Norditropin Simplexx 10 mg/1,5 ml Injektionslösung in einer Patrone - Zusammengefasste Informationen

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Norditropin SimpleXx 5 mg/1,5 ml

1 ml Lösung enthält 3,3 mg Somatropin.

Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml

1 ml Lösung enthält 6,7 mg Somatropin.

Norditropin SimpleXx 15 mg/1,5 ml

1 ml Lösung enthält 10 mg Somatropin.

Somatropin (Ursprung: rekombinante DNA, hergestellt in E. coli).

1 mg Somatropin entspricht 3 I.E. (Internationale Einheiten) Somatropin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung in einer Patrone

Klare, farblose Lösung

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Bei Kindern:

Wachstumsstörung aufgrund ungenügender oder fehlender Sekretion von Wachstumshormon (WH-Mangel).

Wachstumsstörung bei Mädchen aufgrund einer Gonadendysgenesie (Ullrich-Turner-Syndrom).

Wachstumsverzöge­rung bei präpubertären Kindern aufgrund einer chronischen Nierenerkrankung.

Wachstumsstörung als Folge einer intrauterinen Wachstumsverzöge­rung (SGA = Small for Gestational Age, Geburtsgewichts- und/oder Geburtslängen-SDS bezogen auf das Gestationsalter unterhalb von –2,0) bei Kindern mit einem aktuellen Körperhöhen-SDS unterhalb von –2,5 und mehr als 1,0 unterhalb des elterlichen Zielhöhen-SDS, die bis zum Alter von 4 Jahren oder später diesen Wachstumsrückstand nicht aufgeholt haben (Wachstumsges­chwindigkeits-SDS < 0 im letzten Jahr).

Wachstumsstörung aufgrund eines Noonan-Syndroms.

Beginn des Wachstumshormon­mangels in der Kindheit:

Patienten mit Beginn des Wachstumshormon­mangels in der Kindheit sollten nach Abschluss des Längenwachstums erneut auf die Fähigkeit zur Wachstumshormo­nausschüttung untersucht werden.

Die Untersuchung ist nicht erforderlich bei Patienten mit mehr als drei defizitären Hypophysenhormonen, mit schwerem WH-Mangel aufgrund einer definierten genetischen Ursache, aufgrund struktureller hypothalamisch-hypophysärer Abnormalitäten, aufgrund von Tumoren des zentralen Nervensystems, aufgrund einer hoch dosierten Schädelbestrahlung oder aufgrund eines Wachstumshormon­mangels infolge einer hypophysären/hy­pothalamischen Erkrankung oder eines hypophysären/hy­pothalamischen Insultes, falls sich nach einer mindestens 4-wöchigen Pause der Wachstumshormon­behandlung aus der Messung des insulin-like growth factor 1 (IGF-1) Wertes im Serum ein SDS < –2 ergibt.

Bei allen anderen Patienten sind eine IGF-1-Bestimmung sowie ein Wachstumshormon­Stimulationstest erforderlich.

Beginn des Wachstumshormon­mangels im Erwachsenenalter:

Ausgeprägter WH-Mangel bei Patienten mit bekannter hypothalamisch-hypophysärer Erkrankung, aufgrund einer Schädelbestrahlung oder eines Schädel-Hirn-Traumas (eine weitere Hypothalamus-Hypophysenachse außer Prolaktin sollte betroffen sein), nachgewiesen in einem Stimulationstest. Eine angemessene Substitutionsthe­rapie der anderen betroffenen Hormonachsen sollte zuvor eingeleitet worden sein.

Bei Erwachsenen ist der Insulintoleranztest der Stimulationstest der Wahl. Sollte der Insulintoleranztest kontraindiziert sein, müssen andere Stimulationstests eingesetzt werden. Der kombinierte Arginin-Wachstumshormon-Releasinghormon-Test wird empfohlen. Ein Arginin- oder Glucagon-Test kann ebenfalls in Erwägung gezogen werden. Diese Tests sind jedoch im Vergleich zum Insulintoleranztest von geringerer diagnostischer Aussagekraft.

4.2    dosierung und art der anwendung

Norditropin sollte nur von Ärzten mit speziellen Kenntnissen in dem jeweiligen Anwendungsgebiet verschrieben werden.

Dosierung

Die Dosis wird individuell vom Arzt festgelegt und muss entsprechend dem individuellen klinischen und biochemischen Ansprechen auf die Therapie angepasst werden.

Allgemein empfohlene Dosierungen:

Kinder und Jugendliche:

Wachstumshormo­ninsuffizienz

0,025 – 0,035 mg pro kg Körpergewicht pro Tag oder 0,7 – 1,0 mg pro m2 Körperoberfläche pro Tag.

Wenn der WH-Mangel nach Beendigung des Längenwachstums fortbesteht, sollte die Behandlung fortgeführt werden, um eine vollständige körperliche Entwicklung zum Erwachsenen, inklusive speicherfettfreier Körpermasse und Knochenmineral­zuwachs zu erreichen (zur empfohlenen Dosierung siehe Substitution bei Erwachsenen).

Ullrich-Turner-Syndrom

0,045 – 0,067 mg pro kg Körpergewicht pro Tag oder 1,3 – 2,0 mg pro m2 Körperoberfläche pro Tag.

Chronische Nierenerkrankung

0,050 mg pro kg Körpergewicht pro Tag oder 1,4 mg pro m2 Körperoberfläche pro Tag (siehe Abschnitt 4.4).

Small for Gestational Age (SGA)

0,035 mg pro kg Körpergewicht pro Tag oder 1,0 mg pro m2 Körperoberfläche pro Tag.

Die empfohlene Dosis beträgt in der Regel 0,035 mg pro kg Körpergewicht pro Tag bis zum Erreichen der Endkörperhöhe (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte nach dem ersten Therapiejahr beendet werden, wenn der SDS der Wachstumsgeschwin­digkeit unterhalb von +1 liegt.

Die Behandlung sollte beendet werden, wenn die Wachstumsgeschwin­digkeit < 2 cm/Jahr beträgt und, falls eine Bestätigung erforderlich ist, das Knochenalter > 14 Jahre bei Mädchen oder > 16 Jahre bei Jungen beträgt, was einem Schluss der Wachstumsfugen entspricht.

Noonan-Syndrom:

Die empfohlene Dosis beträgt 0,066 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, allerdings können in bestimmten Fällen 0,033 mg pro kg Körpergewicht pro Tag ausreichend sein (siehe Abschnitt 5.1).

Die Behandlung sollte zum Zeitpunkt des Epiphysenschlusses beendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene:

Substitution bei Erwachsenen

Die Dosierung muss entsprechend dem Bedarf des einzelnen Patienten festgelegt werden.

Bei Patienten mit Beginn des WH-Mangels in der Kindheit wird empfohlen, die Behandlung mit einer Dosis von 0,2 – 0,5 mg/Tag wieder aufzunehmen und die Dosis anschließend entsprechend der gemessenen IGF-1-Konzentration anzupassen.

Bei Patienten mit Beginn des WH-Mangels im Erwachsenenalter wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen: 0,1 – 0,3 mg/Tag. Es wird empfohlen, die Dosierung allmählich in monatlichen Intervallen zu erhöhen, abhängig davon, wie der Patient auf die Therapie anspricht und welche Nebenwirkungen bei ihm auftreten. Der IGF-1-Spiegel im Serum kann als Kontrollwert zur Dosisfindung herangezogen werden. Frauen können eine höhere Dosis benötigen als Männer, da Männer mit der Zeit eine zunehmende IGF-1-Sensitivität zeigen. Dies bedeutet, dass ein Risiko besteht, dass Frauen, insbesondere wenn sie eine orale Östrogen-Ersatztherapie erhalten, eine zu geringe Dosis und Männer eine zu hohe Dosis erhalten.

Der Wachstumshormon­bedarf nimmt mit zunehmendem Alter ab. Die Erhaltungsdosis ist von Patient zu Patient unterschiedlich, sie überschreitet jedoch selten 1,0 mg pro Tag.

Art der Anwendung

Im Allgemeinen wird die tägliche subkutane Injektion am Abend empfohlen. Die Injektionsstelle sollte zur Vorbeugung einer Lipatrophie regelmäßig gewechselt werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Somatropin darf nicht angewendet werden, wenn es Anzeichen für eine Tumoraktivität gibt. Intrakranielle Tumoren müssen inaktiv und die antitumoröse Therapie muss vor Beginn einer

Wachstumshormon­therapie (GHT) abgeschlossen sein. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn es Anzeichen für ein Tumorwachstum gibt.

Somatropin sollte nicht zur longitudinalen Wachstumsförderung bei Kindern mit geschlossenen Epiphysenfugen angewendet werden.

Patienten mit akuten schwerwiegenden Erkrankungen, die unter Komplikationen nach Operation am offenen Herzen, Operation der Bauchhöhle, Polytrauma, akuter respiratorischer Insuffizienz oder ähnlichen Bedingungen leiden, dürfen nicht mit Somatropin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Kindern mit einer chronischen Nierenerkrankung muss die Behandlung mit Norditropin SimpleXx im Falle einer Nierentransplan­tation abgebrochen werden.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Kinder, die mit Somatropin behandelt werden, sollten regelmäßig von Fachärzten mit besonderen Kenntnissen des kindlichen Wachstums untersucht werden. Generell sollte die Behandlung mit Somatropin nur von Ärzten mit besonderen Kenntnissen über Wachstumshormon­mangel und dessen Behandlung durchgeführt werden. Dies gilt auch für die Behandlung von Ullrich-Turner-Syndrom, chronischer Nierenerkrankung, intrauteriner Wachstumsverzöge­rung (SGA) und Noonan-Syndrom. Daten über die Auswirkung von humanem Wachstumshormon auf die Endkörperhöhe als Erwachsene sind für Kinder, die aufgrund eines Noonan-Syndroms mit Norditropin behandelt wurden, begrenzt verfügbar, und liegen für Kinder, die aufgrund von chronischer Nierenerkrankung mit Norditropin behandelt wurden, nicht vor.

Die maximale empfohlene tägliche Dosis sollte nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Kindern ist eine das Längenwachstum fördernde Wirkung nur bis zum Epiphysenschluss zu erwarten.

Kinder

Behandlung von Wachstumshormon­mangel bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom

Es gibt Berichte über plötzlichen Tod nach Beginn der Behandlung mit Somatropin bei Patienten mit Prader-Willi-Syndrom, die einen oder mehrere der folgenden Risikofaktoren hatten: Schwere Adipositas, Obstruktion der oberen Atemwege oder Schlafapnoe in der Vorgeschichte oder nicht erkannte Atemwegsinfektion.

Small for Gestational Age (SGA)

Bei kleinwüchsigen Kindern infolge einer intrauterinen Wachstumsverzöge­rung (SGA) sollten andere medizinische Gründe oder Behandlungen, die die Wachstumsstörung erklären könnten, vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden.

Ein Behandlungsbeginn kurz vor dem Einsetzen der Pubertät wird bei SGA-Patienten nicht empfohlen, da die Erfahrungen mit einem Behandlungsbeginn zu diesem Zeitpunkt begrenzt sind.

Die Erfahrungen bei Patienten mit Silver-Russell-Syndrom sind begrenzt.

Ullrich-Turner-Syndrom

Patientinnen mit Ullrich-Turner-Syndrom, die mit Somatropin behandelt werden, sollten bezüglich des Wachstums der Hände und Füße beobachtet werden. Falls ein verstärktes Wachstum auftritt, sollte eine Dosisreduktion auf den unteren Dosisbereich in Erwägung gezogen werden.

Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom haben generell ein erhöhtes Risiko an Otitis media zu erkranken, daher wird eine mindestens einmal jährliche ohrenärztliche Kontrollunter­suchung empfohlen.

Chronische Nierenerkrankung

Die Dosierung bei Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz ist individuell verschieden und muss entsprechend dem individuellen Ansprechen auf die Therapie angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Wachstumsstörung muss vor Beginn der Behandlung mit Somatropin durch Überwachung des Wachstums bei optimaler Behandlung der Nierenerkrankung über ein Jahr gesichert sein. Während der Therapie mit Somatropin sollte ein konservatives Management der Urämie mit den üblichen Arzneimitteln und gegebenenfalls Dialyse aufrechterhalten werden.

Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung kommt es normalerweise zu einer Abnahme der Nierenfunktion im natürlichen Verlauf der Erkrankung. Jedoch sollte als Vorsichtsmaßnahme während

der Behandlung mit Somatropin die Nierenfunktion auf ein übermäßiges Abfallen oder eine Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate (was eine Hyperfiltration implizieren könnte) hin überwacht werden.

Skoliose

Eine Skoliose tritt bekanntermaßen bei manchen mit Somatropin behandelten Patientengruppen, zum Beispiel bei Ullrich-Turner-Syndrom und Noonan-Syndrom, häufiger auf. Darüber hinaus kann schnelles Wachstum bei jedem Kind eine Progression der Skoliose verursachen.

Es wurde nicht festgestellt, dass Somatropin die Inzidenz oder Schwere einer Skoliose erhöht. Während der Behandlung sollte auf Zeichen einer Skoliose geachtet werden.

Blutglucose und Insulin

Bei Kindern mit Ullrich-Turner-Syndrom und Kindern mit Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsverzöge­rung (SGA) wird empfohlen, die Nüchtern-Insulin- und -Blutzuckerspiegel vor Therapiebeginn zu messen und diese Untersuchungen jährlich zu wiederholen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus (z. B. bei familiärer Disposition für Diabetes, Adipositas, schwerer Insulinresistenz, Acanthosis nigricans) sollte ein oraler Glucosetoleranztest (OGTT) durchgeführt werden. Falls ein manifester Diabetes auftritt, sollte kein Somatropin verabreicht werden.

Da Somatropin den Kohlenhydratstof­fwechsel beeinflusst, sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Glucoseintoleranz überwacht werden.

IGF-1

Bei Kindern mit Ullrich-Turner-Syndrom und Kindern mit Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsverzöge­rung (SGA) wird empfohlen, den IGF-1-Spiegel vor Therapiebeginn und danach zweimal jährlich zu messen. Falls der IGF-1-Spiegel wiederholt die auf das Alter und das Pubertätsstadium bezogenen Normwerte um mehr als +2 SD übersteigt, sollte die Dosis reduziert werden, um einen IGF-1-Spiegel im normalen Bereich zu erreichen.

Ein Teil des gewonnenen Längenwachstums kann verloren gehen, wenn die Behandlung mit Wachstumshormon bei Kindern mit Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsverzöge­rung (SGA) vor Erreichen der Endkörperhöhe beendet wird.

Erwachsene

Wachstumshormon­mangel bei Erwachsenen

Wachstumshormon­mangel bei Erwachsenen ist eine lebenslange Erkrankung, die entsprechend behandelt werden muss; allerdings ist die Erfahrung bei Patienten über 60 Jahren und die Erfahrung mit der Behandlung von Wachstumshormon­mangel bei Erwachsenen über einen Zeitraum von mehr als fünf Jahren begrenzt.

Erwachsene und Kinder

Pankreatitis

Obwohl selten vorkommend, sollte eine Pankreatitis in Betracht gezogen werden, wenn Patienten, besonders Kinder, unter Somatropin-Behandlung Bauchschmerzen ha­ben.

Allgemein

Neoplasmen

Es gibt keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für neue primäre Krebserkrankungen bei Kindern oder Erwachsenen, die mit Somatropin behandelt wurden.

Bei Patienten in vollständiger Remission von Tumoren oder malignen Erkrankungen wurde die Somatropintherapie nicht mit einer erhöhten Rezidivrate in Verbindung gebracht.

Bei Überlebenden einer Krebserkrankung in der Kindheit, die mit Wachstumshormon behandelt wurden, wurde insgesamt ein leichter Anstieg von sekundären Neoplasmen beobachtet, wobei die häufigsten intrakranielle Tumoren waren. Der dominante Risikofaktor für sekundäre Neoplasmen scheint eine vorausgegangene Exposition gegenüber Strahlung zu sein.

Patienten, die eine vollständige Remission nach einer bösartigen Erkrankung erreicht haben, sollten nach Beginn einer Somatropintherapie engmaschig auf ein Rezidiv hin überwacht werden.

Leukämie

In wenigen Fällen wurde bei Patienten mit Wachstumshormon­mangel, von denen einige mit Somatropin behandelt wurden, über Leukämie berichtet. Es gibt jedoch keine Hinweise, dass die Häufigkeit von Leukämie bei mit Somatropin behandelten Patienten ohne Prädisposition­sfaktoren erhöht ist.

Benigne intrakranielle Hypertension

Bei schweren und wiederholten Kopfschmerzen, Sehstörungen, Übelkeit und/oder Erbrechen ist eine Fundoskopie zum Ausschluss eines Papillenödems angeraten. Wird ein Papillenödem erkannt, sollte die Diagnose einer benignen intrakraniellen Hypertension erwogen und gegebenenfalls die Therapie mit Somatropin unterbrochen werden.

Im Moment gibt es nur unzureichende Erfahrungen zur klinischen Entscheidungsfin­dung für Patienten mit Zustand nach intrakranieller Hypertension. Bei Wiederaufnahme der Therapie muss eine engmaschige Kontrolle auf Symptome einer intrakraniellen Hypertension durchgeführt werden.

Patienten mit Wachstumshormon­mangel infolge einer intrakraniellen Läsion sollten häufig auf Progredienz oder Rezidive der Grunderkrankung hin untersucht werden.

Schilddrüsenfun­ktion

Somatropin erhöht die extrathyreoidale Umwandlung von T4 zu T3, sodass eine beginnende Hypothyreose erkennbar werden kann. Daher sollte bei allen Patienten die Schilddrüsenfun­ktion überwacht werden. Bei Patienten mit Hypophyseninsuf­fizienz muss die Standardersat­ztherapie eng überwacht werden, wenn Somatropin verabreicht wird.

Bei Patienten mit fortschreitender Hypophysenerkran­kung kann es zu einer Hypothyreose kommen. Patientinnen mit Ullrich-Turner-Syndrom haben ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer primären Hypothyreose im Zusammenhang mit Antikörpern gegen die Schilddrüse. Da eine Hypothyreose mit dem Ansprechen auf eine Somatropinbehan­dlung interferiert, sollte bei den Patienten die Schilddrüsenfun­ktion regelmäßig überprüft werden und gegebenenfalls eine Substitution mit Schilddrüsenhormon begonnen werden.

Insulinempfin­dlichkeit

Da Somatropin die Insulinempfin­dlichkeit herabsetzen kann, sollten die Patienten auf Anzeichen einer Glucoseintoleranz überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit Diabetes mellitus muss möglicherweise die Insulindosis angepasst werden, nachdem eine Therapie mit einem Somatropin-haltigen Arzneimittel eingeleitet wurde. Patienten mit Diabetes oder Glucoseintoleranz müssen während der Somatropinbehan­dlung engmaschig überwacht werden.

Antikörper

Wie bei allen Arzneimitteln, die Somatropin enthalten, können sich bei einem kleinen Anteil von Patienten Antikörper gegen Somatropin bilden. Die Bindungskapazität dieser Antikörper ist gering und es liegt keine Auswirkung auf die Wachstumsgeschwin­digkeit vor. Jeder Patient, der nicht auf die Therapie anspricht, sollte auf Antikörper gegen Somatropin getestet werden.

Akute Nebennierenin­suffizienz

Der Beginn einer Somatropin-Therapie kann zu einer Hemmung der 11βHSD-1 und zu verringerten Kortisol-Serumspiegeln führen. Bei mit Somatropin behandelten Patienten kann ein zuvor nicht diagnostizierter zentraler (sekundärer) Hypoadrenalismus aufgedeckt werden, der eine Glukokortikoid­Substitutionsthe­rapie erfordern kann. Darüber hinaus kann bei Patienten, die aufgrund eines zuvor diagnostizierten Hypoadrenalismus bereits eine Glukokortikoid-Substitutionsthe­rapie erhalten, nach Beginn der Somatropin-Therapie eine Erhöhung der Erhaltungs- oder Stressdosis erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung unter oraler Östrogentherapie

Bei Frauen, die mit Somatropin behandelt werden und eine orale Therapie mit Östrogenen beginnen, muss möglicherweise die Dosis von Somatropin erhöht werden, um die IGF-1– Serumspiegel im normalen, altersgerechten Bereich zu halten. Umgekehrt, wenn eine Frau unter der Therapie mit Somatropin die orale Östrogentherapie beendet, muss die Dosis von Somatropin möglicherweise reduziert werden, um einen Überschuss des Wachstumshormons und/oder Nebenwirkungen zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Epiphyseolyse am Os femoris

Bei Patienten mit endokrinen Erkrankungen einschließlich Wachstumshormon­mangel kann eine Epiphyseolyse der Hüfte häufiger als bei der Allgemeinbevölke­rung auftreten. Ein mit Somatropin behandelter Patient, der zu hinken beginnt oder über Hüft- oder Knieschmerzen klagt, sollte von einem Arzt untersucht werden.

Erfahrungen aus klinischen Studien

Zwei placebokontro­llierte klinische Studien an Patienten auf Intensivstationen, die mit hohen SomatropinDosen (5,3 – 8 mg/Tag) behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Sterblichkeit bei Patienten mit akuten schwerwiegenden Erkrankungen aufgrund von Komplikationen nach Operationen am offenen Herzen oder der Bauchhöhle, Polytrauma oder akuter respiratorischer Insuffizienz. Die Sicherheit der Fortführung einer Somatropinbehan­dlung bei Patienten, die eine Substitution für zugelassene Indikationen erhalten und gleichzeitig diese Erkrankungen entwickeln, wurde nicht nachgewiesen. Daher sollte der potentielle Nutzen einer Fortsetzung der Behandlung mit Somatropin bei Patienten mit akuten schwerwiegenden Erkrankungen gegenüber dem potentiellen Risiko abgewogen werden.

Eine unverblindete, randomisierte klinische Studie (Dosisbereich 0,045 – 0,090 mg pro kg Körpergewicht pro Tag) an Patientinnen mit Ullrich-Turner-Syndrom zeigte eine Tendenz zu einem dosisabhängigen Risiko an Otitis externa und Otitis media zu erkranken. Die Zunahme der Ohrinfektionen führte nicht zu mehr Ohroperationen / Einlagen von Drainageröhrchen, im Vergleich zur niedriger dosierten Gruppe der Studie.

Die Anwendung von Norditropin SimpleXx kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Der Fehlgebrauch zu Dopingzwecken kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Sonstige Bestandteile

Norditropin enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 1,5 ml, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Eine gleichzeitige Behandlung mit Glukokortikoiden hemmt die wachstumsfördernde Wirkung von Norditropin. Bei Patienten mit einem ACTH-Mangel sollte die Glukokortikoid-Substitutionsthe­rapie sorgfältig angepasst werden, um eine hemmende Wirkung auf das Wachstum zu vermeiden.

Wachstumshormon verringert die Umwandlung von Kortison in Kortisol und kann einen zuvor nicht diagnostizierten, zentralen Hypoadrenalismus aufdecken oder eine niedrigdosierte Glukokortikoid­Substitutionsthe­rapie ineffektiv machen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Frauen unter oraler Östrogentherapie kann eine höhere Dosis von Wachstumshormon erforderlich sein, um das Behandlungsziel zu erreichen (siehe Abschnitt 4.4).

Daten aus einer Interaktionsstudie bei Erwachsenen mit Wachstumshormon­mangel deuten darauf hin, dass die Gabe von Somatropin die Ausscheidung von Substanzen, die bekanntermaßen durch Cytochrom P450-Isoenzymen verstoffwechselt werden, erhöhen kann. Insbesondere kann die Ausscheidung von Substanzen, die durch Cytochrom P450 3A4 verstoffwechselt werden (z. B. Sexualsteroide, Corticosteroide, Antikonvulsiva und Ciclosporin), erhöht sein, was bei diesen Substanzen zu niedrigeren Plasmaspiegeln führt. Die klinische Bedeutung dieser Erkenntnis ist unbekannt.

Die Wirkung von Somatropin auf die Endkörperhöhe kann außerdem durch zusätzliche Therapie mit anderen Hormonen beeinflusst werden, z. B. Gonadotropin, anabole Steroide, Östrogen und Schilddrüsenhor­monen.

Bei mit Insulin behandelten Patienten muss eventuell die Insulindosierung nach Beginn der Behandlung mit Somatropin neu eingestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryofetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung vor. Es liegen keine klinischen Daten zu exponierten Schwangerschaf­ten vor.

Daher wird die Anwendung Somatropin-haltiger Arzneimittel während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.

Stillzeit

Es wurden keine klinischen Studien zu Somatropin enthaltenden Arzneimitteln mit stillenden Frauen durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Somatropin in die Muttermilch übergeht. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Somatropin enthaltende Arzneimittel an stillende Frauen verabreicht werden.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Norditropin durchgeführt.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Norditropin SimpleXx hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Patienten mit einem Wachstumshormon­mangel haben einen extrazellulären Volumenmangel. Wird eine Behandlung mit Somatropin begonnen, wird dieses Defizit ausgeglichen. Flüssigkeitsre­tention mit peripheren Ödemen kann insbesondere bei Erwachsenen vorkommen. Karpaltunnelsyndrom kann gelegentlich bei Erwachsenen auftreten. Die Symptome sind normalerweise vorübergehend und dosisabhängig und können eine vorübergehende Dosisreduktion erforderlich machen. Auch leichte Arthralgie, Muskelschmerzen und Parästhesien können auftreten, diese Symptome klingen jedoch in der Regel von selbst ab.

Bei Kindern treten Nebenwirkungen gelegentlich oder selten auf.

Erfahrungen aus klinischen Studien:

Bei Kindern mit Ullrich-Turner-Syndrom wurde während der Somatropintherapie über verstärktes Wachstum der Hände und Füße berichtet.

In einer unverblindeten, randomisierten klinischen Studie wurde beobachtet, dass Patientinnen mit Ullrich-Turner-Syndrom, die mit hohen Dosen an Norditropin behandelt wurden, häufiger an Otitis media erkrankten. Die Zunahme der Ohrinfektionen führte jedoch nicht zu mehr Ohroperationen / Einlagen von Drainageröhrchen verglichen mit der niedriger dosierten Gruppe der Studie.

Erfahrungen nach Markteinführung:

Neben den oben erwähnten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen wurden nachstehende unerwünschte Wirkungen spontan gemeldet und sind nach allgemeiner Einschätzung als möglicherweise mit der Norditropin Behandlung zusammenhängend eingestuft worden. Häufigkeiten dieser unerwünschten Ereignisse können auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden:

– Gutartige und bösartige Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen): Bei einer kleinen Zahl von Patienten mit Wachstumshormon­mangel wurde über Leukämie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

– Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeit (siehe Abschnitt 4.3). Bildung von Antikörpern gegen Somatropin. Die Titer und Bindungskapazitäten dieser Antikörper waren sehr niedrig und interferierten nicht mit dem Wachstumsansprechen auf die Gabe von Norditropin.

– Endokrine Erkrankungen: Hypothyreose. Abnahme der Serumthyroxin­spiegel (siehe Abschnitt 4.4).

– Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen: Hyperglykämie (siehe Abschnitt 4.4).

– Erkrankungen des Nervensystems: Benigne intrakranielle Hypertension (siehe Abschnitt 4.4).

– Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen: Legg-Calvé-Perthes-Krankheit.

Die Legg-Calvé-Perthes-Krankheit kann bei kleinwüchsigen Patienten häufiger auftreten.

– Untersuchungen: Erhöhung der Blutspiegel von alkalischer Phosphatase.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Eine akute Überdosierung kann initial zu niedrigen Blutzuckerspiegeln und nachfolgend zu hohen Blutzuckerspiegeln führen. Die abfallenden Blutzuckerspiegel wurden biochemisch nachgewiesen, ohne klinische Anzeichen einer Hypoglykämie. Eine längerfristige Überdosierung könnte Symptome wie bei einer Übersekretion humanen Wachstumshormons bekannt induzieren.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Somatropin und Somatropin-Agonisten. ATC Code: H01AC01.

Wirkmechanismus

Norditropin SimpleXx enthält Somatropin, ein mit Hilfe der rekombinanten DNA-Technologie hergestelltes humanes Wachstumshormon. Dieses anabole Polypeptid besteht aus 191 Aminosäuren mit 2 stabilisierenden Disulfid-Brücken. Die Molekularmasse beträgt etwa 22.000 Dalton.

Der Haupteffekt von Somatropin ist die Stimulation des Längenwachstums der Röhrenknochen sowie des körperlichen Wachstums. Neben dem wachstumsfördernden Effekt hat Somatropin auch metabolische Effekte.

Pharmakodynamische Wirkungen

Durch die Behandlung des Wachstumshormon­mangels findet eine Normalisierung der Körperzusammen­setzung mit einem Zuwachs an fettfreier Masse und einer Abnahme der Fettmasse statt. Die meisten Wirkungen von Wachstumshormon werden durch den insulinähnlichen Wachstumsfaktor (insulin-like growth factor 1 = IGF-1) vermittelt, welcher in den meisten Körpergeweben, überwiegend jedoch in der Leber produziert wird. Mehr als 90 % des IGF-1 sind an Bindungsproteine (IGFBP) gebunden, von welchen das IGFBP3 das bedeutendste ist.

Der lipolytische und proteinsparende Effekt dieses Hormons ist insbesondere bei Stress-Situationen von Bedeutung.

Somatropin steigert den Knochenaufbau, was sich in einem Anstieg der Plasmaspiegel der biologischen Knochenmarker äußert. Zu Beginn der Behandlung mit Somatropin nimmt bei Erwachsenen die Knochenmasse wegen einer verstärkten Knochenresorption leicht ab, eine längere Behandlung steigert jedoch die Knochenmasse.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In klinischen Studien wurden bei kleinwüchsigen Kindern infolge einer intrauterinen

Wachstumsverzöge­rung (SGA) Dosierungen von 0,033 und 0,067 mg pro kg Körpergewicht pro Tag für

die Behandlung bis zum Erreichen der Endhöhe eingesetzt. Bei 56 Patienten, die kontinuierlich behandelt wurden und (fast) ihre Endhöhe erreicht haben, betrug der durchschnittliche Zuwachs an Körperhöhe seit Beginn der Behandlung + 1,90 SDS (0,033 mg pro kg Körpergewicht pro Tag) bzw. + 2,19 SDS (0,067 mg pro kg Körpergewicht pro Tag). Daten aus der Literatur über unbehandelte Kinder mit Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsverzöge­rung (SGA) ohne frühzeitiges spontanes Aufholwachstum lassen auf ein spätes spontanes Aufholwachstum von 0,5 SDS schließen.

Sicherheitsdaten bei Langzeitanwendung sind noch begrenzt.

Eine wachstumsfördernde Wirkung wurde nach 104 Wochen (primärer Endpunkt) und 208 Behandlun­gswochen mit einer einmal täglichen Dosierung von 0,033 mg/kg/Tag oder von 0,066 mg/kg/Tag Norditropin bei 51 kleinwüchsigen Kindern mit Noonan-Syndrom im Alter von 3 bis < 11 Jahren beobachtet.

Eine statistisch signifikante Erhöhung des durchschnittlichen Körperhöhen-SDS seit Behandlungsbeginn wurde in Woche 104 (primärer Endpunkt) mit 0,033 mg/kg/Tag (0,84 SDS) bzw. 0,066 mg/kg/Tag (1,47 SDS) beobachtet. Ein durchschnittlicher Unterschied von 0,63 SDS [95 % KI: 0,38; 0,88] wurde zwischen den Gruppen in Woche 104 beobachtet; die Differenz war nach 208 Wochen mit einem durchschnittlichen Unterschied von 0,99 SDS größer [95 % KI: 0,62; 1,36] (Abbildung 1).

Änderung des Körperhöhen-SDS seit Behandlungsbeginn

Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set), LOCF berechnete Daten.

Fehlerbalken sind *Standardfehler des Mittelwerts.

Abbildung 1 Änderung des Körperhöhen-SDS (national) zwischen Behandlungsbe­ginn und

Woche 208

Die durchschnittliche Wachstumsgeschwin­digkeit und der Wachstumsgeschwin­digkeits-SDS erhöhten sich deutlich nach Behandlungsbeginn während des ersten Behandlungsjahres mit einem größeren Anstieg bei 0,066 mg/kg/Tag als bei 0,033 mg/kg/Tag. Der durchschnittliche

Wachstumsgeschwin­digkeits-SDS wurde in beiden Gruppen nach einer 2-jährigen Behandlung und auch nach vier Jahren Behandlung in der 0,066 mg/kg/Tag-Gruppe über 0 gehalten. Der

Wachstumsgeschwin­digkeits-SDS war während des Studienverlaufs bei 0,066 mg/kg/Tag größer als bei 0,033 mg/kg/Tag (Abbildung 2).

beginn

Gesamtgruppe (FAS = Full Analysis Set), LOCF berechnete Daten.

Behandlungsbeginn: Wachstumsgeschwin­digkeit zwischen 1 Jahr vor Beginn des Screenings und Woche 0.

Fehlerbalken sind 1*Standardfehler des Mittelwerts.

beginn

Zeit seit Randomisierung (Wochen)

Abbildung 2 Wachstumsges­chwindigkeits-SDS (national) zwischen Behandlungsbeginn und Woche 208

Abschließende Daten zur Körperhöhe wurden von 24 pädiatrischen Patienten (18 waren Teil einer 2jährigen, prospektiven, unverblindeten, randomisierten, Parallelgruppen-Studie und 6 folgten dem Protokoll ohne Randomisierung) gesammelt. Nach der initialen 2-jährigen prospektiven Studie wurde die Norditropin Behandlung bis zur endgültigen Körperhöhe weitergeführt. Am Ende der Behandlung erreichte die Mehrheit der Patienten (16/24) eine endgültige Körperhöhe innerhalb des normalen nationalen Referenzrahmens (> 2 SDS).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Nach i.v. Infusion von Norditropin (33 ng/kg/min über 3 Stunden) bei 9 Patienten mit Wachstumshormon­mangel wurden folgende Ergebnisse ermittelt: Die Halbwertszeit im Serum war 21,1 ± 1,7 min, die metabolische Clearance-Rate 2,33 ± 0,58 ml/kg/min und das Verteilungsvolumen 67,6 ± 14,6 ml/kg.

Eine s.c. Injektion von Norditropin SimpleXx (2,5 mg/m2) bei 31 gesunden Probanden (mit endogener Somatropin-Suppression durch eine kontinuierliche Infusion von Somatostatin) zeigte folgende Ergebnisse:

Die maximale Konzentration von humanem Wachstumshormon (42 – 46 ng/ml) war nach ca. 4 Stunden erreicht. Danach nahm die Konzentration mit einer Halbwertszeit von ca. 2,6 Stunden ab.

Die subkutane Injektion bei gesunden Probanden zeigte, dass die unterschiedlichen Stärken von Norditropin SimpleXx sowohl untereinander als auch im Vergleich zu Norditropin zur Rekonstitution bioäquivalent sind.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die allgemeinen pharmakologischen Effekte auf ZNS, kardiovaskuläres und respiratorisches System nach der Anwendung von Norditropin SimpleXx mit und ohne erzwungenem Abbau wurden an Mäusen und Ratten untersucht; ebenso wurde die Nierenfunktion ausgewertet. Das Abbauprodukt zeigte keinen Unterschied in der Wirkung im Vergleich zu Norditropin SimpleXx und Norditropin. Alle drei

Zubereitungen zeigten die erwartete dosisabhängige Abnahme des Urinvolumens und führten zur Retention von Natrium- und Chloridionen.

Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Norditropin SimpleXx und Norditropin ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften besitzen. Das Abbauprodukt von Norditropin SimpleXx zeigte sich mit Norditropin SimpleXx bioäquivalent.

Toxizitätsstudien nach Einfach- und Mehrfachgabe sowie Studien zur lokalen Verträglichkeit von Norditropin SimpleXx bzw. dem Abbauprodukt zeigten keine toxischen Effekte oder Schäden im Muskelgewebe.

Die Toxizität von Poloxamer (188) wurde an Mäusen, Ratten, Kaninchen und Hunden getestet. Die Untersuchungen zeigten keine Ergebnisse von toxikologischer Relevanz.

Poloxamer (188) wurde schnell von der Injektionsstelle absorbiert, es war keine signifikante Retention der

Dosis am Ort der Injektion zu erkennen. Poloxamer (188) wurde hauptsächlich über den Urin ausgeschieden.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Mannitol (Ph. Eur.)

Histidin

Poloxamer (188)

Phenol

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

6.2    inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre.

Nach Anbruch: Maximal 4 Wochen im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Alternativ kann das Arzneimittel maximal 3 Wochen nicht über 25 °C gelagert werden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.

Nicht in der Nähe von Kühlelementen lagern.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Nicht einfrieren.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Norditropin SimpleXx 5 mg/1,5 ml:

5 mg in 1,5 ml Lösung in einer Patrone (Typ I Glas). Die Patrone ist am unteren Ende mit einem kolbenförmigen Gummistopfen (Typ I Gummistopfen) und am oberen Ende mit einem laminierten scheibenförmigen Gummistopfen (Typ I Gummistopfen) verschlossen und durch eine Aluminiumkappe abgedichtet. Die Aluminiumkappe wird von einer farbigen Kappe abgedeckt (orange). Packungsgrößen: 1

und 3 Patronen und eine Bündelpackung mit 5 × 1 Patrone. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml:

10 mg in 1,5 ml Lösung in einer Patrone (Typ I Glas). Die Patrone ist am unteren Ende mit einem kolbenförmigen Gummistopfen (Typ I Gummistopfen) und am oberen Ende mit einem laminierten scheibenförmigen Gummistopfen (Typ I Gummistopfen) verschlossen und durch eine Aluminiumkappe abgedichtet. Die Aluminiumkappe wird von einer farbigen Kappe abgedeckt (blau). Packungsgrößen: 1 und 3 Patronen und eine Bündelpackung mit 5 × 1 Patrone. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Norditropin SimpleXx 15 mg/1,5 ml:

15 mg in 1,5 ml Lösung in einer Patrone (Typ I Glas). Die Patrone ist am unteren Ende mit einem kolbenförmigen Gummistopfen (Typ I Gummistopfen) und am oberen Ende mit einem laminierten scheibenförmigen Gummistopfen (Typ I Gummistopfen) verschlossen und durch eine Aluminiumkappe abgedichtet. Die Aluminiumkappe wird von einer farbigen Kappe abgedeckt (grün). Packungsgrößen: 1 und 3 Patronen und eine Bündelpackung mit 5 × 1 Patrone. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Die Patronen sind als Blisterpackung in einem Karton erhältlich.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Norditropin SimpleXx 5 mg/1,5 ml (orange), 10 mg/1,5 ml (blau) und 15 mg/1,5 ml (grün) sollte nur mit dem passenden farbkodierten Injektionsgerät NordiPen (NordiPen 5 (orange), 10 (blau) oder 15 (grün)) verordnet werden. Wenn nicht der passende farbkodierte NordiPen verwendet wird, führt dies zu einer falschen Dosierung. Hinweise für den Gebrauch von Norditropin SimpleXx in NordiPen werden in der jeweiligen Packung zur Verfügung gestellt. Patienten sollten angewiesen werden, diese Hinweise sehr aufmerksam zu lesen.

Patienten sollten daran erinnert werden, ihre Hände vor jeglichem Kontakt mit Norditropin gründlich mit Wasser und Seife und/oder Desinfektionsmittel zu waschen. Die Norditropin Lösung darf niemals stark geschüttelt werden.

Norditropin SimpleXx darf nicht verwendet werden, falls die Injektionslösung trüb oder verfärbt ist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Novo Nordisk Pharma GmbH

Brucknerstraße 1

55127 Mainz

Tel.: 0 61 31 / 9 03–0

Fax: 0 61 31 / 9 03–12 50

8.    zulassungsnummern

Norditropin SimpleXx 5 mg/1,5 ml Injektionslösung: 46090.00.00

Norditropin SimpleXx 10 mg/1,5 ml Injektionslösung: 46090.01.00

Norditropin SimpleXx 15 mg/1,5 ml Injektionslösung: 46090.02.00

9.  datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. November 1999

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30. Januar 2009