siehe Abschnitt 4.8).

Nierenfunktion­sstörung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Bempedoinsäure bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (definiert als eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) vor, und dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden bisher nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Bei diesen Patienten kann eine zusätzliche Überwachung auf Nebenwirkungen erforderlich sein, wenn Nilemdo angewendet wird.

Leberfunktion­sstörung

Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2). Für Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung sind regelmäßige Leberfunktionstests in Erwägung zu ziehen.

Verhütung

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Patientinnen sind anzuweisen, die Einnahme von Nilemdo vor dem Abbruch der Anwendung von Verhütungsmaßnahmen zu beenden, wenn sie beabsichtigen, schwanger zu werden.

Sonstige Bestandteile

Nilemdo enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 180 mg Filmtablette (Tagesdosis), d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Bempedoinsäure

Transporterver­mittelte Wechselwirkungen

In-vitro -Studien zu Arzneimittelwechsel­wirkungen legen nahe, dass Bempedoinsäure, ebenso wie ihr aktiver Metabolit und ihre Glucuronidform, keine Substrate allgemein beschriebener

Arzneimitteltran­sporter sind, mit Ausnahme von Bempedoinsäure-Glucuronid, bei dem es sich um ein OAT3-Substrat handelt.

Probenecid

Probenecid, ein Inhibitor der Glucuronidkon­jugation, wurde untersucht, um die potenzielle Wirkung dieser Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure zu bewerten. Die Anwendung von Bempedoinsäure 180 mg zusammen mit Probenecid im Steady-State führte zu einem 1,7-fachen Anstieg der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (area under the curve, AUC) von Bempedoinsäure und zu einem 1,9-fachen Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten von Bempedoinsäure (ESP15228). Ein solcher Anstieg ist klinisch nicht bedeutsam und hat keine Auswirkungen auf die Dosierungsempfeh­lungen.

Auswirkungen von Bempedoinsäure auf andere Arzneimittel

Statine

Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Bempedoinsäure 180 mg und Simvastatin 40 mg, Atorvastatin 80 mg, Pravastatin 80 mg und Rosuvastatin 40 mg wurden in klinischen Prüfungen untersucht. Die Anwendung einer Einzeldosis Simvastatin 40 mg zusammen mit Bempedoinsäure 180 mg im Steady-State führte zu einem 2-fachen Anstieg der Exposition gegenüber Simvastatinsäure. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Bempedoinsäure 180 mg wurde ein 1,4– bis 1,5-facher Anstieg der AUC von Atorvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin (gegeben als Einzeldosen) und/oder ihrer Hauptmetaboliten beobachtet. Ein höherer Anstieg wurde beobachtet, wenn diese Statine gleichzeitig mit einer supratherapeu­tischen Dosis von 240 mg Bempedoinsäure angewendet wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Transporterver­mittelte Wechselwirkungen

Bempedoinsäure und sein Glucuronid führen in klinisch relevanten Konzentrationen zu einer schwachen Inhibition von OATP1B1 und OATP1B3. Die gleichzeitige Anwendung von Bempedoinsäure und Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1 oder OATP1B3 sind (d. h. Bosentan, Fimasartan, Asunaprevir, Glecaprevir, Grazoprevir, Voxilaprevir und Statine wie Atorvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin und Simvastatin [siehe Abschnitt 4.4]), kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen dieser Arzneimittel führen.

Bempedoinsäure inhibiert OAT2 in vitro , wobei es sich möglicherweise um den Mechanismus handelt, der für geringfügige Erhöhungen des Serumkreatinins und der Harnsäure verantwortlich ist (siehe Abschnitt 4.8). Die Inhibition von OAT2 durch Bempedoinsäure kann außerdem potenziell die Plasmakonzentra­tionen von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von OAT2 sind. Bempedoinsäure kann ferner in klinisch relevanten Konzentrationen zu einer schwachen Inhibition von OAT3 führen.

Ezetimib

Die AUC und Cmax von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und seiner Glucuronidform) und Ezetimib-Glucuronid stiegen um den Faktor 1,6 bzw. 1,8 an, wenn eine Ezetimib-Einzeldosis zusammen mit Bempedoinsäure im Steady-State eingenommen wurde. Diese Erhöhung ist wahrscheinlich auf eine Inhibition von OATP1B1 durch Bempedoinsäure zurückzuführen, die zu einer geringeren Aufnahme in der Leber und somit zu einer verminderten Elimination von Ezetimib-Glucuronid führt. Die Erhöhungen der AUC und Cmax von Ezetimib betrugen weniger als 20 %. Diese Anstiege sind nicht klinisch bedeutsam und haben keinen Einfluss auf die Dosierungsempfeh­lungen.

Andere untersuchte Wechselwirkungen

Bempedoinsäure hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Metformin oder auf die Pharmakokinetik des oralen Kontrazeptivums Norethindron/Et­hinylestradiol.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Nilemdo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Daten mit der Anwendung von Bempedoinsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Bempedoinsäure haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Da Bempedoinsäure die Cholesterinsynthese und möglicherweise die Synthese anderer Cholesterinde­rivate, die für die normale Entwicklung des Fötus benötigt werden, vermindert, kann Nilemdo bei Verabreichung an Schwangere den Fötus schädigen. Nilemdo ist vor der Konzeption bzw. ab der Feststellung einer Schwangerschaft abzusetzen (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bempedoinsäure bzw. deren Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund des Potenzials für schädliche Auswirkungen dürfen Frauen, die Nilemdo einnehmen, ihre Kinder nicht stillen. Nilemdo ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Nilemdo auf die Fertilität beim Menschen vor. Basierend auf tierexperimentellen Studien werden keine Auswirkungen auf die Reproduktion oder die Fertilität im Zusammenhang mit Nilemdo erwartet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Nilemdo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Bempedoinsäure wurde in 4 kontrollierten, klinischen Phase-3-Studien (N = 3.621) untersucht, unter Einschluss von Patienten mit Hypercholeste­rinämie bei der maximal verträglichen Statin-Dosis (2 Studien; n = 3.008) sowie Patienten, die keine oder niedrig dosierte Statine erhielten (2 Studien, n = 613). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in Schlüsselstudien im Zusammenhang mit Bempedoinsäure waren Hyperurikämie (3,8 %), Schmerzen in den Extremitäten (3,1 %) und Anämie (2,5 %). Mehr Patienten unter Bempedoinsäure als unter Placebo brachen die Behandlung aufgrund von Muskelkrämpfen (0,7 % versus 0,3 %), Diarrhö (0,5 % versus < 0,1 %), Schmerzen in den Extremitäten (0,4 % versus 0) und Übelkeit (0,3 % versus 0,2 %) ab, wenngleich die Unterschiede zwischen Bempedoinsäure und Placebo nicht signifikant waren.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die im Zusammenhang mit Bempedoinsäure berichteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Systemorganklasse und Häufigkeit angegeben.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorganklasse (SOC)

Nebenwirkungen

Häufigkeitska­tegorien

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie

Häufig

Hämoglobin erniedrigt

Gelegentlich

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gicht

Häufig

Hyperurikämiea

Häufig

Leber- und

Gallenerkrankungen

Aspartatamino­transferase erhöht

Häufig

Alaninaminotran­sferase erhöht

Gelegentlich

Erhöhte Werte im

Leberfunktionstest

Gelegentlich

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Schmerzen in den Extremitäten

Häufig

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Kreatinin im Blut erhöht

Gelegentlich

Blutharnstoff erhöht

Gelegentlich

Glomeruläre Filtrationsrate vermindert

Gelegentlich

a. Hyperurikämie beinhaltet Hyperurikämie und Harnsäure im Blut erhöht

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erhöhte Leberenzyme

Erhöhungen der Serumtransaminasen (AST und/oder ALT) wurden im Zusammenhang mit Bempedoinsäure berichtet. In kontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von Erhöhungen (> 3× ULN) der Konzentrationen der Lebertransaminasen 0,7 % bei mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und 0,3 % bei Placebo. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren nicht mit anderen Anzeichen einer Leberfunktion­sstörung assoziiert (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhter Harnsäurespiegel im Serum

Erhöhungen des Harnsäurespiegels im Serum wurden in klinischen Studien mit Bempedoinsäure beobachtet, und zwar möglicherweise im Zusammenhang mit einer Inhibition des renal-tubulären OAT2 (siehe Abschnitt 4.5). In den gepoolten placebokontro­llierten Studien wurde in Woche 12 ein mittlerer Anstieg der Harnsäure von 0,8 mg/dl (47,6 Mikromol/l) verglichen mit dem Ausgangswert im Zusammenhang mit Bempedoinsäure beobachtet. Die Erhöhungen des Harnsäurespiegels im Serum traten in der Regel innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen auf, und die Werte gingen nach dem Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück. Gicht wurde bei 1,4 % der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und bei 0,4 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.4). In beiden Behandlungsgruppen hatten Patienten, die über Gicht berichteten, mit höherer Wahrscheinlichkeit Gicht in der Anamnese und/oder Ausgangs-Harnsäurespiegel über der ULN.

Auswirkungen auf den Kreatinin- und den Blut-Harnstoff-Stickstoff-Spiegel im Serum

Es wurde gezeigt, dass Bempedoinsäure den Kreatinin- und den Blut-Harnstoff-Stickstoff (Blood Urea Nitrogen, BUN)-Spiegel im Serum erhöht. In den gepoolten placebokontro­llierten Studien wurden in Woche 12 ein mittlerer Anstieg des Kreatininspiegels im Serum von 0,05 mg/dl (4,4 Mikromol/l) und ein mittlerer Anstieg des BUN-Spiegels im Serum von 1,7 mg /dl (0,61 mmol/l) verglichen mit dem Ausgangswert im Zusammenhang mit Bempedoinsäure beobachtet. Die Erhöhungen des Kreatinins und des BUN im Serum traten in der Regel innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen auf; daraufhin blieben die Werte stabil und gingen nach einem Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Die beobachteten Erhöhungen des Kreatininspiegels im Serum stehen möglicherweise im Zusammenhang mit der Inhibition der OAT2-abhängigen renal-tubulären Sekretion von Kreatinin durch Bempedoinsäure (siehe Abschnitt 4.5), was eine dem Arzneimittel inhärente Substratwechsel­wirkung darstellt und nicht auf eine sich verschlechternde Nierenfunktion hinzuweisen scheint. Dieser Effekt ist zu berücksichtigen, wenn Veränderungen der geschätzten Kreatinin-Clearance bei Patienten unter Nilemdo-Therapie interpretiert werden, und zwar insbesondere bei Patienten mit Erkrankungen oder Arzneimittelthe­rapien, die eine Überwachung der geschätzten Kreatinin-Clearance erfordern.

Erniedrigtes Hämoglobin In klinischen Studien mit Bempedoinsäure wurden Verminderungen des Hämoglobins beobachtet. In den gepoolten placebokontro­llierten Studien wurde eine Verminderung des Hämoglobins gegenüber dem Ausgangswert von > 20 g/l und auf < untere Normgrenze (Lower Limit of Normal, LLN) bei 4,6 % der Patienten in der Bempedoinsäure-Gruppe und bei 1,9 % der Patienten unter Placebo beobachtet. Verminderungen des Hämoglobins um mehr als 50 g/l und auf < LLN wurden in den Bempedoinsäure- und Placebogruppen mit ähnlicher Inzidenz berichtet (0,2 % bzw. 0,2 %). Die Verminderungen des Hämoglobins traten in der Regel innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen auf, und die Werte normalisierten sich nach einem Absetzen der Behandlung wieder auf die Ausgangswerte. Unter Patienten, die zum Studienbeginn normale Hämoglobinwerte aufwiesen, traten bei 1,4 % der Patienten in der Bempedoinsäure-Gruppe und bei 0,4 % der Patienten in der Placebogruppe während der Behandlung Hämoglobinwerte unterhalb der LLN auf. Anämie wurde bei 2,5 % der mit Bempedoinsäure behandelten Patienten und bei 1,6 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Ältere Population

Von den 3.621 Patienten, die in den placebokontro­llierten Studien mit Bempedoinsäure behandelt wurden, waren 2.098 (58 %) > 65 Jahre alt. Zwischen der älteren und der jüngeren Population wurde insgesamt kein Unterschied im Hinblick auf die Sicherheit beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

In klinischen Prüfungen wurden Dosen von bis zu 240 mg/Tag (das 1,3-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosis) ohne Anzeichen einer dosislimitierenden Toxizität angewendet.

In tierexperimentellen Studien wurden bei Expositionen von bis zu dem 14-Fachen der Expositionen bei Patienten, die mit 180 mg Bempedoinsäure einmal täglich behandelt wurden, keine unerwünschten Ereignisse beobachtet.

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Nilemdo-Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient symptomatisch zu behandeln, und es sind unterstützende Maßnahmen nach Bedarf einzuleiten.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, andere Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, ATC-Code: C10AX15

Wirkmechanismus

Bempedoinsäure ist ein Inhibitor der Adenosintriphosphat-Citrat-Lyase (ACL), der das Lipoprotein geringer Dichte (Low Density Lipoprotein, LDL-C) senkt, indem die Cholesterinsynthese in der Leber gehemmt wird. ACL ist ein der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase vorgelagertes Enzym im Cholesterin-Biosyntheseweg. Bempedoinsäure erfordert eine Coenzym A (CoA)-Aktivierung durch ACSVL1 (Very long-chain acyl-CoA-synthetase 1) zu ETC-1002-CoA.

ACSVL1 wird primär in der Leber und nicht in der Skelettmuskulatur exprimiert. Die Hemmung von ACL durch ETC-1002-CoA führt zu einer verminderten Cholesterinsynthese in der Leber und reduziert das LDL-C im Blut durch die Hochregulierung der Rezeptoren für Lipoprotein geringer Dichte. Zusätzlich führt die Hemmung der ACL durch ETC-1002-CoA zu einer gleichzeitigen Suppression der Biosynthese von Fettsäuren in der Leber.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Anwendung von Bempedoinsäure allein und in Kombination mit anderen lipidmodifizi­erenden Arzneimitteln reduziert LDL-C, Non-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (Non HDL C) und Apolipoprotein B (Apo B)) sowie Gesamtcholesterin (Total Cholesterol, TC) bei Patienten mit Hypercholeste­rinämie oder gemischter Dyslipidämie.

Da Diabetespatienten ein erhöhtes Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen haben, wurden in die klinischen Prüfungen zu Bempedoinsäure auch Patienten mit Diabetes mellitus aufgenommen. Im Teilkollektiv der Patienten mit Diabetes wurden geringere HbA1c-Konzentrationen beobachtet als unter Placebo (durchschnittlich 0,2 %). Bei Patienten ohne Diabetes wurden keine Unterschiede bei den HbA1c-Konzentrationen zwischen Bempedoinsäure und Placebo beobachtet, und es gab keine Unterschiede bei den Inzidenzen von Hypoglykämie.

Elektrophysiologie des Herzens

Bei einer Dosis von 240 mg (das 1,3-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosis) verlängert Bempedoinsäure das QT-Intervall in keinem klinisch relevanten Ausmaß.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Auswirkungen von Nilemdo auf die kardiovaskulär bedingte Morbidität und Mortalität wurden bisher noch nicht ermittelt.

Die Wirksamkeit von Nilemdo wurde in vier multizentrischen, randomisierten, doppelblinden placebokontro­llierten Studien an 3.623 erwachsenen Patienten mit Hypercholeste­rinämie oder gemischter Dyslipidämie untersucht, wobei 2.425 Patienten zu Bempedoinsäure randomisiert wurden. Alle Patienten erhielten Bempedoinsäure 180 mg oder Placebo einmal täglich oral. In zwei Studien erhielten die Patienten lipidmodifizierende Hintergrundthe­rapien, die aus einer maximal verträglichen Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidmodifizierende Therapien bestanden. Es wurden zwei Studien an Patienten mit dokumentierter Statinunverträglichke­it durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt in allen Phase-III-Prüfungen war die mittlere prozentuale Reduzierung des LDL-C in Woche 12 gegenüber dem Studienbeginn im Vergleich zu Placebo.

Kombinationsthe­rapie mit Statinen

Studie 1002–047 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte, 52-wöchige Studie an Patienten mit Hypercholeste­rinämie oder gemischter Dyslipidämie. Die Wirksamkeit von Nilemdo wurde in Woche 12 untersucht. Die Studie umfasste 779 Patienten, die im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden, um entweder Bempedoinsäure (n = 522) oder Placebo (n = 257) als Zusatztherapie zu einer Behandlung mit der maximal verträglichen lipidsenkenden Therapie zu erhalten. Die maximal verträgliche lipidsenkende Therapie war definiert als die maximal verträgliche Statin-Dosis (einschließlich Statin-Behandlungssche­mata, bei denen keine tägliche Gabe erfolgte, sowie Schemata, bei denen die Gabe von keiner bis zu einer sehr geringen Dosis erfolgte) allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien. Die Patienten wurden nach kardiovaskulärem Risiko und der Intensität der Statin-Behandlung bei Studienbeginn stratifiziert. Patienten, die Simvastatin 40 mg/ Tag oder eine höhere Dosis erhielten, waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt betrug das mittlere Alter bei Studienbeginn 64 Jahre (Bereich: 28 bis 91 Jahre); 51 % waren > 65 Jahre alt, 36 % waren Frauen, 94 % Weiße, 5 % Schwarze und 1 % Asiaten. Der mittlere LDL-C-Wert zum Studienbeginn betrug 120,4 mg/ml (3,1 mmol/l). Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 91 % der Patienten eine Statintherapie, und 53 % erhielten eine hochintensive Statintherapie. Bempedoinsäure reduzierte das LDL-C von Studienbeginn bis Woche 12 im Vergleich zu Placebo signifikant (p < 0,001). Bempedoinsäure führte außerdem zu einer signifikanten Reduzierung von Non-HDL-C, Apo B und TC.

Studie 1002–040 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte 52-wöchige Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Bempedoinsäure bei Patienten mit Hypercholeste­rinämie oder gemischter Dyslipidämie. Die Wirksamkeit von Nilemdo wurde in Woche 12 untersucht. Die Studie umfasste 2.230 Patienten, die im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden, um entweder Bempedoinsäure (n = 1.488) oder Placebo (n = 742) als Zusatztherapie zu einer maximal verträglichen lipidsenkenden Therapie zu erhalten. Die maximal verträgliche lipidsenkende Therapie war definiert als die maximal verträgliche Statin-Dosis (einschließlich Statin-Behandlungssche­mata, bei denen keine tägliche Gabe erfolgte, sowie Schemata, bei denen die Gabe einer sehr geringen Dosis erfolgte) allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien. Patienten, die Simvastatin 40 mg pro Tag oder höher erhielten sowie Patienten unter Behandlung mit PCSK9-Inhibitoren waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt betrug das mittlere Alter zum Studienbeginn 66 Jahre (Bereich: 24 bis 88 Jahre); 61 % waren > 65 Jahre alt, 27 % waren Frauen, 96 % Weiße, 3 % Schwarze und 1 % Asiaten. Der mittlere LDL-C-Wert zum Studienbeginn betrug 103,2 mg/dl (2,7 mmol/l). Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten alle Patienten eine Statintherapie, und 50 % erhielten eine hochintensive Statintherapie. Bempedoinsäure reduzierte das LDL-C von Studienbeginn bis Woche 12 im Vergleich zu Placebo signifikant (p < 0,001). In der Bempedoinsäure-Gruppe erreichte ein signifikant höherer Anteil von Patienten als in der Placebo-Gruppe (32 % versus 9 %, p < 0,001) einen LDL-C-Wert von < 70 mg/dl (< 1,81 mmol/l); Bempedoinsäure führte außerdem zu einer signifikanten Reduzierung von Non-HDL-C, Apo B und TC (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Wirkungen der Behandlung mit Nilemdo im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit primärer Hypercholeste­rinämie oder gemischter Dyslipidämie – mittlere prozentuale Veränderung von Studienbeginn bis Woche 12

	Studie 1002–047 (N = 779)		Studie 1002–040 (N = 2.230)
	Nilemdo n = 522	Placebo n = 257	Nilemdo n = 1.488	Placebo n= 742
LDL-Ca, n	498	253	1.488	742
KQ-Mittelwert	–15,1	2,4	–16,5	1,6
Non-HDL-Ca, n	498	253	1.488	742
KQ-Mittelwert	–10,8	2,3	–11,9	1,5
Apo Ba, n	479	245	1.485	736
KQ-Mittelwert	–9,3	3,7	–8,6	3,3
TCa, n	499	253	1.488	742
KQ-Mittelwert	–9,9	1,3	–10,3	0,8

Apo B = Apolipoprotein B; HDL-C = High-Density-Lipoprotein-Cholesterin; LDL-C = Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin; KQ = Kleinste Quadrate; TC = Total Cholesterol (Gesamtcholes­terin), SE = Standard Error (Standardfehler). Statin-Hintergrundbe­handlung (1002–047): Atorvastatin, Simvastatin, Rosuvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Pitavastatin und Lovastatin.

Statin-Hintergrundbe­handlung (1002–040): Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin.

a. Die prozentuale Veränderung gegenüber dem Studienbeginn wurde mithilfe einer Kovarianzanalyse (Analysis of Covariance, ANCOVA) analysiert, mit Behandlungs- und Randomisierun­gsstrata als Faktoren und AusgangsLipid­parametern als Kovariate.

Patienten mit Statinunverträglichke­it

Studie 1002–048 war eine 12-wöchige multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Nilemdo gegenüber Placebo bei der Reduzierung des LDL-C-Werts bei zusätzlicher Gabe zu Ezetimib bei Patienten mit erhöhtem LDL-C-Wert, die eine Statin-Intoleranz in der Anamnese aufwiesen und nicht mehr als die geringste zugelassene Anfangsdosis eines Statins vertrugen. Die Studie umfasste 269 Patienten, die im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden, um 12 Wochen lang entweder Bempedoinsäure (n = 181) oder Placebo (n = 88) als Zusatztherapie zu Ezetimib 10 mg täglich zu erhalten.

Insgesamt betrug das mittlere Alter bei Studienbeginn 64 Jahre (Bereich: 30 bis 86 Jahre), 55 % waren > 65 Jahre alt, 61 % waren Frauen, 89 % Weiße, 8 % Schwarze, 2 % Asiaten und 1 % Sonstige. Der mittlere LDL-C-Wert bei Baseline betrug 127,6 mg/dl (3,3 mmol/l). Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 33 % der Patienten unter Bempedoinsäure gegenüber 28 % der Patienten unter Placebo eine Statin-Therapie bei maximal den geringsten zugelassenen Dosen. Bempedoinsäure führte verglichen mit Placebo zu einer signifikanten Reduzierung des LDL-C-Werts von Studienbeginn bis Woche 12 (p < 0,001). Bempedoinsäure führte außerdem zu einer signifikanten Reduzierung von Non-HDL-C, Apo B und TC (siehe Tabelle 3).

Studie 1002–046 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte, 24-wöchige Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Nilemdo im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit erhöhtem LDL-C, die eine Statinunverträglichke­it hatten oder zwei oder mehr Statine, von denen eines bei der niedrigsten Dosis gegeben wurde, nicht vertrugen. Patienten, die eine Dosis vertrugen, die geringer war als die zugelassene Anfangsdosis eines Statins, durften während der Studie weiterhin diese Dosis erhalten. Die Wirksamkeit von Bempedoinsäure wurde in Woche 12 untersucht. Die Studie umfasste 345 Patienten, die im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden, um 24 Wochen lang entweder Bempedoinsäure (n = 234) oder Placebo (n = 111) zu erhalten. Zum Zeitpunkt der Randomisierung erhielten 8 % der Patienten unter Bempedoinsäure im Vergleich zu 10 % der Patienten unter Placebo eine Statintherapie bei einer geringeren als der niedrigsten zugelassenen Dosis, und 36 % Patienten unter Bempedoinsäure im Vergleich zu 30 % der Patienten unter Placebo erhielten andere lipidmodifizierende Therapien ohne Statine.

Insgesamt betrug das mittlere Alter zum Studienbeginn 65 Jahre (Bereich: 26 bis 88 Jahre); 58 % waren > 65 Jahre alt, 56 % waren Frauen, 89 % Weiße, 8 % Schwarze, 2 % Asiaten und 1 % Sonstige. Der mittlere LDL-C-Wert zum Studienbeginn betrug 157,6 mg/dl (4,1 mmol/l).

Bempedoinsäure reduzierte im Vergleich zu Placebo das LDL-C von Studienbeginn bis Woche 12 signifikant (p < 0,001). Bempedoinsäure führte außerdem zu einer signifikanten Reduzierung von Non-HDL-C, Apo B und TC (siehe Tabelle 3).

Behandlung ohne lipidmodifizierende Therapien

In Studie 1002–046 erhielten 133 Patienten in der Bempedoinsäure-Gruppe und 67 Patienten in der Placebo-Gruppe keine lipidsenkenden Hintergrundthe­rapien. Bempedoinsäure führte in dieser Untergruppe von Studienbeginn bis Woche 12 im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Reduzierung des LDL-C-Werts. Der Unterschied zwischen Bempedoinsäure und Placebo bei der mittleren prozentualen Veränderung des LDL-C vom Studienbeginn bis Woche 12 betrug –22,1 % (KI: –26,8 %, –17,4 %; p < 0,001).

Tabelle 3: Wirkungen der Behandlung mit Nilemdo im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit

Statinunverträglichke­it – mittlere prozentuale Veränderung von Studienbeginn bis Woche 12

	Studie 1002–048 (N = 269)		Studie 1002–046 (N = 345)
	Nilemdo n = 181	Placebo n = 88	Nilemdo n = 234	Placebo n = 111
LDL-Ca, n	175	82	224	107
KQ-Mittelwert	–23,5	5,0	–22,6	–1,2
Non-HDL-Ca, n	175	82	224	107
KQ-Mittelwert	–18,4	5,2	–18,1	–0,1
Apo Ba, n	174	81	218	104
KQ-Mittelwert	–14,6	4,7	–14,7	0,3
TCa, n	176	82	224	107
KQ-Mittelwert	–15,1	2,9	–15,4	–0,6

Apo B = Apolipoprotein B; HDL-C = High-Density-Lipoprotein-Cholesterin; LDL-C = Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin; KQ = Kleinste Quadrate; TC = Total Cholesterol (Gesamtcholes­terin).

Statin-Hintergrundbe­handlung (1002–048): Atorvastatin, Simvastatin, Rosuvastatin, Pravastatin, Lovastatin.

Statin-Hintergrundbe­handlung (1002–036): Atorvastatin, Simvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin, Pravastatin, Lovastatin.

a. Die prozentuale Veränderung gegenüber dem Studienbeginn wurde mithilfe einer Kovarianzanalyse (Analysis of Covariance, ANCOVA) analysiert, mit Behandlungs- und Randomisierun­gsstrata als Faktoren und AusgangsLipid­parametern als Kovariate.

In allen vier Studien wurden die maximalen LDL-C-senkenden Wirkungen bereits in Woche 4 beobachtet, und die Wirksamkeit wurde während der gesamten Studien aufrechterhalten. Diese Ergebnisse waren in jeder Studie über alle untersuchten Untergruppen hinweg konsistent, einschließlich im Hinblick auf Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische Herkunft, Diabetes in der Anamnese, LDL-C-Wert zum Studienbeginn, Body-Mass-Index (BMI), HeFH-Status und Hintergrundthe­rapien.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Bempedoinsäure eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in der pädiatrischen Population im Alter von 4 bis unter 18 Jahren bei der Behandlung von erhöhtem Cholesterin gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Pharmakokinetische Daten legen nahe, dass Bempedoinsäure mit einer medianen Zeit bis zur maximalen Konzentration von 3,5 Stunden resorbiert wird, wenn sie als Nilemdo 180 mg Tabletten verabreicht wird. Sofern nicht anders angegeben, werden die pharmakokinetischen Parameter von Bempedoinsäure als der Mittelwert [Standardabweichung (Standard Deviation, SD)] dargestellt. Bempedoinsäure kann als Prodrug angesehen werden, das intrazellulär durch ACSVL1 zu ETC-1002-CoA aktiviert wird. Die Cmax und AUC im Steady-State nach Anwendung mehrerer Dosen bei Patienten mit Hypercholeste­rinämie lagen bei 24,8 (6,9) Mikrogramm/ml bzw.

348 (120) Mikrogramm h/ml. Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure im Steady-State war im Allgemeinen über einen Bereich von 120 mg bis 220 mg hinweg linear. Es gab keine zeitabhängigen Veränderungen der Pharmakokinetik von Bempedoinsäure nach wiederholter Anwendung bei der empfohlenen Dosis, und der Steady-State von Bempedoinsäure wurde nach 7 Tagen erreicht. Das mittlere Akkumulationsver­hältnis von Bempedoinsäure betrug ca. 2,3.

Die gleichzeitige Gabe von Nahrung hatte keine Auswirkungen auf die orale Bioverfügbarkeit von Bempedoinsäure, wenn diese als Nilemdo 180 mg Tabletten angewendet wurde. Nahrung verringert die Resorptionsges­chwindigkeit von Bempedoinsäure; die Konstante der Resorptionsrate in Kombination mit Nahrung beträgt 0,32/h.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von Bempedoinsäure betrug 18 l. Die Plasmaprotein­bindung von Bempedoinsäure, ihrem Glucuronid und ihrem aktiven Metaboliten, ESP15228, betrug 99,3 %, 98,8 % bzw. 99,2 %. Es findet keine Verteilung von Bempedoinsäure in rote Blutkörperchen stat­t.

Biotransformation

In-vitro -Studien zu metabolischen Wechselwirkungen legen nahe, dass Bempedoinsäure sowie ihr aktiver Metabolit und ihre Glucuronid-Formen nicht von Cytochrom-P450-Isoenzymen metabolisiert werden und diese nicht inhibieren oder induzieren.

Der primäre Eliminationsweg für Bempedoinsäure ist durch die Verstoffwechselung zum Acylglucuronid. Bempedoinsäure wird außerdem basierend auf Aldo-Keto-Reduktase-Aktivität, die in vitro in menschlicher Leber beobachtet wurde, reversibel zu einem aktiven Metaboliten (ESP15228) umgewandelt. Das mittlere Verhältnis der Plasma-AUC zwischen dem Metaboliten und der Ausgangssubstanz für ESP15228 nach wiederholter Dosisgabe betrug 18 % und blieb im Zeitverlauf konstant. Beide Verbindungen werden in vitro von UGT2B7 zu inaktiven Glucuronid-Konjugaten umgewandelt. Bempedoinsäure, ESP15228 und ihre jeweiligen konjugierten Formen wurden im Plasma nachgewiesen, wobei Bempedoinsäure den Großteil (46 %) der AUC0–48h ausmacht und Glucuronid der Faktor mit der zweithöchsten Prävalenz (30 %) ist. ESP15228 und sein Glucuronid machten 10 % bzw. 11 % der Plasma-AUC0–48h aus.

Die Cmax und AUC im Steady-State des gleich wirksamen aktiven Metaboliten (ESP15228) von Bempedoinsäure bei Patienten mit Hypercholeste­rinämie lagen bei 3,0 (1,4) Mikrogramm/ml bzw. 54,1 (26,4) Mikrogramnrh/ml. ESP15228 hatte basierend auf der systemischen Exposition und den pharmakokinetischen Eigenschaften wahrscheinlich einen geringfügigen Anteil an der klinischen Gesamtaktivität von Bempedoinsäure.

Elimination

Die Steady-State-Clearance (CL/F) von Bempedoinsäure, die anhand einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bei Patienten mit Hypercholeste­rinämie ermittelt wurde, betrug 12,1 ml/min nach einmal täglicher Gabe; die renale Clearance von unveränderter Bempedoinsäure machte weniger als 2 % der Gesamt-Clearance aus. Die mittlere (SD) Halbwertszeit von Bempedoinsäure beim Menschen betrug 19 (10) Stunden im Steady-State.

Nach einzelner oraler Anwendung von 240 mg Bempedoinsäure (das 1,3-Fache der zugelassenen empfohlenen Dosis) wurden 62,1 % der Gesamtdosis (Bempedoinsäure und ihre Metaboliten) im Urin wiedergefunden, primär als das Acylglucuronid-Konjugat von Bempedoinsäure, und 25,4 % wurden in den Fäzes wiedergefunden. Weniger als 5 % der angewendeten Dosis wurden als unveränderte Bempedoinsäure in den Fäzes und im Urin zusammen ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure wurde in einer pharmakokinetischen Populationsanalyse untersucht, die an gepoolten Daten aus allen klinischen Prüfungen (n = 2.261) durchgeführt wurde, um die Auswirkungen der Nierenfunktion auf die Steady-State-AUC von Bempedoinsäure zu beurteilen, sowie in einer Pharmakokinetik­studie mit einfacher Dosisgabe bei Probanden mit unterschiedlicher Nierenfunktion. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion waren die mittleren Expositionen gegenüber Bempedoinsäure bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung um das 1,4-Fache (90%-PI: 1,3, 1,4) und das 1,9-Fache (90%-PI: 1,7, 2,0) erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen nur begrenzte Informationen zu Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung vor; in einer Einzeldosisstudie war die AUC von Bempedoinsäure bei Patienten (n = 5) mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um ca. das 2,4-Fache erhöht. Klinische Studien zu Bempedoinsäure umfassten keine dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure und ihrem Metaboliten (ESP15228) wurde bei Patienten mit normaler Leberfunktion oder leichter bzw. mittelschwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse A oder B) nach einer Einzeldosis untersucht (n = 8/Gruppe). Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion waren die mittlere Cmax und AUC von Bempedoinsäure bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung um 11 % bzw. 22 % und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung um 14 % bzw. 16 % verringert. Es wird nicht davon ausgegangen, dass dies zu einer geringeren Wirksamkeit führt. Daher ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktion­sstörung keine Dosisanpassung notwendig. Bempedoinsäure wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht.

Sonstige besondere Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Bempedoinsäure war von Alter, Geschlecht oder ethnischer Herkunft nicht beeinflusst. Körpergewicht war eine statistisch signifikante Kovariate. Das niedrigste Körpergewichtsqu­artil (< 73 kg) war mit einer ca. 30 % höheren Exposition assoziiert. Die höhere Exposition war klinisch nicht signifikant, und es werden keine Dosisanpassungen auf Grundlage des Körpergewichts empfohlen.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Im Rahmen der Standardreihe von Genotoxizitätsstu­dien wurde kein mutagenes oder klastogenes Potenzial von Bempedoinsäure festgestellt. In die gesamte Lebensspanne umfassenden Karzinogenitätsstu­dien an Nagetieren erhöhte Bempedoinsäure die Inzidenz von hepatozellulären Tumoren und follikulären Schilddrüsentumoren bei männlichen Ratten sowie die Inzidenz von hepatozellulären Tumoren bei männlichen Mäusen. Da es sich hierbei um übliche Tumoren handelt, die in die gesamte Lebensspanne umfassenden Bioassays bei Nagetieren beobachtet werden, und der Mechanismus für die Tumorgenese eine sekundäre Wirkung einer nagetierspezi­fischen PPAR-alpha-Aktivierung ist, wird nicht davon ausgegangen, dass diese Tumoren ein Risiko für den Menschen bedeuten.

Erhöhtes Lebergewicht und hepatozelluläre Hypertrophie wurden nur bei Ratten bei > 30 mg/kg/Tag bzw. dem 4-Fachen der Exposition des Menschen bei 180 mg beobachtet und bildeten sich nach der 1-monatigen Erholungsphase teilweise zurück. Reversible, nicht schädliche Veränderungen von Laborparametern, die auf diese Auswirkungen auf die Leber hinweisen, Verminderungen der Parameter für rote Blutkörperchen und Blutgerinnung sowie Erhöhungen des Harnstoffstic­kstoffs und des Kreatinins wurden bei beiden Spezies bei tolerierten Dosen beobachtet. Das NOAEL (No Observed Adverse Effect Level; höchste Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung) im Hinblick auf schädliche Auswirkungen in den chronischen Studien betrug bei Ratten und Affen 10 mg/kg/Tag bzw. 60 mg/kg/Tag und war mit Expositionen verbunden, die niedriger bzw. um das 15-Fache höher waren als die Exposition beim Menschen bei 180 mg.

Bempedoinsäure war bei trächtigen Kaninchen für Embryonen oder Föten in Dosen von bis zu 80 mg/kg/Tag bzw. dem 12-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei 180 mg nicht teratogen oder toxisch. Trächtige Ratten, denen Bempedoinsäure während der Organogenese in Dosen von 10 mg/kg/Tag, 30 mg/kg/Tag und 60 mg/kg/Tag gegeben wurde, hatten bei > 30 mg/kg/Tag bzw. dem 4-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei 180 mg eine verminderte Anzahl lebensfähiger Föten und ein reduziertes fetales Körpergewicht. Bei allen Dosen bei Expositionen unterhalb der systemischen Exposition beim Menschen bei 180 mg wurde eine erhöhte Inzidenz von fetalen Skelett-Befunden (gekrümmte Scapula und Rippen) beobachtet. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung traten bei trächtigen Ratten, denen Bempedoinsäure während der gesamten Trächtigkeit und Laktation in einer Dosis von 5 mg/kg/Tag, 10 mg/kg/Tag, 20 mg/kg/Tag und 30 mg/kg/Tag verabreicht wurde, bei > 20 mg/kg/Tag schädliche Auswirkungen auf das Muttertier auf sowie bei > 10 mg/kg/Tag Reduzierungen der Anzahl der lebenden Jungtiere sowie deren Überleben, des Wachstums sowie des Lernverhaltens und des Gedächtnisses der Jungtiere; dabei war die Exposition der Muttertiere bei 10 mg/kg/Tag niedriger als die Exposition beim Menschen bei 180 mg.

Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Nilemdo auf die Fertilität des Menschen vor. Die Anwendung von Bempedoinsäure bei männlichen und weiblichen Ratten vor der Paarung und bis einschließlich zum 7. Gestationstag bei Weibchen führte bei > 30 mg/kg/Tag zu Veränderungen des Sexualzyklus, einer verminderten Anzahl von Gelbkörpern sowie einer verminderten Anzahl von Implantationen, aber zu keinen Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität oder auf die Spermienparameter bei 60 mg/kg/Tag (um das 4– bzw. 9-Fache höher als die Exposition beim Menschen bei 180 mg).

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Hydroxypropyl­cellulose (Ph. Eur.) (E 463)

Magnesiumstearat (E 470b)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol) (E 1203)

Talkum (E 553b)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350 (E 1521)

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

36 Monate

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Blisterpackungen aus Polyvinylchlorid (PVC)/ Aluminium.

Packungsgrößen von 10, 14, 28, 30, 84, 90, 98 oder 100 Filmtabletten.

Perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen aus Polyvinylchlorid (PVC)/ Aluminium.

Packungsgrößen von 10 × 1, 50 × 1 oder 100 × 1 Filmtablette.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstraße 48

81379 München

Deutschland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/20/1425/001 – 011

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 01.04.2020