Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Nitroderm TTS 5 mg
1. Bezeichnung der Arzneimittel
Wirkstoff: Glyceroltrinitrat
Membranpflaster
Transdermales therapeutisches System (TTS) mit 10 cm² bzw. 20 cm² Absorptionsfläche
2. Verschreibungsstatus / Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
3. Zusammensetzung der Arzneimittel
Organisches Nitrat
3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile
1 Membranpflaster Nitroderm TTS 5 enthält:
25 mg Glyceroltrinitrat.
Durchschnittliche Wirkstoff-Freigabe auf der Haut etwa 0,2 mg/Stunde.
1 Membranpflaster Nitroderm TTS 10 enthält:
50 mg Glyceroltrinitrat.
Durchschnittliche Wirkstoff-Freigabe auf der Haut etwa 0,4 mg/Stunde.
3. 3 Sonstige Bestandteile
3. 3 Sonstige BestandteileDimeticon; Lactose 1 H2O; hochdisperses Siliciumdioxid
4. anwendungsgebiete
Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina pectoris.
5. gegenanzeigen
– Erkrankungen, die mit einem erhöhten Schädelinnendruck (intrakranieller Druck) einhergehen (bisher wurde nur bei hochdosierter i.v. Gabe von Glyceroltrinitrat eine Drucksteigerung beobachtet).
Nitroderm TTS ist nicht geeignet zur Behandlung plötzlicher Herzschmerzen (z.B. akuter Angina-pectoris-Anfall, akuter Myokardinfarkt).
Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit:
In der Schwangerschaft und Stillzeit sollte aus Gründen besonderer Vorsicht Glyceroltrinitrat nur auf ausdrückliche Anordnung der Ärztin/des Arztes angewendet werden, da über die Anwendung bei Schwangeren und Stillenden keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen. Tierexperimentelle Untersuchungen haben keinen Hinweis auf Fruchtschädigung ergeben.
6. nebenwirkungen
6. nebenwirkungenHäufig können bei Behandlungsbeginn Kopfschmerzen (“Nitratkopfschmerzen”) auftreten, die erfahrungsgemäß meistens nach einigen Tagen bei weiterer Anwendung abklingen.
Gelegentlich wird bei der Erstanwendung, aber auch bei einer Dosiserhöhung, ein Abfall des Blutdrucks und/oder eine orthostatische Hypotension beobachtet, die mit einer reflektorischen Erhöhung der Pulsfrequenz, Benommenheit sowie einem Schwindel- und Schwächegefühl einhergehen kann.
An der Stelle, an der das Pflaster auf die Haut geklebt wird, können gelegentlich Hautrötungen mit und ohne Juckreiz sowie brennendes Gefühl vorkommen. Eine leichte Hautrötung verschwindet in der Regel ohne Gegenmaßnahme nach Entfernen des Pflasters.
Eine allergische Reaktion der Haut an der Anwendungsstelle (allergische Kontaktdermatitis) wird selten beschrieben. In Einzelfällen kann eine exfoliative Dermatitis auftreten.
Selten können Übelkeit, Erbrechen, Flush und allergische Hautreaktionen vorkommen.
Selten wurden Kollapszustände, gelegentlich mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen beobachtet.
In seltenen Fällen kann mit einem starken Blutdruckabfall eine Verstärkung der Angina-pectoris-Symptomatik auftreten (paradoxe Nitratwirkung).
Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitroverbindungen wurde beschrieben. Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten hohe kontinuierliche Dosierungen vermieden werden.
Eine Abschwächung der hämodynamischen Effekte wurde bei kontinuierlicher Anwendung bereits innerhalb von 24 Stunden beobachtet.
Die Gabe von Nitroderm TTS kann, bedingt durch eine relative Umverteilung des Blutflusses in hypoventilierte Alveolargebiete, eine vorübergehende Hypoxämie verursachen und bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine Ischämie auslösen.
Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, daß die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
7. wechselwirkungen mit anderen mitteln
Bei mit organischen Nitroverbindungen, z.B. Isosorbiddinitrat, Isosorbid-5-Mononitrat, vorbehandelten Patienten kann eine höhere Dosierung von Glyceroltrinitrat zur Erzielung der gewünschten hämodynamischen Wirkung erforderlich sein.
Bei gleichzeitiger Gabe von Stickstoffmonooxid-Donatoren, wie z.B. dem Wirkstoff in Nitroderm TTS 5 bzw. Nitroderm TTS 10 und Sildenafil (Viagra), kann es zu einer erheblichen Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes Kommen (siehe Gegenanzeigen).
8. Warnhinweise
8. WarnhinweiseUm eine effiziente Defibrillation oder Kardioversion zu gewährleisten, ist das Nitroderm TTS Membranpflaster vorher zu entfernen.
Wegen der Möglichkeit einer örtlichen Überwärmung ist das Nitroderm TTS Membranpflaster vor einer Hochf-re-quenzwärmebehandlung (Diathermie) zu entfernen.
9. wichtigste inkompatibilitäten
9. wichtigste inkompatibilitätenEntfällt.
10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Soweit nicht anders verordnet wird einmal täglich ein Membranpflaster Nitroderm TTS 5 bzw. Nitroderm TTS 10 aufgeklebt.
Bei Bedarf kann die Dosis auf 1mal täglich 2 Membranpflaster Nitroderm TTS 5 bzw. Nitroderm TTS 10 erhöht werden.
Unter kontinuierlicher Verabreichung von Langzeitnitraten kann es zu einer Abschwächung der therapeutischen Wirkung (Toleranzentwicklung) kommen. Dies könnte sich z.B. durch Zunahme der Angina-pectoris-Anfälle oder des Akutnitratverbrauches bemerkbar machen. Durch Entfernen des Membranpflasters für 12, mindestens aber für 8 Stunden während der gewöhnlich anfallsfreien Phasen wird eine solche Wirkabschwächung verhindert. Eine zusätzliche antianginöse Therapie mit Arzneimitteln, die keine Nitroverbindungen enthalten, sollte für das nitratfreie Intervall in Betracht gezogen werden.
Patienten, deren Angina-pectoris-Anfälle vorwiegend tagsüber auftreten, sollen morgens 1 Membranpflaster Nitroderm TTS aufkleben und dieses dann vor dem Zubettgehen entfernen. Am nächsten Morgen wird dann erneut ein Membranpflaster aufgeklebt. Patienten mit vorwiegend nächtlichen Anfällen kleben Nitroderm TTS jeweils abends vor dem Schlafengehen auf und entfernen es am folgenden Morgen.
Bei Beendigung einer Behandlung mit Nitroderm TTS bei Patienten mit Angina pectoris ist ein plötzliches Absetzen zu vermeiden und bei Umstellung auf ein anderes Wirkungsprinzip eine überlappende Behandlung durchzuführen.
11. Art und Dauer der Anwendung
Über die Dauer der Anwendung entscheidet die behandelnde Ärztin/der behandelnde Arzt. Nitroderm TTS ist zur Langzeitbehandlung der Angina pectoris bestimmt.
Das Pflaster soll wegen möglicher Toleranzentwicklung täglich nur ca. 12 Stunden auf die Haut aufgeklebt werden, so daß ein therapiefreies Intervall von ca. 12 Stunden erreicht wird. Das gebrauchte Pflaster ist so zu beseitigen, daß ein Mißbrauch (z.B. durch Kinder) verhindert wird.
12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel
Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulationsstörungen, reflektorische Tachykardie und Kopfschmerzen.
Schwächegefühl, Schwindel, Benommenheit, Flush, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall können auftreten.
Bei hohen Dosen (größer 20 mg/kg Körpergewicht) ist infolge des beim Abbau von Glyceroltrinitrat entstehenden Nitrit-ions mit Methämoglobinämie, Zyanose, Atemnot und Tachypnoe zu rechnen.
Bei sehr hohen Dosen kann es zur Erhöhung des intrakraniellen Druckes mit zerebralen Symptomen kommen.
Bei chronischer Überdosierung wurden erhöhte Methämoglobinspiegel gemessen, deren klinische Relevanz umstritten ist.
Unterbrechung der Wirkstoffzufuhr durch Entfernen des Pflasters.
Neben allgemeinen Maßnahmen wie Horizontallage des Patienten mit Hochlegen der Beine müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht und ggf. korrigiert werden.
Bei ausgeprägter Hypotonie und/oder Schock sollte eine Volumensubstitution erfolgen; in Ausnahmefällen kann zur Kreislauftherapie Norepinephrin und/oder Dopamin infundiert werden.
Die Gabe von Epinephrin und verwandter Substanzen ist kontraindiziert.
Je nach Schweregrad bieten sich bei Methämoglobinämie folgende Antidote an:
1. Vitamin C:
1 g p.o. oder als Natriumsalz i.v.
2. Methylenblau:
bis zu 50 ml einer 1 %igen Methylenblaulösung i.v.
3. Toluidinblau:
3. Toluidinblau:initial 2–4 mg/kg Körpergewicht streng intravenös; falls erforderlich, mehrfache Wiederholung in einstündigem Abstand mit 2 mg/kg Körpergewicht möglich.
4. Sauerstoffbehandlung, Hämodialyse, Blutaustausch.
13. pharmakologische und toxikologische eigenschaften, pharmakokinetik und bioverfügbarkeit, soweit diese angaben für die therapeutische verwendung erforderlich sind
13.1 pharmakologische eigenschaften
Die Dilatation der großen herznahen Arterien führt zu einer Abnahme sowohl des systemischen (“Afterload”-Senkung) als auch des pulmonalen Auswurfwiderstandes.
Glyceroltrinitrat bewirkt eine Relaxation der Bronchialmuskulatur, der ableitenden Harnwege, der Muskulatur der Gallenblase, des Gallenganges sowie des Ösophagus, des Dünn- und Dickdarmes, einschließlich der Sphinkteren.
Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate sehr wahrscheinlich über die Bildung von Stickoxid (NO) und zyklischem Guanosylmonophosphat (cGMP), das als Mediator der Relaxation gilt.
13.2 Toxikologische Eigenschaften
LD50:
Ratte: (i.v.) 40,83 mg/kg Körpergewicht
(oral) 525,00 mg/kg Körpergewicht
Hund: (i.v.) 19,00 mg/kg Körpergewicht
Die Autopsie der behandelten Tiere zeigte keine pathologischen Befunde.
b) Subchronische Toxizität
In einer 13 Wochen dauernden Studie wurde die Verabreichung von Glyceroltrinitrat oral
an Hunden: bis zu 5 mg/kg/Tag
an Ratten: bis zu 234 mg/kg/Tag
an Mäusen: bis zu 608 mg/kg/Tag
ohne Zeichen einer toxischen Schädigung vertragen:
Nur bei den Ratten zeigte sich bei der hohen Dosis eine verminderte Gewichtszunahme.
Hunden wurden oral über 12 Monate Dosen bis zu 25 mg/kg/Tag verabreicht. Es wurde nur eine dosisabhängige leichte Methämoglobinbildung beobachtet. Sonst traten keine toxischen Schädigungen auf.
Bei Ratten zeigten sich nach zweijähriger Verabreichung von bis zu 31,1 mg/kg/Tag keine statistisch signifikanten toxischen Schädigungen gegenüber der Kontrollgruppe. Bei höheren Dosierungen kommt es zu einer stark verminderten Gewichtszunahme, Methämoglobinbildung und hepatozellulären Veränderungen.
Mäusen wurde über zwei Jahre bis zu 114 mg/kg/Tag gegeben. Diese Mengen wurden ohne Zeichen einer toxischen Schädigung vertragen. Bei höheren Dosierungen kann es zu einer reduzierten Gewichtszunahme und Methämoglobinbildung kommen. Darüber hinaus traten keine toxischen Schädigungen auf.
d) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Glyceroltrinitrat wurde nicht ausführlich bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Ein Genmutationstest an Bakterien (Ames-Test) verlief negativ.
Tierexperimentelle Langzeitstudien, die dem heutigen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis entsprechen, liegen zur Bestimmung des tumorerzeugenden Potentials von Glyceroltrinitrat nicht vor.
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Durch die transdermale Resorption von Glyceroltrinitrat (GTN) wird der extensive hepatische First-pass-Metabolismus umgangen, so daß – verglichen mit der intravenösen Applikation – eine Bioverfügbarkeit von ca. 70 % resultiert.
Die Steady-state-Konzentration richtet sich nach der jeweiligen Dosierung des Pflasters und entsprechender Resorptionsrate. Als Steady-state-Konzentration werden, bei einer Resorptionsrate z.B. von 0,4 mg/h, durchschnittlich ca. 0,2 µg/l angegeben.
Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 60 %.
Die Eliminationshalbwertszeit für GTN beträgt ca. 2 bis 4 Min.
Der GTN-Abbau, der in der Leber, aber auch in vielen anderen Zellen, z.B. in den Erythrozyten erfolgt, beinhaltet die Abspaltung einer oder mehrerer Nitratgruppen.
Neben der Verstoffwechslung des GTN findet eine renale Elimination der Metaboliten statt.
Therapeutischer Blutspiegelbereich:
0,1 ng/ml-3(-5) ng/ml.
Der Applikationsort des Pflasters (Oberarm, Thorax, Hüfte) beeinflußt die Plasmakonzentration nicht.
13.4 Bioverfügbarkeit
Eine im Jahr 1985 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 8 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:
| Testpräparat Nitroderm TTS 10 | Referenzpräparat | |
| Maximale Plasmakonzentration (Cmax [nmol/l]): | 0,88 ± 0,15 | 0,76 ± 0,16 |
| Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax [h]): | 6,5 ± 4 | 6,5 ± 6 |
| Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC [nmol · h/l]): | 23,72 ± 11,00 | 17,4 ± 10,41 |
Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm
14. Sonstige Hinweise
15. dauer der haltbarkeit
15. dauer der haltbarkeitEntsprechend der in den Lieferländern festgelegten Haltbarkeitsdauer.
Das Membranpflaster Nitroderm TTS 5 bzw. Nitroderm TTS 10 soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.
16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise
16. Besondere Lager- und AufbewahrungshinweiseNicht über + 25°C aufbewahren!
17. darreichungsformen und packungsgrößen
Membranpflaster
10 Stück
30 Stück
100 Stück
Anstaltspackung
Membranpflaster
10 Stück
30 Stück
100 Stück
Anstaltspackung
18. stand der information
18. stand der informationOktober 1998