Nuedexta - Zusammengefasste Informationen

2.   QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Kapsel enthält Dextromethorphan­hydrobromid 1 H2O entsprechend 15,41 mg Dextromethorphan und Chinidinsulfat (Ph.Eur.) entsprechend 8,69 mg Chinidin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung :

Jede Hartkapsel enthält 119,1 mg Lactose (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.   DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

in weißer Drucktinte auf der

Ziegelrote Gelatinekapsel, Größe 1, mit dem Aufdruck „DMQ/ Kapsel.

4.

4.1

NUEDEXTA wird zur symptom Erwachsenen angewendet (siehe

dlung der pseudobulbären Affektstörung (PBA) bei

Die Wirksamkeit wurde nur bei Patienten mit zugrundeliegender amyotropher Lateralsklerose oder multipler Sklerose untersuche Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung u

Dosierung

Die em em

Anfangsdosis beträgt NUEDEXTA 15 mg/9 mg einmal täglich. Nachstehend ist der lan zur Dosistitration aufgeführt:

Woche 1 (Tag 1–7):

Der Patient sollte in den ersten 7 Tagen einmal täglich morgens eine Kapsel NUEDEXTA

15 mg/9 mg einnehmen.

Der Patient sollte 21 Tage lang zweimal täglich, morgens und abends im Abstand von 12 Stunden, jeweils eine Kapsel NUEDEXTA 15 mg/9 mg einnehmen.

Wenn das klinische Ansprechen auf NUEDEXTA 15 mg/9 mg ausreichend ist, sollte die in den Wochen 2–4 eingenommene Dosis beibehalten werden.

Wenn das klinische Ansprechen auf NUEDEXTA 15 mg/9 mg unzureichend ist, sollte NUEDEXTA 23 mg/9 mg zur zweimal täglichen Einnahme, morgens und abends im Abstand von 12 Stunden, verordnet werden.

Die Tageshöchstdosis ab Woche 4 beträgt zweimal täglich NUEDEXTA 23 mg/9 mg.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollten die Patienten keine zusätzliche Dosis, sondern die verordnete nächste Dosis zur üblichen Zeit einnehmen. Es sollten innerhalb von 24 Stunden nicht mehr als 2 Kapseln eingenommen werden, wobei zwischen den Dosen 12 Stunden liegen sollten.

Besondere Bevölkerungsgrup­pen

Ältere Patienten

Die klinischen Studien umfassten keine ausreichende Anzahl an Patienten >65 Jahren, um eindeutig zu bestimmen, ob sie in Bezug auf die Wirksamkeit und Sicherheit anders ansprechen. Eine populationsphar­makokinetische Analyse ließ eine ähnliche Pharmakokinetik bei Patienten <65 Jahren und jenen >65 Jahren (siehe Abschnitt 5.2) erkennen.

Patienten mit Funktionsstörung von Nieren und Leber

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter bis mittelsch Leberfunktion­sstörung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen bei Patienten Daher wird bei diesen Patienten zu einer zusätzlichen Über schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) ode

rer Nieren- oder

erdings bestand eine Tendenz zu ttelschwerer Leberfunktion­sstörung. g geraten. Bei Patienten mit

(Kreatinin-Clearance von <30 ml/min/1,73 m2' der Anwendung dieses Arzneimittels in Hinbli werden (siehe Abschnitt 5.2).

schwerer Nierenfunktion­sstörung

enziellen Risiken im Zusammenhang mit

e medizinische Notwendigkeit abgewogen

CYP2D6-Genotyp

Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit fehlender Aktivität des CYP2D6-Enzyms (Langsam-Metabolisierer) nicht erforderlich. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit erhöhter CYP2D6-Aktivität (Ultraschnell-Metabolisierer) nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei unzureichendem klinischen Ansprechen siehe den empfohlenen Plan zur Dosistitrierung.

Kinder und Jugendli

Es gibt im Anwendubiet „symptomatische Behandlung der pseudobulbären Affektstörung keinen relevanten Nutzen von NUEDEXTA bei Kindern und Jugendlichen.

Art der An wendung

Die

n sollten immer zur gleichen Tageszeit eingenommen werden. Wenn zwei Kapseln von 24 Stunden eingenommen werden, beträgt das empfohlene Dosierungsintervall nden. Die Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit einer durch Chinidin, Chinin oder Mefloquin induzierten Thrombozytopenie, Hepatitis, Knochenmarkde­pression oder Lupus-ähnlichem Syndrom in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die gleichzeitig mit Chinidin, Chinin oder Mefloquin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit verlängertem QT-Intervall, kongenitalem QT-Syndrom oder mit Hinweisen auf eine Torsade-de-pointes-Tachykardie in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die gleichzeitig mit Thioridazin behandelt werden. Hierbei handelt es sich um ein Arzneimittel, das signifikant das QT-Intervall verlängert und hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert wird. Eine Wechselwirkung mit NUEDEXTA kann zu einer erhöhten Wirkung auf das QT-Intervall führen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

genen

Patienten mit totalem atrioventrikulärem Block (AV-Block) ohne implantierten Herzschrittmach oder Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen totalen AV-Block (siehe Abschnitt

Patienten, die Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) einnehmen oder in den vor 14 Tagen eingenommen haben, aufgrund des Risikos schwerer und möglicherweise tö verlaufender Arzneimittelwechsel­wirkungen, einschließlich Serotoninsyndrom. Di einem MAO-Hemmer sollte frühestens 14 Tage nach Absetzen von NUEDEXTA (siehe Abschnitt 4.5).

dlung mit en werden

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für di

MAO-Hemmer

NUEDEXTA darf aufgrund des Risikos eines Serotoninsyndroms nicht zusammen mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer), wie etwa Phenelzin und Moclobemid, oder bei Patienten, die in den vorausgegangenen 14 Tagen MAO-Hemmer eingenommen haben, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

CYP3A4-Hemmer

Chinidin wird durch CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen, kann erwartungsgemäß die Plasmaspiegel von Chinidin erhöhen, was das Risiko bezüglich einer QTc-Verlängerung erhöhen könnte. Starke und mäßige CYP3A4-Hemmer sollten während der Behandlung mit NUEDEXTA vermieden werden. Dies sind einschließlich, aber nicht ausschließlich Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir,

Saquinavir, Telithromycin, Amprenavir, Aprepitant, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Grapefruitsaft und Verapamil. Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit einem starken oder mäßigen CYP3A4-Hemmer als erforderlich erachtet wird, wird empfohlen, vor Einnahme von NUEDEXTA und danach zu (einem) angemessenen Zeitpunkt(en) eine elektrokardio­graphische Untersuchung (EKG) des QT-Intervalls durchzuführen.

Leberenzym-Induktoren

Chinidin wird durch CYP3A4 metabolisiert. Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut/Hy­pericum perforatum ) können den Metabolismus von Chinidin beschleunigen, was zu verminderten Plasmakonzentra­tionen und somit zu einer verminderten Hemmung von CYP2D6 führt. Dies kann zu verminderten, potenziell subtherapeutischen Plasmakonzentra­tionen von Dextromethorphan und einer verminderten Wirksamkeit von NUEDEXTA führen.

CYP2D6-Substrate

Chinidin ist ein starker CYP2D6-Hemmer. Die Behandlung mit NUEDEXTA kann Plasmakonzentra­tionen und einer Akkumulierung von gleichzeitig angewendeten A einem extensiven CYP2D6-Metabolismus unterliegen, führen. CYP2D6-Substrate u bestimmte Beta-Blocker, wie Metoprolol, Antipsychotika, wie Haloperidol,

Aripiprazol, Antidepressiva, wie Nortriptylin, Imipramin, Amitriptylin Chemotherapeutikum Tamoxifen und den Noradrenalin-Transporter-H

erhöhten itteln, die mfassen

azin und

in, das

Atomoxetin.

Thioridazin, ein CYP2D6-Substrat, das auch das QT-Intervall verlängert, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei der gleichzeitigen Anwendung von Flecainiorpromazin oder Haloperidol (CYP2D6-Substrate, die auch das QT-Intervall verlängern) isicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Prodrugs, deren Wirkungen durch CYP2D6-produzi

Codein oder Hydrocodon, deren ana Hydromorphon vermittelt wird), ka von CYP2D6 und somit der beeintr werden.

ng

oliten vermittelt werden (z. B.

ive Wirkung durch Morphin bzw.

rch NUEDEXTA aufgrund der Hemmung aktiven Metaboliten substantiell verringert

Die Arzneimittelwechsel­wirkungen mi Studien mit einer höheren Dosiskombi

23 mg/Chinidin 26 mg) als in nachstehend aufgeführt. Es w Substraten systematisch unter

Desipramin und Paroxetin wurden in kontrollierten klinischen ation von Dextromethorphan/Chi­nidin (Dextromethorphan rzneimittel untersucht. Die Ergebnisse der Studie sind

keine weiteren Arzneimittelwechsel­wirkungen mit CYP2D6–

Desipramin (CYP2

Das trizyklische wurde eine Arzn

ubstrat)

ressivum Desipramin wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert. Es

Dextromet durchgefüh

imittelwechsel­wirkungsstudie zwischen einer höheren Kombinationsdosis von n/Chinidin (Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg) und Desipramin 25 mg

hrt. Die Kombinationsdosis von Dextromethorphan/Chi­nidin erhöhte die Steady-State-n Desipramin um etwa das 8-Fache. Die gleichzeitige Anwendung von NUEDEXTA und nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

CYP2D6-Hemmer und -Substrat)

Der selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (SSRI) Paroxetin wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert und ist außerdem ein starker CYP2D6-Hemmer. In einer

Arzneimittelwechsel­wirkungsstudie wurde zur höheren Kombinationsdosis von Dextromethorphan/Chi­nidin (Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg) Paroxetin im Steady-State hinzugegeben. Die Paroxetin-Exposition (AUC0–24) erhöhte sich um das 1,7-Fache und die Cmax um das 1,5-Fache. Wenn NUEDEXTA und Paroxetin zur gleichzeitigen Anwendung verordnet werden, sollte die Anfangsdosis von Paroxetin reduziert werden. Die Paroxetin-Dosis kann danach basierend auf dem klinischen Ansprechen angepasst werden. Allerdings wird eine Dosierung von mehr als 35 mg/Tag nicht empfohlen.

NMDA-Rezeptorantago­nisten (Memantin)

Sowohl Dextromethorphan als auch Memantin sind Antagonisten des N- Methyl-D-Aspartat-Rezeptors (NMDA-Rezeptor), was bei gleichzeitiger Gabe theoretisch zu einer additiven Wirkung auf NMDA-Rezeptoren und potenziell zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen führen könnte. Es wurde

eine Arzneimittelwechsel­wirkungsstudie zwischen einer höheren Kombinationsdosis von Dextromethorphan/Chi­nidin (Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg) und Memantin 20 mg/Tag durchgeführt. Es bestand kein signifikanter Unterschied bei den Plasmakonzentra­tionen von Dextromethorphan und Dextrorphan vor und nach der Einnahme von Memantin und es zeigte sich keine Wirkung auf die Plasmakonzentra­tionen von Memantin vor und nach der Einnahme von Dextromethorphan/Chi­nidin. Die Plasmakonzentra­tionen von Chinidin erhöhten sich um 20–30 %, wenn Memantin hinzugegeben wurde. Es zeigten sich keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen.

Digoxin und andere P-Glykoprotein-Substrate

Chinidin ist ein Hemmer des P-Glykoproteins. Die gleichzeitige Gabe von Chinidin un einem P-Glykoprotein-Substrat, führt zu bis zu verdoppelten Digoxin-Spiegeln im S Digoxin-Spiegel im Plasma sollten bei Patienten, die gleichzeitig NUEDEXTA ein, engmaschig überwacht werden. Die Digoxin-Dosis sollte, falls erforderlich, reduzerden. Weitere P-Glykoprotein-Substrate, bei denen eine Dosisreduzierung in Erwägung gezogen werden kann, sind Ticagrelor und Dabigatranetexilat.

Alkohol

ohol oder anderen zentral enwirkungen, wie etwa

Vorsicht ist geboten, wenn dieses Arzneimittel in Kombination mi wirkenden Arzneimitteln eingenommen wird, die das Risiko Somnolenz und Schwindelgefühl, erhöhen können.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von NUEDEXTA bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien (bei Ratten und Kaninchen) haben eine Entwicklungsto­xizität, einschließlich Teratogenität und Embryolethalität, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Da dieses Arzneimittel zu einer Schädigung des Feten führen kann, wird es während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.

in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Dextromethorphan in die Muttermilch Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die it NUEDEXTA unterbrochen/ab­gesetzt werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des s Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

präklinischen Studien wurde kein Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten obachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen vonnuedexta hat keinen oder einen zu vernachlässigenden einfluss auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen. die patienten sollten auf das potenzial für zns-wirkungen wie somnolenz, schwindelgefühl und synkope oder beeinträchtigte sehkraft (siehe abschnitt 4.8) hingewiesen werden und angewiesen werden, kein fahrzeug zu führen oder maschinen zu bedienen, wenn diese symptome bei ihnen auftreten.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von NUEDEXTA wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontro­llierten, multizentrischen Studie über 12 Wochen bei 326 PBA-Patienten mit zugrundeliegender myotropher Lateralsklerose (ALS) (60 %) oder multipler Sklerose (MS) (40 %) und in einer unverblindeten Extensionsphase zur Nachbeobachtung mit einer Patienten-Untergruppe dieser Studie (253 Patienten) über weitere 84 Tage untersucht.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts (wie etwa Diarrhö, Übelkeit), Erkrankungen des Nervensystems (wie etwa Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Somnolenz) und Ermüdung.

Unter NUEDEXTA wurden folgende schwere Nebenwirkungen berichtet: Muskelspast Atemdepression und herabgesetzte Sauerstoffsättigung im Blut.

Zehn Patienten setzten die Studienbehandlung aufgrund von Nebenwirkungen Patienten aufgrund einer schweren Nebenwirkung (Verschlechterung von Mus

ieser

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die Nebenwirkungen, die in der placebokontro­llierten Phase und in der unverblindeten Extensionsphase der oben genannten klinischen Studie zumindest als möglicherweise in Zusammenhang mit der Behandlung mit NUEDEXTA stehend erachtet wurden, sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt:

sehr häufig (>1/10)

häufig (>1/100 bis <1/10) gelegentlich (>1/1 000 bis <1/100) selten (>1/10 000 bis <1/1 000)

sehr selten (<1/10 000)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die Beurteilung und Behandlung einer Überdosierung basiert auf der Erfahrung mit den einzelnen Bestandteilen, Dextromethorphan und Chinidin. Der Metabolismus von Dextromethorphan wird von Chinidin gehemmt, sodass Nebenwirkungen einer Überdosierung von NUEDEXTA schwerer oder länger anhaltend als bei einer Überdosierung von Dextromethorphan allein sein können.

Während der Entwicklung dieses Arzneimittels wurden Dosiskombinati­onen von

Dextromethorphan/Chi­nidin mit einer bis zu 6-fach höheren Dextromethorphan-Dosis und einer bis zu 12-fach höheren Chinidin-Dosis untersucht. Die häufigsten Nebenwirkungen waren leichte bis mittelschwere Übelkeit, Schwindelgefühl und Kopfschmerzen.

Dextromethorphan

Nebenwirkungen einer Überdosierung von Dextromethorphan sind Übelkeit, Erbrechen, Stupor, Koma, Atemdepression, Krampfanfälle, Tachykardie, Übererregbarkeit und toxische Psychose. Weitere Nebenwirkungen sind Ataxie, Nystagmus, Dystonie, verschwommenes Sehen und Veränderungen der Muskelreflexe. Dextromethorphan kann das Risiko eines Serotoninsyndroms erhöhen. Dieses Risiko wird durch eine Überdosierung erhöht, insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme von anderen serotonergen Wirkstoffen, SSRI oder trizyklischen Antidepressiva.

, Tinnitus,

Chinidin

Die wichtigsten Wirkungen einer akuten Überdosierung sind ventrikuläre Arrhythmien Hypotonie. Andere Zeichen und Symptome einer Überdosierung können Erbrechen, Hochfrequenz-Hörverlust, Vertigo, verschwommenes Sehen, Doppeltsehen, Photo Kopfschmerzen, Verwirrtheit und Delirium sein.

Obwohl therapeutische Dosen von Chinidin zur Behandlung von Herzrhythmungen oder Malaria im Allgemeinen >10-fach höher als die Chinidin-Dosis bei diesem Arzneimittel sind, können potenziell tödlich verlaufende Herzrhythmusstörun­gen, einschließlich Torsades de pointes, bei Chinidin-Expositionen auftreten, die bei einer Überdosierung von NUEDEXTA möglich sind.

Behandlung einer Überdosierung

Chinidin

Die Behandlung kardialer Wirkungen (hämodynamisch instabile polymorphe ventrikuläre Tachykardie (einschließlich Torsades de pointes)) besteht entweder aus einer unverzüglichen Kardioversion oder einem unverzüglichen Overdrive-Pacing. Andere Antiarrhythmika der Klasse I

(Procainamid) oder der Klasse III sollten ( Hypotonie und anderer Zeichen und S Maßnahmen ausgerichtet sein. Die Ga

alle 2 bis 6 Stunden als wäss Elimination von Chinidin ve besteht. Methoden zur Ansä Arzneimittel, welche Thiaziddiureti­ka), so

nn möglich) vermieden werden. Die Behandlung von e sollte auf symptomatische und unterstützende

Aktivkohle in der üblichen Dosis von 1 g/kg, verabreicht it 8 ml/kg Leitungswasser, kann die systemische

n. Diese Maßnahmen müssen vermieden werden, wenn ein Ileus des Urins und Dialyse haben keinen nachgewiesenen Nutzen. nation von Chinidin verzögern (Cimetidin, Carboanhydrase­hemmer, setzt werden, sofern sie nicht unbedingt erforderlich sind.

Dextromethorph

Die Behandlung einer Überdosierung von Dextromethorphan sollte auf symptomatische und unterstützende Maßnahmen ausgerichtet sein. Eine Magenspülung kann von Nutzen sein.

5.

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Mittel für das Nervensystem; ATC-Code: N07XX59

Dextromethorphan­hydrobromid ist der pharmakologisch wirksame Bestandteil, der auf das Zentralnervensystem (ZNS) wirkt. Chinidinsulfat ist ein spezifischer Hemmer des CYP2D6-abhängigen oxidativen Metabolismus, der zur Erhöhung der systemischen Bioverfügbarkeit von Dextromethorphan di­ent.

Wirkmechanismus

Der genaue Wirkmechanismus, auf dem die therapeutische Wirkung von Dextromethorphan bei Patienten mit pseudobulbärer Affektstörung beruht, ist nicht bekannt. Chinidin erhöht die Plasmaspiegel von Dextromethorphan durch kompetitive Hemmung des Cytochroms P450 2D6 (CYP2D6), was einen größeren Biotransforma­tionsweg für Dextromethorphan katalysiert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Dextromethorphan ist ein Sigma-1-Rezeptor-Agonist und ein nicht kompetitiver NMDA-

Rezeptorantagonist. Darüber hinaus hat es eine Affinität für den Serotonintran­sporter (SERT) und für den 5-HT1B/D-Rezeptor. Durch seine Bindung an die NMDA-, Sigma-1-, SERT- und 5-HT1B/D-Rezeptoren soll Dextromethorphan eine modulatorische Wirkung auf die Neurotransmission unter Beteiligung von Glutamat und Monoaminen (einschließlich Serotonin) sowie Ionen-Kanal-Funktion haben.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

den mit

Die Wirksamkeit von Dextromethorphan/Chi­nidin zur Behandlung von PBA wurde in drei randomisierten, kontrollierten, doppelblinden, multizentrischen klinischen Studien bei PBA und zugrundeliegender myotropher Lateralsklerose (ALS) oder multipler SklS) nachgewiesen. Die zur Teilnahme an den Studien geeigneten Patienten wiesen dienose PBA auf, welche sich durch Episoden unfreiwilliger, unkontrollierbarer emotionaler Gefühlsäußerungen von Lachen und/oder Weinen, die dem emotionalen Zustand oder der Stimmung des Patienten nicht entsprechen oder dazu unverhältnismäßig sind, definiert.

In allen Studien waren die Wirksamkeitsen­dpunkte die „Anzahl an Episoden von Lachen und Weinen (PBA-Episoden) sowie die Scores der Probanden auf der Center for Neurologic Studies – Lability Scale (CNS-LS), einem validierten, selbst durchgeführten Fragebogen mit 7 Items, der eine

. Die CNS-LS-Scores betrugen

quantitative Messung der Häufigkeit und Schwere von P mindestens 7 (keine Symptome) und maximal 35.

Pivotstudie (07-AVR-123)

In dieser placebokontro­llierten 12-wöchigen Studie erhielten 326 Probanden mit PBA und zugrundeliegender ALS oder MS über 12 Wochen randomisiert entweder NUEDEXTA 15 mg/9 mg (n=107), NUEDEXTA 23 mg/9 mg (n=110) oder Placebo (n=109).

Die Probanden waren zwischen 25 und 80 Jahre alt, wobei das mittlere Alter bei etwa 51 Jahren lag. Etwa 74 % waren kaukasisch, 4 % schwarz, 1 % asiatisch und 19 % hispanisch. Insgesamt 60 % der Probanden wiesen zugrundeliegende ALS und 40 % zugrundeliegende MS auf. Alle Probanden hatten klinisch relevante PBA-Symptome, die als CNS-LS-Score von mindestens 13 quantifizi­ert waren.

pe 4,5.

Der Ausgangsw Gesamtanz

NUEDE Placeb

die mittlere Rate der täglichen PBA-Episoden (berechnet anhand der

isoden, die für bis zu 7 Tage vor der Behandlung berichtet wurden) betrug in der

-mg/9-mg-Gruppe 4,7, in der NUEDEXTA-15-mg/9-mg-Gruppe 6,8 und in der

gangswert für den mittleren CNS-LS-Score betrug in der NUEDEXTA-23-mg/9-mg-Gruppe , in der NUEDEXTA-15-mg/9-mg-Gruppe 21,0 und in der Placebo-Gruppe 19,9.

Zur Bewertung der Langzeit-Daten hatten 253 Probanden, welche die doppelblinde Studienphase abgeschlossen hatten, die Möglichkeit zur Teilnahme an einer unverblindeten Extensionsphase, in der sie über weitere 84 Tage NUEDEXTA 23 mg/9 mg erhielten.

Die Häufigkeit der PBA-Episoden, gemessen anhand der „Anzahl an Episoden“, sank signifikant in beiden NUEDEXTA-Behandlungsgruppen im Verlauf der Studie bei einer inkrementellen Reduzierung von 47 % bzw. 49 % im Vergleich zu Placebo (p<0,0001 für beide Vergleiche).

Der Mittelwert der kleinsten Quadrate der CNS-LS-Scores war am Ende der Behandlung in beiden Behandlungsgruppen im Vergleich zu Placebo signifikant gesunken (Rückgang um 8,2 Punkte unter NUEDEXTA 23 mg/9 mg, Rückgang um 7,5 Punkte unter NUEDEXTA 15 mg/9 mg, Rückgang um 5,7 Punkte unter Placebo). Der p-Wert für NUEDEXTA 23 mg/9 mg vs. Placebo betrug p=0,0002 und für NUEDEXTA 15 mg/9 mg vs. Placebo p=0,008.

Die 12-wöchige unverblindete Phase der Studie (in der alle Probanden NUEDEXTA 23 mg/9 mg erhielten) zeigte ein Fortbestehen der Wirkung, die während der placebokontro­llierten Phase beobachtet wurde.

Studien mit höheren Dosiskombinationen von Dextromethorphan/Chi­nidin

Zwei zusätzliche Phase-III-Studien wurden zu einer höheren Dosiskombination von Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg durchgeführt. Die höhere Dosis von Chinidin, die in diesen Studien verwendet wurde, hätte zu einer etwa 1,6-fach höheren Exposition von Dextromethorphan als bei NUEDEXTA 23 mg/9 mg geführt.

Bei der ersten Studie handelte es sich um eine 4-wöchige Studie bei PBA-Prob zugrundeliegender ALS und bei der zweiten Studie um eine 12-wöchige Studi zugrundeliegender MS. In beiden Studien wurden der primäre Studiene

mit

i Probanden mit , CNS-LS, und der

sekundäre Studienendpunkt, „Anzahl der Episoden von Lachen und Weinen“, durch die Kombination von Dextromethorphan/Chi­nidin statistisch signifikant gesenkt.

Eine 12-monatige unverblindete Sicherheitsstudie, die ebenf Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg verwendete, s Zusammenhang mit 34 verschiedenen neurologischen Er

ie höhere Dosiskombination von Probanden mit PBA in

ungen ein. Etwa 30 % der

Studienteilnehmer wiesen eine andere Diagnose als ALS oder MS auf, einschließlich Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung, Parkinson-Syndrom, Alzheimer Krankheit und anderer Demenzen, primärer lateraler Sklerose, progressiver Bulbärparalyse und progressiver supranukleärer Paralyse. In dieser Studie wurden ausschließlich Sicherheitsdaten erfasst. Es wurden jedoch keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.

Studien zur Beurteilung kar

irkungen

Die Wirkung von NUEDEXTA 23 mg/9 mg (bei 7 aufeinander folgenden Dosen) auf die QTc-Verlängerung wurde in er randomisierten, doppelblinden (außer für Moxifloxacin), placebo- und positivkontro­llierten oxifloxacin) „Thorough-QT“-Crossover-Studie bei 50 nüchternen,

normal gesunden Mä und Frauen mit dem CYP2D6-Genotyp EM (extensive Metabolisierer)

untersucht. Die mittleren Veränderungen beim QTcF betrugen 6,8 ms für NUEDEXTA 23 mg/9 mg und 9,1 ms für die Referenz-Positivkontrolle (Moxifloxacin). Der maximale mittlere (obere Konfidenzgrenze von 95 %) Unterschied zu Placebo nach der Baseline-Adjustierung betrug

10,2 (12,6) ms. Diese Prüfdosis ist angemessen, um die Steady-State-Exposition bei Patienten mit dem CYP2D6-Phänotyp EM (extensive Metabolisierer) darzustellen.

Die Wirkungen von supra-therapeutischen Dosen von Dextromethorphan/Chi­nidin (23 mg/26 mg und 46 mg/53 mg, für 7 aufeinander folgende Dosen) auf die QTc-Verlängerung wurden in einer randomisierten, placebokontro­llierten, doppelblinden Crossover-Studie mit einer zusätzlichen unverblindeten Positivkontro­llgruppe (400 mg Moxifloxacin) bei 36 gesunden Freiwilligen untersucht. Der maximale mittlere (obere Konfidenzgrenze von 95 %) Unterschied zu Placebo nach der Baseline-Adjustierung betrug nach Dextromethorphan/Chi­nidin-Dosen von 23 mg/26 mg 10,2 (14,6) ms und nach Dextromethorphan/Chi­nidin-Dosen von 46 mg/53 mg 18,4 (22,7) ms. Die supra-therapeutischen Dosen sind angemessen, um Anstiege der Chinidin-Exposition aufgrund von Arzneimittelwechsel­wirkungen und Organdysfunktionen darzustellen.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für NUEDEXTA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei PBA gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach einzelnen und wiederholten Kombinationsdosen von NUEDEXTA 23 mg/9 mg zeigten die Probanden einen etwa 20-fachen Anstieg der Dextromethorphan-Exposition im Vergleich zu Probanden, die Dextromethorphan ohne Chinidin erhalten hatten.

Nach wiederholten Dosen von NUEDEXTA 23 mg/9 mg und NUEDEXTA 15 mg/9 mg werden maximale Plasmakonzentra­tionen (Cmax) von Dextromethorphan etwa 3 bis 4 Stunden nac Dosierung und maximale Plasmakonzentra­tionen von Chinidin etwa 2 Stunden nac erreicht.

Bei extensiven Metabolisierern erhöhten sich die mittleren Werte der Cmax und AU Dextromethorphan und Dextrorphan bei einem Anstieg der Dosis von Dextromethorphan von 15 mg auf 23 mg und die mittleren Werte der Cmax und AUC0–12 von Chinidin waren ähnlich.

Die mittlere Cmax von Chinidin nach NUEDEXTA 15 mg/9 mg zweima

bei Probanden mit

PBA betrug 1–3 % der therapeutischen Konzentrationen, die mit einer antiarrhythmischen Wirkung in Zusammenhang gebracht werden (2–5 ^g/ml).

NUEDEXTA kann mit oder ohne Nahrung eingenommen wer Wirkung auf die Exposition von Dextromethorphan und Chini

da Nahrung keine signifikante at.

Verteilung

Nach Verabreichung des Kombinationsar­zneimittels bleibt die Proteinbindung im Wesentlichen wie nach Verabreichung der einzelnen Komponenten. Dextromethorphan ist zu etwa 60–70 % proteingebunden und Chinidin ist zu etw 89 % proteingebunden.

Biotransformation und Elimination^ ^^

Dextromethorphan wird durch CYP2D6 schnell zu seinem primären Metaboliten, Dextrorphan, das schnell glucuronidiert und über die Nieren ausgeschieden wird, metabolisiert. Das Chinidin von NUEDEXTA dient der selektiven Hemmung des CYP2D6-abhängigen oxidativen Metabolismus von Dextromethorphan und erhöht somit die Plasmakonzentra­tionen von Dextromethorphan. Man vermutet, dass der CYP3A4-abhängige oxidative Metabolismus bei Vorhandensein von Chinidin eine größere Rolle bei der Elimination von Dextromethorphan spielt.

Nach Verabreichung von NUEDEXTA 23 mg/9 mg an 14 extensive Metabolisierer betrug die Eliminationshal­bwertzeit von Dextromethorphan 18,8 Stunden und die Eliminationshal­bwertzeit von Chinidin 9,6 Stunden.

Chinidin wird durch CYP3A4 metabolisiert. Es gibt mehrere hydroxylierte Metaboliten von Chinidin. Der Hauptmetabolit ist 3-Hydroxychinidin, das in Bezug auf kardiale Wirkungen, wie etwa die QT-Verlängerung, als mindestens halb so pharmakologisch wirksam wie Chinidin gilt. Es liegen derzeit begrenzte Daten zum Ausmaß der Wirkung von CYP3A4-Hemmern auf die pharmakokinetischen Parameter von Chinidin und seinen Metaboliten vor, einschließlich des Potenzials zur Akkumulierung im Steady-State.

Liegt der pH-Wert des Urins unter 7, wird etwa 20 % des verabreichten Chinidins unverändert in den Urin ausgeschieden, aber diese Fraktion fällt auf nur 5 %, wenn der Urin basischer ist. Die renale Clearance beinhaltet sowohl glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion, gemäßigt durch (pH-abhängige) tubuläre Resorption.

Linearität/Nichtl­inearität

Die Plasmakonzentra­tionen von Dextromethorphan und Dextrorphan sind bei Bestehen einer festen Dosiskombination mit Chinidin, wie etwa die in NUEDEXTA enthaltene, proportional zur Dextromethorphan-Dosis. Die Plasmakonzentra­tionen von Chinidin verhalten sich proportional zur Chinidin-Dosis.

In-vitro -Studien zu Wechselwirkungen mit CYP P450

Das Potenzial von Dextromethorphan und Chinidin, das Cytochrom P450 in vitro zu hemmen oder zu induzieren, wurde mit menschlichen Mikrosomen untersucht. Dextromethorphan hemmte keines der untersuchten Isoenzyme (Hemmung von <20 %): CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 bei menschlichen Leber-Mikrosomen bei

t

Konzentrationen von bis zu 5 ^m. Chinidin zeigte keine Hemmung (Hemmung von <30 %) bei

CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 oder CYP3A4 bei menschlichen Mikrosomen bei Konzentrationen von bis zu 5 ^mol. Chinidin hemmte CYP einer halben maximalen Hemmkonzentration (IC50) von weniger als 0,05 ^mol. Wedeiy^ Dextromethorphan noch Chinidin induzierten CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 bei Hepatozyten bei Konzentrationen von bis zu 4,8 ^mol.

lichen

In-vitro -Studien zu Wechselwirkungen mit Transportern

Basierend auf den Ergebnissen der Studien zur Transporter-Hemmung werden während der Behandlung mit NUEDEXTA keine Arzneimittelwechsel­wirkungen in Zusammenhang mit der Dextromethorphan-Hemmung von P-Glykoprotein, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3 oder BSEP erwartet. Dextromethorphan hat sich in vitro als leichter/mär Hemmer des OCT1-Transporters gezeigt. Die klinische Relevanz dieser Beobachezug auf Arzneimittel, die OCT1-Substrate sind, wie etwa Metformin, ist nicht bekannt

Basierend auf Zitaten aus der Literatur werden Arz von OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MA

telwechselwirkungen infolge der Hemmung d MATE2-K durch Chinidin nicht erwartet.

Besondere Bevölkerungsgrup­pen

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Dextrom (>65 Jahren) untersucht, obwohl Patienten dieser Gruppe in das klinische Programm aufgenommen wurden (14 % >65 Jahre, 2 % >75 Jahre).

an/Chinidin wurde nicht systematisch bei älteren Personen

Eine populationspha­netische Analyse von 170 Probanden (148 Probanden <65 Jahren und 22 Probanden >65 Jenen Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg verabreicht wurde, zeigte eine ähnliche Pharmakokinetik bei Probanden <65 Jahren und jenen >65 Jahren.

Geschlecht

Eine po (75 De

pharmakokinetische Analyse basierend auf den Daten von 109 Probanden

4 Frauen) zeigte keine offensichtlichen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von rphan/Chinidin zwischen den Geschlechtern.

Ethnische Herkunft

Eine populationsphar­makokinetische Analyse in Bezug auf die ethnische Herkunft bei 109 Probanden (21 kaukasisch; 71 hispanisch; 18 schwarz) zeigte keine offensichtlichen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Dextromethorphan/Chi­nidin zwischen den einzelnen Gruppen unterschiedlicher ethnischer Herkunft.

Nierenfunktion­sstörung

In einer Studie zur Kombinationsdosis Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg zweimal täglich bei 12 Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50–80 ml/min) oder mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min) Nierenfunktion­sstörung (jeweils 6) im Vergleich zu 9 gesunden Probanden (bezüglich Geschlecht, Alter und Gewicht an die Probanden mit Nierenfunktion­sstörung angepasst) zeigten die Probanden mit Nierenfunktion­sstörung im Vergleich zu den gesunden Probanden einen geringen Unterschied bei der Pharmakokinetik von Dextromethorphan oder Chinidin. Eine Dosisanpassung ist daher bei leichter oder mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung nicht erforderlich. Dextromethorphan/Chi­nidin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung untersucht.

Leberfunktion­sstörung

In einer Studie zur Kombinationsdosis Dextromethorphan 23 mg/Chinidin 26 mg zweimal täglich bei 12 Probanden mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktion­sstörung (gemäß Child-Pugh-Klassifikation; jeweils 6) im Vergleich zu 9 gesunden Probanden (bezüglich Geschlecht, Alter und Gewicht an die Probanden mit Leberfunktion­sstörung angepasst) zeigten die Probanden mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung im Vergleich zu den gesunden Probanden eine ähnliche A und Cmax sowie Clearance von Dextromethorphan. Eine leichte bis mittelschwere Leberfunktion­sstörung hatte eine geringe Wirkung auf die Pharmakokinetik von Chinidin.

Clearance von Chinidin bleibt unbeeinträchtigt, obwohl ein Anstieg des Verteilungsvolumens besteht, das zu einem Anstieg der Eliminationshal­bwertzeit führt. Patienten mit mittelschwe Leberfunktion­sstörung zeigten eine erhöhte Häufigkeit von Nebenwirkungen. Daheri Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktion­sstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Jedoch sollte bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung eine zusätzliche Überwachung in Hinblick auf Nebenwirkungen in Erwägung gezogen werden. Eine Dosiserhöhung sollte, falls diese erforderlich ist, bei diesen Patienten mit Vorsicht vorgenommen werden. Weder Dextromethorphan allein noch Dextromethorphan/Chi­nidin wurden bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung untersucht.

Pharmakogenomik

Das Chinidin dient der Hemmung von CYP2D6, damit igleich zur Gabe von Dextromethorphan allein eine höhere Exposition von Dextromethorphan erzerden kann. Etwa 7–8 % der Probanden kaukasischer Herkunft, 3–6 % der Probanden schwarzafrika­nischer Herkunft, 2–3 % der Probanden arabischer Herkunft und 1–2 % der Probanden asiatischer Herkunft sind im Allgemeinen nicht in der Lage, CYP2D6-Substrate zu metabolisieren und werden daher als Langsam-Metabolisierer klassifiziert. Das Chinidin trägt erwartungsgemäß nicht zur Wirksamkeit von NUEDEXTA bei Langsam-Metabolisierern bei. Dennoch sind Nebenwirkungen von Chinidin möglich.

Etwa 1–10 % der Probanden kaukasischer Herkunft, 5–30 % der Probanden schwarzafrika­nischer Herkunft, 12–40 % der Probanden arabischer Herkunft und 1 % der Probanden asiatischer Herkunft weisen eine erhöhte Aktivität für CYP2D6-Substrate auf und werden daher als Ultraschnell-Metabolisierer klassifiziert. Bei diesen Ultraschnell-Metabolisierern wird Dextromethorphan schnell metabolisiert, was zu niedrigeren, potenziell subtherapeutischen Konzentrationen führt.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Dextromethorphan/Chi­nidin wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

äklinische Daten zur Sicherheit

linische Daten lassen keine besonderen Gefahren hinsichtlich Genotoxizität, karzinogenem Potenzial oder Fertilitätsschäden erkennen.

In Studien zur embryonalen/fetalen Toxizität und Entwicklungsto­xizität (Ratten und Kaninchen) unter Dextromethorphan­hydrobromid/Chi­nidinsulfat wurden bei mittleren und hohen Dosen Anomalien und bei Ratten reduzierte Ossifikationen ab der niedrigsten Dosis (etwa 1– bzw. 50-fach höher als die therapeutische Dosis beim Menschen von 30/18 mg/Tag auf einer mg/m2-Basis) beobachtet. Die Dosis ohne nachteilige Effekte bei Kaninchen ist 2– bzw. 60-mal höher als die empfohlene Dosis beim Menschen.

In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde unter der mittleren und hohen Dosis eine leichte Entwicklungsver­zögerung bei den Nachkommen festgestellt. Überleben und Gewicht der Nachkommen waren ab der niedrigsten Dosis, die etwa dem 1– bzw. 50-Fachen der Dosis beim Menschen von 30/18 mg/kg auf einer mg/m2-Basis für Dextromethorphan­hydrobromid und Chinidinsulfat entspricht, leicht reduziert.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteilekeine besonderen lagerungsbedingungen erforderlich.

Kapselinhalt

Croscarmellose-Natrium

Mikrokristalline Cellulose Hochdisperses Siliciumdioxid Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Kapselhülle

Gelatine

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Drucktinte

Schellack (20 % verestert)

Propylenglycol

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

6.4 Besondere Vors

Für dieses Arzneimitte

6.5 Art un

6.3 dauer der haltbarkeit ethylen hoher dichte (hdpe) mit kindergesichertem polypropylen-verschluss. e befindet sich in einem umkarton.

röße: 60 Kapseln

Flasche

erpackung aus einem klaren PVC-Film, mit Aluminiumfolie versiegelt.

Blisterpackung befindet sich in einer Hülle.

Packungsgröße: 13 Kapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Jenson Pharmaceutical Services Limited Carradine House, 237 Regents Park Road N3 3LF London

Vereinigtes Königreich

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/13/833/001

EU/1/13/833/002

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung10. stand der informationetseiten der europäischen{mm.jjjj}ausführliche informationen zu diesem arzneimittel sind auarzneimittel-agenturerfügbar.1.