Novial - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Novial, Filmtabletten

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat < 65 mg Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.  darreichungsform

Filmtablette.

Die Tabletten sind rund, bikonvex und 5 mm im Durchmesser.

Die gelben Filmtabletten sind auf einer Seite glatt und auf der anderen Seite mit dem Code ”VR 4” gekennzeichnet.

Die roten Filmtabletten sind auf einer Seite glatt und auf der anderen Seite mit dem Code ”VR 2” gekennzeichnet.

Die weißen Filmtabletten sind auf einer Seite glatt und auf der anderen Seite mit dem Code ”TR 5” gekennzeichnet.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Kontrazeption.

Bei der Entscheidung, Novial zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden., Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Novial mit dem anderer kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.2    dosierung und art der anwendung

4.3    gegenanzeigen

Kombinierte hormonale Kontrazeptiva (KHK) dürfen unter den folgenden Bedingungen nicht angewendet werden. Tritt während der Anwendung des KHK erstmalig eine der Bedingungen ein, ist das Präparat unverzüglich abzusetzen.

o Venöse Thromboembolie – bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT] oder Lungenembolie [LE])

o Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine venöse Thromboembolie, wie z. B. APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel

o Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4)

o Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4)

o Arterielle Thromboembolie – bestehende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B. Myokardinfarkt) oder Erkrankung im Prodromalstadium (z. B. Angina pectoris)

o Zerebrovaskuläre Erkrankung – bestehender Schlaganfall, Schlaganfall oder prodromale Erkrankung (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte

o Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wie

z. B. Hyperhomocyste­inämie und Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans)

o Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte

o Hohes Risiko für eine arterielle Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4) oder eines schwerwiegenden Risikofaktors wie:

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Warnhinweise

Die Eignung von Novial sollte mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Folgenden aufgeführten Erkrankungen oder Risikofaktoren vorliegt.

Bei einer Verschlechterung oder dem ersten Auftreten einer dieser Erkrankungen oder Risikofaktoren ist der Anwenderin anzuraten, sich an ihren Arzt zu wenden, um zu entscheiden, ob die Anwendung von Novial beendet werden sollte.

1.    Venöses und arterielles Thromboembolierisiko

Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

Desogestrel-haltiges KHK anwenden, eine VTE erleiden; im Vergleich hierzu kommt es pro Jahr bei ungefähr 6 von 10.000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges KHK anwenden, zu einer VTE.

Jährliche Anzahl an VTE-Ereignissen pro 10.000 Frauen

Anzahl an

VTE-Ereignissen

Nicht-KHK-Anwenderinnen (2 Ereignisse)

Desogestrel-enthaltende KHK (9–12 Ereignisse)

Levonorgestrel-enthaltende KHK (5–7 Ereignisse)

Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Leber, Mesenterium, Nieren oder Retina.

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle).

Novial ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die insgesamt zu einem hohen Risiko für eine Venenthrombose führen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt– in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn das Nutzen/Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für VTE

Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose.

Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zur „Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) können folgende Symptome auftreten:

– unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang einer Beinvene;

– Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerkt wird;

– Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder entfärbte Haut am Bein.

Bei einer Lungenembolie (LE) können folgende Symptome auftreten:

– plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens;

– plötzlich auftretender Husten, möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse;

– stechender Brustschmerz;

– starke Benommenheit oder Schwindelgefühl;

– schneller oder unregelmäßiger Herzschlag.

Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und können als häufiger vorkommende und weniger schwerwiegende Ereignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als Atemwegsinfek­tionen).

Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss können plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung einer Extremität sein.

Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, können die Symptome von einem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zu einem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen oder einen apoplektischen Insult bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofaktoren aufweisen (siehe Tabelle). Novial ist kontraindiziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofaktoren für eine ATE haben, die sie einem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos das Risiko der Summe der einzelnen Faktoren übersteigt– in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen eines ungünstigen Nutzen/Risiko-Verhältnisses darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für ATE

Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei einem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten:

– plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf einer Körperseite;

– plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsver­lust oder Koordinationsstörun­gen;

– plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwi­erigkeiten;

– plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;

– plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache;

– Verlust des Bewusstseins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

– Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Sternums;

– in den Rücken, Kiefer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden;

– Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl;

– Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl;

– extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit;

– schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.

2. Tumorerkran­kungen

intraabdominale Blutungen, muss differentialdi­agnostisch ein Lebertumor in Erwägung gezogen werden.

3. Sonstige Erkrankungen

Akute und chronische Leberfunktion­sstörungen können ein Absetzen von KHK erforderlich machen, bis sich die Leberfunktion­sparameter wieder normalisiert haben. Beim Wiederauftreten eines cholestatischen Ikterus, der erstmalig während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Einnahme von Sexualsteroid­hormonen aufgetreten ist, müssen KHK abgesetzt werden.

Obwohl es unter der Anwendung von KHK zu einer Beeinflussung der peripheren Insulinresistenz und der Glukosetoleranz kommen kann, scheint eine Änderung des Therapieschemas bei Diabetikerinnen nicht erforderlich. Dennoch sollten Frauen mit Diabetes, die KHK anwenden, sorgfältig überwacht werden.

M. Crohn und Colitis ulcerosa sind in Zusammenhang mit der Anwendung von KHK gebracht worden.

Insbesondere bei Frauen mit anamnestisch bekanntem Chloasma gravidarum kann es gelegentlich zu einem Chloasma kommen. Bei Chloasma-Neigung sind daher unter der Anwendung von KHK Sonnenlicht und UV-Strahlung zu meiden.

Depressive Verstimmung und Depression stellen bei der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). Depressionen können schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofaktor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwan­kungen und depressiven Symptomen – auch wenn diese kurz nach Einleitung der Behandlung auftreten – mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Novial nicht einnehmen..

Alle oben aufgeführten Informationen müssen bei der Abwägung und Auswahl einer geeigneten kontrazeptiven Methode Berücksichtigung finden.

Ärztliche Untersuchung/Be­ratung

Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Novial muss eine vollständige Anamnese (mit Erhebung der Familienanamnese), erfolgen und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte gemessen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und arteriellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von Novial im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome einer VTE und ATE, die bekannten Risikofaktoren und darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist.

Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte den gängigen Untersuchungsle­itlinien entsprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden.

Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hormonale Kontrazeptiva nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Verminderte Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von KHK kann beeinträchtigt sein z. B. bei vergessener Tabletteneinnahme (siehe Abschnitt 4.2 „Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnah­me“), gastrointestinalen Beschwerden (siehe Abschnitt 4.2 " Verhalten bei gastrointestinalen Beschwerden") oder gleichzeitiger Anwendung weiterer Arzneimittel (siehe Abschnitt „4.5"Wechselwir­kungen“).

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten nicht gleichzeitig mit Novial angewendet werden, da das Risiko besteht, dass die Plasmakonzentra­tionen erniedrigt werden und die Wirksamkeit von Novial eingeschränkt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Beeinträchtigung der Zykluskontrolle

Bei allen KHK kann es, insbesondere in den ersten Monaten der Anwendung, zu unregelmäßigen Blutungen (Schmier- bzw. Durchbruchblu­tungen) kommen. Daher ist eine diagnostische Abklärung unregelmäßiger Blutungen erst nach einer Anpassungsphase von ca. 3 Zyklen sinnvoll.

Persistieren die Blutungsunregel­mäßigkeiten oder treten sie nach zuvor regelmäßigen Zyklen auf, müssen auch nicht hormonal bedingte Ursachen in Betracht gezogen werden. Demnach sind entsprechende diagnostische Maßnahmen zum Ausschluss einer Schwangerschaft oder einer malignen Erkrankung, ggf. auch eine Kürettage, angezeigt.

Bei manchen Frauen kann die Entzugsblutung während des einnahmefreien Intervalls ausbleiben. Falls das KHK entsprechend den in Abschnitt 4.2 gegebenen Anweisungen angewendet wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurden KHK allerdings vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsmäßig angewendet oder sind zwei Entzugsblutungen ausgeblieben, muss vor der weiteren Anwendung von KHK eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Anmerkung: Die Produktinforma­tionen der Begleitmedikationen sollten zu Rate gezogen werden, um mögliche Wechselwirkungen zu ermitteln.

Wechselwirkungen können mit Arzneimitteln oder pflanzlichen Produkten auftreten, die mikrosomale

Enzyme induzieren, was zu einer erhöhten Clearance von Sexualhormonen und damit zu Durchbruchblutungen und/oder Ausbleiben der kontrazeptiven Wirkung führen kann.

Vorgehensweise

Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Behandlungstagen beobachtet werden. Die maximale Enzyminduktion tritt üblicherweise innerhalb weniger Wochen auf. Nach der Beendigung der Arzneimittelthe­rapie kann die Enzyminduktion für ca. 4 Wochen anhalten.

Kurzzeitbehan­dlung

Frauen, die eine Behandlung mit enzyminduzierenden Arzneimitteln oder pflanzlichen Produkten erhalten, sollten zusätzlich zu dem KOK vorübergehend eine Barrieremethode oder eine andere Verhütungsmethode verwenden. Die Barrieremethode muss während der ganzen Zeit der gleichzeitigen medikamentösen Therapie und für 28 Tage nach Beendigung der Therapie angewendet werden. Wenn die medikamentöse Behandlung länger dauert, als Tabletten in der aktuellen KOK-Packung enthalten sind, sollte mit der nächsten KOK-Packung unmittelbar nach der Vorherigen ohne die übliche Einnahmepause begonnen werden.

Langzeitbehan­dlung

Frauen, die eine langfristige Behandlung mit leberenzymindu­zierenden Wirkstoffen erhalten, werden andere zuverlässige, nicht-hormonelle Verhütungsmethoden empfohlen.

In der Literatur wurden folgende Wechselwirkungen berichtet.

Wirkstoffe, die die Clearance von KOK erhöhen (verringerte Wirksamkeit von KOK durch Enzyminduktion), z. B.:

Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Rifampicin und die HIV-Medikamente Ritonavir, Nevirapin und Efavirenz und möglicherweise auch Felbamat, Griseofulvin, Oxcarbazepin, Topiramat und Produkte, die das pflanzliche Arzneimittel Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Wirkstoffe mit unterschiedlichen Auswirkungen auf die Clearance von KOK:

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit KOK können viele Kombinationen von HIV-Protease-Inhibitoren und Nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, und/oder Kombinationen mit HCV-Hemmern (z. B. Boceprevir, Telaprevir) die Plasmakonzentra­tionen von Östrogen oder Gestagenen erhöhen oder verringern. In einigen Fällen können die Nettoeffekte dieser Veränderungen klinisch relevant sein.

Daher sollten die Fachinformationen der gleichzeitig verabreichten HIV/HCV-Arzneimittel konsultiert werden, um sich über mögliche Wechselwirkungen und alle damit verbundenen Empfehlungen zu informieren. Im Zweifelsfall sollten Frauen eine zusätzliche mechanische Verhütungsmethode anwenden, wenn sie mit einem Protease-Inhibitor oder Nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren behandelt werden.

Wirkstoffe, die die Clearance von COCs verringern (Enzyminhibito­ren):

Die klinische Bedeutung möglicher Wechselwirkungen mit Inhibitoren von Enzymen bleibt unbekannt. Die gleichzeitige Verabreichung von starken (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin) oder mäßigen (z. B. Fluconazol, Diltiazem, Erythromycin) CYP3A4-Inhibitoren kann die Serumkonzentra­tionen von Östrogenen und Gestagenen, einschließlich Etonogestrel, des aktiven Metaboliten von Desogestrel, erhöhen.

Etoricoxib in Dosen von 60 bis 120 mg/Tag hat bei gleichzeitiger Anwendung mit einem kombinierten hormonellen Kontrazeptivum, welches 0,035 mg Ethinylestradiol enthält, gezeigt, dass die Plasmakonzentration von Ethinylestradiol jeweils um das 1,4 bis 1,6fache ansteigt.

Wirkungen von Novial auf andere Arzneimittel

Orale Kontrazeptiva können den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen. Plasma- und Gewebskonzentra­tionen können folglich ansteigen (z. B. Cyclosporin) oder abnehmen (z. B. Lamotrigin). Klinische Daten legen nahe, dass Ethinylestradiol die Clearance von CYP1A2-Substraten hemmt, wodurch es zu einer schwachen (z.B. Theophyllin) oder moderaten (z.B. Tizanidin) Erhöhung in deren Plasma Konzentration kom­mt.

Während klinischer Studien mit Patienten, deren Hepatitis-C-Virus-Infektionen (HCV) mit Arzneimitteln behandelt wurden, die Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin enthielten, traten Erhöhungen der Transaminase (ALT) bis über das 5-Fache des oberen normalen Grenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradi­olhaltige kombinierte hormonelle Kontrazeptiva(KHK) verwendeten. Außerdem wurden ALT-Erhöhungen auch bei Frauen beobachtet, die ethinylestradi­olhaltige Arzneimittel wie KHK verwendeten und mit Glecaprevir/Pi­brentasvir oder mit Sofosbuvir/Vel­patasvir/Voxi­laprevir behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.3).

Deshalb müssen Novial Anwenderinnen auf eine alternative Verhütungsmethode (z. B. Verhütungsmittel, die nur ein Progestin enthalten oder nicht-hormonelle Methoden) wechseln, bevor sie mit der Behandlung mit diesen Arzneimittelkom­binationen beginnen. Zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung mit diesen Arzneimittelkom­binationen kann mit Novial wieder begonnen werden.

Labortests

Die Anwendung kontrazeptiver Steroide kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, u. a. biochemische Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, ferner Plasmaspiegel von (Carrier-)Proteinen, wie Transcortin (CBG) und Lipid- bzw. Lipoproteinfrak­tionen, Parameter des Kohlenhydratstof­fwechsels sowie der Blutgerinnung und Fibrinolyse. Diese Änderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des entsprechenden Normalbereichs.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Novial ist während der Schwangerschaft nicht angezeigt. Tritt während der Anwendung von Novial eine Schwangerschaft ein, ist das Präparat abzusetzen. In den meisten epidemiologischen Untersuchungen fand sich jedoch weder ein erhöhtes Risiko für Missbildungen bei Kindern, deren Mütter vor der Schwangerschaft KHK eingenommen hatten, noch eine teratogene Wirkung bei versehentlicher Anwendung von KHK in der Frühschwanger­schaft.

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung nach einer Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit

Die Laktation kann durch KHK beeinflusst werden, da sie die Menge der Muttermilch reduzieren und deren Zusammensetzung verändern können. Bis die stillende Mutter ihr Kind vollkommen abgestillt hat, sollte eine Anwendung von KHK daher generell nicht empfohlen werden. Zwar können geringe Mengen der kontrazeptiv wirksamen Steroide und/oder deren Metaboliten in die Milch gelangen, Hinweise auf nachteilige Auswirkungen auf die Gesundheit des Kindes liegen jedoch nicht vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Novial hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei Anwenderinnen von KHK wurde ein erhöhtes Risiko für arterielle und venöse thrombotische und thromboembolische Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Venenthrombose und Lungenembolie beobachtet, die in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt werden.

Es wurden weitere Nebenwirkungen bei Anwenderinnen von KHK berichtet. Darunter sind: Hypertonie; hormonabhängige Tumore (z. B. Lebertumore, Brustkrebs); Chloasma. Sie werden in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt.

Wie bei allen KHK können Veränderungen des vaginalen Blutungsmusters auftreten, insbesondere während der ersten Monate der Anwendung. Dies kann Änderungen der Häufigkeit (ausbleibend, seltener, häufiger oder kontinuierlich), Intensität (erhöht oder vermindert) oder Dauer der Blutung beinhalten.

Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Anwendung von Novial oder anderen KHK in

Zusammenhang stehen, sind in der nachfolgenden Tabelle aufgelistet1. Alle Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: häufig (≥1/100), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100) und selten (<1/1.000).

1 In der Tabelle ist der passendste MedDRA Terminus zur Beschreibung einer bestimmten unerwünschten Arzneimittelwirkung aufgeführt. Synonyme oder ähnliche Erkrankungsbilder sind nicht aufgeführt, sollten jedoch ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen anderen Arzneimitteln (Enzyminduktoren) und oralen Kontrazeptiva können zu Durchbruchblutungen und/oder kontrazeptivem Versagen führen (siehe Abschnitt 4.5).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es liegen keine Meldungen über schwerwiegende Folgen bei Überdosierung vor.

Symptome einer Überdosierung sind: Übelkeit, Erbrechen sowie geringfügige vaginale Blutungen bei jungen Mädchen. Ein Antidot ist nicht bekannt, die Behandlung hat symptomatisch zu erfolgen.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems, Gestagene und Estrogene, Sequenzialpräpa­rate, ATC-Code: G03A B05

Die empfängnisver­hütende Wirkung von KHK beruht auf verschiedenen Faktoren, als deren wichtigste die Ovulationshemmung und die Veränderung des Zervikalsekrets anzusehen sind. Neben der kontrazeptiven Wirkung haben KHK verschiedene günstige Eigenschaften, die unter Berücksichtigung der negativen Wirkungen (siehe Warnhinweise, Nebenwirkungen) die Wahl der Verhütungsmethode beeinflussen können. Die Zyklen werden regelmäßiger, die Menstruation oft weniger schmerzvoll und die Blutungen sind schwächer. Letzteres verringert die Häufigkeit von Eisenmangel. Zusätzlich zeigte sich, zumindest unter höher dosierten KHK (50 Mikrogramm Ethinylestradiol), ein verringertes Risiko von fibrozystischen Mastopathien, Ovarialzysten, Infektionen innerer Genitalorgane (pelvic inflammatory disease ), ektopischen Schwangerschaften und Endometrium- bzw. Ovarialkarzinomen. Inwieweit dies auch für niedriger dosierte KHK zutrifft, bleibt nachzuweisen.

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Novial die androgenen Parameter 3-α-Androstendiol­glucuronid, Androstendion, DHEA-S und freies Testosteron signifikant erniedrigt.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Jugendlichen unter 18 Jahren vor.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Desogestrel

Resorption

Desogestrel wird nach oraler Verabreichung rasch und vollständig resorbiert und in Etonogestrel umgewandelt. Die maximalen Blutspiegel an Etonogestrel erhöhen sich von 1,5 ng/ml am Tag 7 auf 5 ng/ml am Tag 21 des Zyklus und werden ca. 1,5 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt 62 bis 81 %.

Verteilung

Etonogestrel wird sowohl an Albumin als auch an sexualhormonbin­dendes Globulin (SHBG) gebunden. Nur 2 bis 4 % der Gesamtkonzentration im Serum sind freies Steroid, 40 bis 70 % sind spezifisch an SHBG gebunden. Die Ethinylestradiol-bedingte Zunahme der SHBG-Konzentration beeinflusst die relative Bindung an Serumproteine, was zu einem Anstieg der SHBG-Bindung und zu einer Abnahme der Albumin-Bindung führt. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Desogestrel beträgt 1,5 l/kg.

Biotransformation

Etonogestrel wird komplett über die bekannten Wege des Steroidabbaus metabolisiert. Die metabolische Clearance aus dem Serum beträgt 2 ml/min/kg. Es gibt keine metabolischen Interaktionenen mit gleichzeitig verabreichtem Ethinylestradiol.

Elimination

Die Etonogestrel-Serumspiegel nehmen zweiphasig mit einer Halbwertszeit von 30 Stunden in der terminalen Dispositionsphase ab. Desogestrel und seine Metaboliten werden mit dem Harn und der Galle in einem Verhältnis von ca. 6 : 4 ausgeschieden.

Steady-state-Bedingungen

Die Pharmakokinetik von Etonogestrel wird durch die SHBG-Spiegel beeinflusst, die durch Ethinylestradiol um das Dreifache erhöht werden. Bei täglicher Einnahme nehmen die Serumspiegel um etwa das Zwei- bis Dreifache zu, wobei der Steady state in der zweiten Hälfte des Verabreichungszy­klus erreicht wird.

Ethinylestradiol

Resorption

Ethinylestradiol wird nach oraler Verabreichung rasch und vollständig resorbiert. Maximale Blutspiegel mit ca. 80 pg/ml werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt infolge präsystemischer Konjugatbildung und des First-pass-Effekts ca. 60 %.

Verteilung

Ethinylestradiol ist zu einem Großteil, aber unspezifisch an Serumalbumin gebunden (ca. 98,5 %) und verursacht eine Zunahme der Serumkonzentration von SHBG. Das (scheinbare) Verteilungsvolumen beträgt ca. 5 l/kg.

Biotransformation

Ethinylestradiol wird präsystemisch sowohl in der Schleimhaut des Dünndarms als auch in der Leber konjugiert. Es wird primär durch aromatische Hydroxylierung verstoffwechselt und in eine Vielzahl von hydroxylierten und methylierten Metaboliten umgewandelt, die sowohl in freier Form als auch als Glucuronide und Sulfate vorliegen. Die metabolische Clearance beträgt ca. 5 ml/min/kg.

Elimination

Der Ethinylestradiol-Serumspiegel nimmt in zwei Dispositionsphasen mit einer Halbwertszeit von ca. 24 Stunden in der terminalen Dispositionsphase ab. Ethinylestradiol wird nicht in unveränderter Form

ausgeschieden. Die Metaboliten werden mit dem Harn und der Galle im Verhältnis von 4 : 6 mit einer Halbwertszeit von ca. 24 h eliminiert.

Steady-state-Bedingungen

Der Steady state wird nach 3 bis 4 Tagen erreicht, wobei die Serumkonzentration um 30 bis 40 % höher als nach Verabreichung einer Einzeldosis ist.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Jedoch muss berücksichtigt werden, dass Sexualsteroide das Wachstum gewisser hormonabhängiger Gewebe und Tumoren fördern können.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Gelbe Filmtabletten:

Tablettenkern: alpha-Tocopherol (Ph.Eur.), Lactose-Monohydrat, Kartoffelstärke, Povidon (K 27,0 –32,4), Hochdisperses Siliciumdioxid, Stearinsäure (Ph.Eur.); Filmüberzug: Hypromellose, Macrogol 400, Talkum, Titandioxid [E 171], Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O [E 172].

Rote Filmtabletten:

Tablettenkern: alpha-Tocopherol (Ph.Eur.), Lactose-Monohydrat, Kartoffelstärke, Povidon (K 27,0 –32,4), Hochdisperses Siliciumdioxid, Stearinsäure (Ph.Eur.); Filmüberzug: Hypromellose, Macrogol 400, Talkum, Titandioxid [E 171], Eisen(III)oxid

[E 172].

Weiße Filmtabletten:

Tablettenkern: alpha-Tocopherol (Ph.Eur.), Lactose-Monohydrat, Kartoffelstärke, Povidon (K 27,0 –32,4), Hochdisperses Siliciumdioxid, Stearinsäure (Ph.Eur.); Filmüberzug: Hypromellose, Macrogol 400, Talkum, Titandioxid [E 171].

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5    art und inhalt des behältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackung, verpackt in einem Aluminium-beschichteten Beutel. Packungsgrößen: 21, 3 × 21 und 6 × 21 Tabletten

Jede Blisterpackung enthält 21 Tabletten (7 gelbe, 7 rote und 7 weiße Tabletten).

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.   inhaber der zulassung

Aspen Pharma Trading Limited, 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24, Irland

8.    zulassungsnummer

46695.00.00

9. DATUM DER VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: November 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: