Olanzapine Cipla (vorher Olanzapine Neopharma) - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede überzogene Tablette enthält 2,5 mg Olanzapin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede überzogene Tablette enthält 80.7 mg LactoseMonohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Überzogene Tablette

Weiße, runde, bikonvexe, überzogene Tabletten mit der Prägung „2,5“ auf der einen und „OLZ“ auf der anderen Seite.

4. klinische angaben

4.1 anwendungsgebiete

Erwachsene

Olanzapin ist für die Behandlung der Schizophrenie

Bei Patienten, die initial auf die Behandlung angesprochen haben, ist Olanzapin bei fortgesetzter Behandlung zur Aufrechterhaltung der klinischen Besserung wirksam.

Olanzapin ist zur Behandlung von mäß

eren bis schweren manischen Episoden angezeigt.

4.2 Dosierung,

Erwachsene

Bei Patienten, deren manisc Olanzapin zur Phasenproph

de auf eine Behandlung mit Olanzapin angesprochen hat, ist

i Patienten mit bipolarer Störung angezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

empfohlene Anfangsdosis für Olanzapin beträgt 10 mg/Tag.

Manische Episoden: Die Anfangsdosis beträgt bei einer Monotherapie 15 mg, einmal täglich und 10 mg einmal täglich bei einer Kombinationsthe­rapie (siehe Abschnitt 5.1).

Phasenprophylaxe bei bipolaren Störungen: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg/Tag. Bei Patienten, die Olanzapin zur Behandlung einer manischen Episode erhalten haben, sollte die Behandlung zur Vorbeugung eines Rezidivs mit derselben Dosis fortgesetzt werden. Falls erneut eine manische, gemischte oder depressive Episode auftritt, sollte die Olanzapin-Behandlung fortgesetzt werden (Dosisoptimierung entsprechend den Erfordernissen) mit einer ergänzenden Therapie der Stimmungssymptome, falls klinisch angezeigt.

Während der Behandlung einer Schizophrenie, einer manischen Episode und zur Phasenprophylaxe bei bipolaren Störungen kann die Dosis anschließend innerhalb eines Bereichs von 5–20 mg/Tag auf der Grundlage des individuellen klinischen Zustands angepaßt werden. Eine Erhöhung der Dosis über die empfohlene Anfangsdosis hinaus sollte nur nach einer angemessenen erneuten klinischen

Beurteilung und im allgemeinen in Abständen von nicht weniger als 24 Stunden erfolgen. Olanzapin kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, da die Resorption durch die Nahrung nicht beeinflußt wird. Bei einer Beendigung der Olanzapin Behandlung sollte eine schrittweise Verminderung der Dosis in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche

Olanzapin wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen. Bei jugendlichen Patienten wurde in Kurzzeitstudien ein größeres Ausmaß von Gewichtszunahme, Lipid-und Prolaktinverände­rungen berichtet als in Studien bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitte 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2).

Ältere Patienten

Eine niedrigere Anfangsdosis (5 mg/Tag) wird üblicherweise nicht notwendig sein, so über 65-jährigen, wenn klinische Gründe dafür sprechen, in Betracht gezogen werden 4.4).

i nitt

Patienten mit Nieren- und/oder Leberinsuffizienz

Bei diesen Patienten sollte eine niedrigere Anfangsdosis (5 mg) in Betracht gezogen werden. In Fällen von mittelgradiger Leberinsuffizienz (Zirrhose, Child-Pugh Klasse A oder llte die Anfangsdosis

5 mg betragen und nur mit Vorsicht erhöht werden.

Geschlecht

Anfangsdosis und Dosierungsbereich müssen üblicherweise nicht verändert werden.

Raucher

Anfangsdosis und Dosierungsbereich müssen übli Rauchern nicht verändert werden.

uen im Vergleich zu Männern

ise bei Nichtrauchern im Vergleich zu

Liegt mehr als ein Faktor vor, der den Met höheres Alter, Nichtraucher), muss überl beginnen. Eine Dosiserhöhung muss, fall werden.

s verlangsamen kann (weibliches Geschlecht, rden, die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis zu orderlich, bei diesen Patienten vorsichtig durchgeführt

(Siehe Abschnitte 4.5 un

4.3 Gegenanzeigen

Überempfin Bestandteile

4.4 Be

gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen mit bekanntem Risiko eines Engwinkelglaukoms.

Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einigen Wochen dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten daher während dieser Zeit engmaschig überwacht werden.

Demenz assozierte Psychosen und/oder Verhaltensstörun­gen

Olanzapin ist für die Behandlung von Psychosen und/ oder Verhaltensstörungen im Zusammenhang mit einer Demenz nicht zugelassen und die Anwendung in dieser speziellen Patientengruppe wird nicht empfohlen, da die Mortalität und das Risiko eines zerebrovaskulären Zwischenfalls erhöht ist. In Placebo-kontrollierten Studien (über 6–12 Wochen) bei älteren Patienten (Durchschnittsalter 78 Jahre) mit Psychosen und/oder Verhaltensstörungen im Rahmen einer Demenz kam es bei mit Olanzapin behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten zu einer Zunahme der Häufigkeit von Todesfällen um das 2-fache (3,5% bzw. 1,5%). Die höhere Inzidenz von Todesfällen war nicht von der Olanzapin-Dosis (durchschnittliche tägliche Dosis 4,4 mg) oder der Dauer der

Behandlung abhängig. Risikofaktoren für eine höhere Sterblichkeit in dieser Patientengruppe können Alter > 65 Jahre, Dysphagie, Sedierung, Mangelernährung und Dehydrierung, Erkrankungen der Lunge (z.B. Pneumonie mit oder ohne Aspiration) oder die gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen sein. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten war die Inzidenz für Todesfälle unabhängig von diesen Risikofaktoren höher als bei mit Placebo behandelten Patienten.

In denselben klinischen Prüfungen wurden unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse (z.B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken), einschließlich solcher mit tödlichem Verlauf, berichtet. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten traten zerebrovaskuläre Ereignisse 3-mal häufiger auf als bei mit Placebo behandelten Patienten (1,3% bzw. 0,4%). Bei allen mit Olanzapin oder Placebo behandelten Patienten, bei denen es zu einem zerebrovaskulären Ereignis kam, bestanden bereits vor der Behandlung Risikofaktoren. Als Risikofaktoren für ein zerebrovaskuläres Ereignis im Zusammenhang mit einer Olanzapin-Behandlung wurden ein Alter > 75 Jahre und eine Demenz vaskulärer oder gemischter Ursache identifiziert. Die Wirksamkeit von Olanzapin wurde in diesen Studien nicht belegt.

Parkinsonsche Erkrankung

Die Anwendung von Olanzapin wird zur Behandlung von durch Arzneimittel m Wirkung ausgelöste Psychosen bei Patienten mit Parkinsonscher Erkrankung n

klinischen Prüfungen wurden sehr häufig und häufiger als unter Placebo ei Parkinson- Symptome und Halluzinationen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

inerger pfohlen. In

Behandlung der psychotischen Symptome nicht wirksamer als Placeb vorausgesetzt, dass der Zustand der Patienten zu Beginn mit der niedr

chlechterung der zapin war dabei in der n Prüfungen war

en wirksamen Dosis von

Antiparkinson-Arzneimitteln (Dopaminagonist) stabil ist und di Studie mit den gleichen Dosierungen der gleichen Antiparkin Olanzapin-Behandlung wurde mit 2,5 mg/Tag begonnen u Prüfarztes auf höchstens 15 mg/Tag titriert.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

MNS ist ein potentiell lebensbedrohlicher Zus

zusammenhängt. Seltene, als MNS bericht erhalten. Klinische Manifestationen eine Muskelrigidität, wechselnde Bewußtse

atienten während der gesamten zneimittel behandelt werden. Die

prechend der Beurteilung des

mit der Einnahme von Neuroleptika

wurden auch im Zusammenhang mit Olanzapin sind eine Erhöhung der Körpertemperatur, n und Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmäßiger

Puls oder Blutdruck, Tachykardie, S zen und Herzrhythmusstörun­gen). Weitere Symptome können eine Erhöhung der Kreatinphospho­kinase, Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Wenn ein Patient Symptome entwickelt, die auf ein MNS hindeuten oder unklares hohes Fieber b t ohne eine zusätzliche klinische Manifestation von MNS müssen alle Neuroleptika einschließ anzapin abgesetzt werden.

Hyperglykämie u Eine Hyperglykä

gelegentlic Fälle (sie beri Übereins

nd/oder Entwicklung oder Verschlechterung eines Diabetes wurden

-richtet, mitunter begleitet von Ketoacidose oder Koma, einschließlich einiger letaler chnitt 4.8.). In einigen Fällen wurde eine vorherige Zunahme des Körpergewichts as ein prädisponierender Faktor sein könnte. Eine angemessene ärztliche Überwachung in mung mit den gebräuchlichen Therapierichtlinien für Antipsychotika ist ratsam, z.B. eine

Bestimmung der Blutglukose zu Beginn der Therapie, 12 Wochen nach Beginn der Olanzapin-Behandlung und anschließend in jährlichen Abständen. Patienten, die mit antipsychotischen Arzneimitteln einschließlich Olanzapin Cipla behandelt werden, sollten hinsichtlich Symptomen einer Hyperglykämie (wie Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche) beobachtet werden. Patienten mit Diabetes mellitus oder mit Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes sollten regelmäßig bezüglich einer Verschlechterung der Glukoseeinstellung überwacht werden. Das Gewicht sollte regelmäßig kontrolliert werden, z.B. zu Beginn der Therapie, 4, 8 und 12 Wochen nach Beginn der Olanzapin-Behandlung und anschließend in vierteljährlichen Abständen.

Lipidveränderun­gen

In plazebokontro­llierten klinischen Studien wurden bei mit Olanzapin behandelten Patienten unerwünschte Veränderungen der Lipidwerte beobachtet ( siehe Abschnitt 4.8.). Lipidveränderungen sind zu behandeln, wie es klinisch erforderlich ist, insbesondere bei Patienten mit einer Lipidstoffwechsel­störung und bei Patienten mit Risikofaktoren für die Entwicklung einer solchen. Patienten, die mit antipsychotischen Arzneimitteln einschließlich Olanzapin Cipla behandelt werden, sollten in Übereinstimmung mit den gebräuchlichen Therapierichtlinien für Antipsychotika regelmäßig hinsichtlich der Lipidwerte überwacht werden, z.B. zu Beginn der Therapie, 12 Wochen nach Beginn der Olanzapin-Behandlung und anschließend alle 5 Jahre.

Anticholinerge Wirkung

Obwohl Olanzapin in vitro eine anticholinerge Wirkung zeigte, wurde während der klinischen Prüfung eine niedrige Inzidenz von damit zusammenhängenden Ereignissen beobachtet. Da aber die klinische Erfahrung bei Patienten mit Begleiterkrankungen begrenzt ist, wird bei der Verordnung für Patienten mit Prostatahyper­trophie oder paralytischem Ileus und damit zusammenhängenden Zuständen zur Vorsicht geraten.

Leberfunktion

(GOT)

Vorübergehende, asymptomatische Erhöhungen der Lebertransaminasen ALT (GPT) un wurden, besonders zu Beginn der Behandlung, häufig beobachtet. Bei Patienten mit und / oder AST-Werten, bei Patienten mit Anzeichen einer Leberfunktionseins g, bei Patienten mit vorbestehenden Erkrankungen, die mit einer eingeschränkten Le tionsreserve einhergehen und Patienten, die mit möglicherweise hepatotoxischen Arzneim behandelt werden, ist daher Vorsicht angebracht und Nachuntersuchungen sind durchzuführen. In Fällen, in denen eine Hepatitis (einschließlich einer hepatozellulären oder cholestatischen Leberschädigung oder einer Mischform) diagnostiziert wurde, muss die Olanzapin-Therapie beendet werden.

Neutropenie

nd/oder Neutrophilenwerten enen bekannt ist, dass sie eine

Vorsicht ist angebracht bei Patienten mit niedrigen Leuko jeglicher Ursache, bei Patienten, die Arzneimittel erhal

Neutropenie verursachen können, bei Patienten mit arz imittelbedingter Knochenmarksde­pression/-toxizität in der Anamnese, bei Patienten mit Knochenmarksde­pression bedingt durch eine Begleiterkrankung, Strahlentherapie oder Chemotherapie und bei Patienten mit hypereosinophilen Zuständen oder einer myeloproliferativen Erkrankung.

gewendet wurden, wurde häufig über Neutropenie

Wenn Olanzapin und Valproat gleichzeiti berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Absetzen der Behandlung

Wenn Olanzapin plötzlich »gesetzt wurde, wurden selten (> 0,01% und <0,1%) akute Symptome wie Schwitzen, Schlaflosigkeit, Zittern, Angst, Übelkeit oder Erbrechen berichtet.

QT Intervall

klinisch rele 500 Milli

gen wurden bei mit Olanzapin behandelten Patienten gelegentlich (0,1%-1%)

T-Verlängerungen gefunden (nach Fridericia korrigiertes QT-Intervall [QTcF] > en [msec] zu beliebigen Zeitpunkten nach dem Ausgangswert, bei einem

Ausgang ert QTcF < 500 msec). Im Vergleich zu Placebo zeigten sich keine signifikanten

Unterschiede bei assoziierten kardialen Ereignissen. Jedoch ist, wie bei anderen Antipsychotika, Vorsicht geboten, wenn Olanzapin zusammen mit anderen Arzneimitteln verschrieben wird, von denen bekannt ist, dass sie die QTc-Strecke verlängern, insbesondere bei älteren Patienten, bei Patienten mit angeborener Verlängerung der QT-Strecke, Herzinsuffizienz, Hypertrophie des Herzens, Kalium- oder Magnesiummangel im Blut.

Thromboembolien

Gelegentlich (> 0.1% und < 1%) wurde ein zeitlicher Zusammenhang zwischen einer Olanzapin Behandlung und venösen Thromboembolien (VTE) berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen dem Auftreten von VTE und einer Olanzapin Behandlung wurde nicht nachgewiesen. Da jedoch Patienten mit Schizophrenie häufig Risikofaktoren für venöse Thromboembolien entwickeln, sind alle möglichen Risikofaktoren für VTE, wie z. B. Immobilisation festzustellen und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Allgemeine Wirkungen auf das Zentralnerven­system

Da Olanzapin hauptsächlich auf das Zentralnervensystem wirkt, ist bei gleichzeitiger Einnahme von anderen zentralnervös wirksamen Arzneimitteln und Alkohol Vorsicht angebracht. Da Olanzapin in vitro einen Dopamin-Antagonismus zeigt, kann es die Wirkung von direkten oder indirekten Dopamin-Agonisten abschwächen.

Krampfanfälle

Olanzapin muss bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder bei die Krampfschwelle verändernden Zuständen vorsichtig angewendet werden. Das Auftreten von Krampfanfällen wurde gelegentlich bei mit Olanzapin behandelten Patienten berichtet. Bei den meisten dieser Fälle wurden Krampfanfälle in der Anamnese oder Risikofaktoren für Krampfanfälle berichtet. mäßige Zunahme der Olanzapin-Clearance. Die klinischen Konsequenzen sind wahrscheinlich gering, es wird jedoch eine klinische Überwachung empfohlen. Falls erforderlich, kann eine Erhöhung der Olanzapin-Dosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Spätdyskinesien

In vergleichenden Studien von einer Dauer bis zu einem Jahr war die Behandlung mi einer statistisch signifikant geringeren Inzidenz von Dyskinesien assoziiert. Das Risik Spätdyskinesie nimmt jedoch während einer Langzeitbehandlung zu. Wenn bei einem

mit

behandelten Patienten Anzeichen einer Spätdyskinesie auftreten, sollte daher überl Dosis zu reduzieren oder die Behandlung abzubrechen. Diese Symptome kön verschlechtern oder auch erst nach Beendigung der Behandlung auftreten

ich zeitweilig

it Olanzapin erden, die

Orthostatische Hypotonie

Gelegentlich wurde in klinischen Prüfungen bei älteren Patienten orthostatische Hypotonie beobachtet. Wie für andere Neuroleptika wird empfohlen, bei Patienten über 65 Jahre den Blutdruck in regelmäßigen Abständen zu messen.

Plötzlicher Herztod

In Berichten nach Markteinführung wurde das Erei Olanzapin berichtet. In einer retrospektiven beoba Olanzapin behandelt wurden, ein ungefähr zweifa

kardialen Todes im Vergleich zu nicht mit das Risiko von Olanzapin vergleichbar eine

eis eines plötzlichen Herztodes bei Patienten mit den Kohortenstudie hatten Patienten, die mit rhöhtes Risiko eines vermuteten plötzlichen chotika behandelten Patienten. In der Studie war

poolten Analyse von atypischen Antipsychotika.

Kinder und Jugendliche

Olanzapin ist nicht angezeigt für

im Alter von 13–17 Jahren Veränderungen metabolis die mit diesen Ereignissen Abschnitte 4.8 und 5.1)

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen. Studien bei Patienten rschiedene Nebenwirkungen, einschließlich Gewichtszunahme,

arameter und Erhöhung der Prolaktin-Spiegel. Die Langzeitprognose, unden ist, wurde bisher nicht untersucht und ist unbekannt (siehe

Lactose OLANZAP Galactose Arzneimittel

LA Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären anz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses icht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkun­gsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Mögliche Wechselwirkungen, die Olanzapin beeinflussen

Da Olanzapin durch CYP 1A2 metabolisiert wird, beeinflussen Substanzen, die spezifisch dieses Isoenzym induzieren oder hemmen, möglicherweise die Pharmakokinetik von Olanzapin.

Induktion von CYP 1A2

Der Metabolismus von Olanzapin kann durch Rauchen und Carbamazepin induziert werden. Dadurch kann es zu niedrigeren Olanzapin-Konzentrationen kommen. Beobachtet wurde nur eine leichte bis

Hemmung von CYP 1A2

Für Fluvoxamin, einen spezifischen CYP 1A2 Hemmstoff, wurde eine signifikante Hemmung des Olanzapin Metabolismus gezeigt. Die durchschnittliche Zunahme der Olanzapin Cmax nach Fluvoxamin betrug bei weiblichen Nichtrauchern 54% und bei männlichen Rauchern 77%. Die durchschnittliche Zunahme der Olanzapin AUC betrug 52% bzw. 108%. Bei Patienten, die Fluvoxamin oder einen anderen CYP 1A2 Hemmer wie Ciprofloxacin anwenden, muss eine niedrigere Anfangsdosis von Olanzapin in Betracht gezogen werden. Eine Reduzierung der Olanzapin-Dosis muss in Betracht gezogen werden, wenn eine Behandlung mit einem CYP1A2 Hemmer begonnen wird.

Verminderte Bioverfügbarkeit w *

Aktivkohle vermindert die Bioverfügbarkeit von oralem Olanzapin um 50–60% und sollteimindestens zwei Stunden vor oder nach Olanzapin eingenommen werden.

ium) oder

Fluoxetin (ein CYP2D6 Hemmstoff), Einzeldosen von Antazida (Aluminium, Cimetidin haben keinen signifikanten Einfluß auf die Pharmakokinetik von O

Möglicher Einfluß von Olanzapin auf andere Arzneimittel

abschwächen.

Olanzapin kann die Wirkung von direkten und indirekten Dopamin-

Die wichtigsten CYP450 Isoenzyme (z. B. 1A2, 2D6, 2C9, 2C1 vitro nicht gehemmt. Deshalb ist hier keine besondere Wechsel in vivo Studien belegt wurde, in denen keine Hemmung de

9, 3A4) werden durch Olanzapin in irkung zu erwarten, was auch durch abolismus der folgenden Wirkstoffe pisch für den CYP2D6 Weg),

gefunden wurde: trizyklische Antidepressiva (im allge Warfarin (CYP2C9), Theophylin (CYP1A2) oder Diaz

m(CYP3A4 und 2C19).

Olanzapin zeigte keine Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Lithium oder Biperiden.

Die therapeutische Überwachung der Valproat – Blutspiegel hat nicht gezeigt, dass die Valproat Dosis angepaßt werden muß, nachdem mit leichzeitigen Gabe von Olanzapin begonnen wurde.

Allgemeine Wirkung auf das Zen Bei Patienten, die Alkohol dämpfenden Wirkung erha

. Arzneimittel mit einer das Zentralnervensystem angebracht.

Die gleichzeitige Anwendung von Olanzapin mit Anti-Parkinson-Arzneimitteln bei Patienten mit Parkinsonscher Erkrankung und Demenz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

QTc-Inte, Vorsicht bekannte

racht, wenn Olanzapin gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die as QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden und kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zu unterrichten, wenn sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Olanzapin planen. Da die Erfahrung bei Menschen begrenzt ist, darf Olanzapin in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Neugeborene, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Olanzapin) exponiert sind, sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Absetzerscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Dementsprechend sollten Neugeborene sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit

In einer Studie mit stillenden, gesunden Frauen wurde Olanzapin in der Muttermilch ausgeschieden. Die durchschnittliche vom Säugling aufgenommene Menge (mg/kg) wurde im Steady State mit ca. 1,8% der mütterlichen Olanzapin Dosis bestimmt. Den Patientinnen sollte geraten werden, ihr Kind nicht zu stillen, wenn sie Olanzapin einnehmen.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Da Olanzapin Schläfrigkeit und Schwindel verursachen kann, muss der Patient vor dem Bedienen von Maschinen gewarnt werden, dies gilt auch für das Autofahren.

4.8 nebenwirkungen

Erwachsene

Die am häufigsten (> 1% der Patienten) berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Olanzapin in klinischen Prüfungen waren Schläfrigkeit, Gewichtszunahme, Eosinophilie, erhöhte Prolaktin-, Cholesterin-, Glukose- und Triglyceridspiegel (siehe Abschnitt 4.4), Glukosurie, Zunahme des Appetits, Schwindel, Akathisie, Parkinsonismus, Leukopenie, Neutropenie (siehe Abschnitt 4.4), Dyskinesie, orthostatische Hypotonie, anticholinerge Effekte, vorübergehende asymptomatische Erhöhungen von Lebertransaminasen (siehe Abschnitt 4.4), Ausschlag, Asthenie, Ermüdung, Fieber, Arthralgie, erhöhte alkalische Phosphatase-Werte, hohe GammaGlutamyl­transferase (GGT)-Werte, hohe Harnsäure-Werte, hohe Kreatinphospho­kinase (CK)-Werte und Ödeme.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Tabelle führt Nebenwirkungen und Ergebnisse klinisch-chemischer Untersuchungen auf, beruhend auf Spontanberichten und klinischen Prüfungen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die aufgeführten Häufigkeiten

.

sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1.000, <1/100), selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (< 0,01 %), nicht bekannt ( Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

kX0

1 Eine klinisch signifikante Gewichtszunahme wurde durchgängig bei allen Kategorien der Ausgangs-Body-Mass-Indices (BMI) beobachtet. Nach einer Kurzzeittherapie (mittlere Dauer 47 Tage) war eine Gewichtszunah­me⁷%^es Ausgangskörper­gewichtes sehr häufig (22,2 % der Patienten), > 15 % häufig (4,2 %) und^^S? % gelegentlich (0,8 %). Eine Gewichtszunahme > 7 %, > 15 % und > 25 % des Ausgangskörper­gewichtes war bei Langzeitgabe (mindestens 48 Wochen) sehr häufig (64,4 %, 31,7 % und 12,3 %).

2 Die mittleren Anstiege der Nüchtern-Lipid-Werte (Gesamtcholesterin, LDL, Cholesterin und Triglyceride) waren größer bei Patienten ohne Hinweis auf eine Lipidstörung bei Beginn der Therapie.

3 Beobachtet wurden normale Nüchtern-Ausgangswerte (<5,17mmol/l), die über die Normwerte anstiegen (>6,2mmol/l).

Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Gesamtcholesterin-Werte (>5,17-<6,2mmol/l) zu hohen Werten (>6,2mmol/l) waren sehr häufig.

5 Beobachtet wurden normale Nüchtern-Ausgangswerte (<1,69mmol/l), die über die Normwerte (>2,26mmol/l) anstiegen.

Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Triglycerid-Werte (>1,69mmol/l-<2,26mmol/l) zu hohen Werten (>2,26mmol/l) waren sehr häufig.

6 In klinischen Studien war die Häufigkeit von Parkinsonismus und Dystonie bei mit Olanzapin behandelten Patienten numerisch größer, aber nicht statistisch signifikant unterschiedlich im Vergleich zu Placebo. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten war die Häufigkeit von Parkinsonismus, Akathisie und Dystonie geringer als bei denen, die titrierte Dosen Haloperidol erhielten. Da keine genauen Informationen über individuelle akute oder späte extrapyramidale Bewegungsstörungen in der Anamnese vorliegen, kann zur Zeit nicht geschlossen werden, dass Olanzapin weniger Spätdyskinesien oder spät auftretende extrapyramidale Bewegungsstörungen verursacht.

7 Wenn Olanzapin plötzlich abgesetzt wurde, wurden akute Symptome wie Schwitzen, Schlaflosigkeit, Zittern, Angst, Übelkeit oder Erbrechen berichtet.

8 In klinischen Studien bis zu einer Dauer von 12 Wochen, waren die Plasmaprolakti

nzentrationen Patienten über Allgemeinen

bei normalem Ausgangsprolak­tinwert bei mehr als 30 % der mit Olanzapin beh den oberen Normbereich erhöht. Bei der Mehrzahl dieser Patienten waren die leicht erhöht, und die Erhöhung blieb unterhalb des zweifachen oberen No

chs.

9 Aus klinischen Studien aufgezeigte Nebenwirkung in der Olanzapindatenb

10 Beurteilt anhand von Messwerten aus klinischen Studien in

apin-Gesamtdatenbank.

11 Nebenwirkung, die aus Spontanberichten nach Marktei Olanzapin-Gesamtdatenbank aufgezeigt wurde.

g als häufig beobachtet in der

12 Nebenwirkung, die aus Spontanberichten nach

inführung mit einer Häufigkeit einer

geschätzten Obergrenze von 95% des Konfidenzintervalls in der Olanzapin-Gesamtdatenbank aufgezeigt wurde.

Langzeitgabe (mindestens 48 W( Der Anteil der Patienten mit une

ten, klinisch signifikanten Veränderungen folgender

Parameter nahm mit der Zeit zu: Gewichtszunahme, Glukose, Gesamt/LDL/HDL-Cholesterin oder Triglyceride. Bei erwachs Patienten, die 9–12 Monate lang behandelt wurden, nahm nach 6 Monaten das Ausmaß d hme der mittleren Blutglukose-Werte ab.

Zusätzliche Inf In klinischen P Vergleich zu Pl verbunden (sie

der A Pneu

n zu speziellen Patientenpopu­lationen

rüfungen bei älteren Patienten mit Demenz war die Behandlung mit Olanzapin im acebo mit einer höheren Inzidenz an Todesfällen und zerebrovaskulären Ereignissen e auch Abschnitt 4.4). Sehr häufige unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit von Olanzapin in dieser Patientengruppe waren abnormer Gang und Stürze.

nie, erhöhte Körpertemperatur, Lethargie, Erythem, visuelle Halluzinationen und

Harninkontinenz wurden häufig beobachtet.

In klinischen Prüfungen bei Patienten mit einer durch Arzneimittel (Dopaminagonist) ausgelösten Psychose im Zusammenhang mit einer Parkinsonschen Erkrankung wurde sehr häufig und häufiger als unter Placebo über eine Verschlechterung der Parkinson-Symptome und Halluzinationen berichtet.

In einer klinischen Prüfung bei Patienten mit bipolarer Manie betrug bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Valproat und Olanzapin die Häufigkeit einer Neutropenie 4,1%. Möglicherweise haben hohe Valproat-Plasmaspiegel dazu beigetragen. Bei gleichzeitiger Gabe von Olanzapin und Lithium oder Valproat kam es häufiger (> 10%) zu Zittern, Mundtrockenheit, größerem Appetit und Gewichtszunahme. Sprachstörungen wurden häufig (1%-10 %) berichtet. Während einer Behandlung mit Olanzapin in Kombination mit Lithium oder Divalproex kam es bei 17,4% der Patienten während der Akutbehandlung (bis zu 6 Wochen) zu einer Zunahme des Körpergewichts von > 7% gegenüber dem Ausgangswert. Die Langzeitbehandlung mit Olanzapin (bis zu 12 Monate) zur Phasenprophylaxe bei Patienten mit bipolaren Störungen war bei 39,9 % der Patienten mit einer Zunahme des Körpergewichts von > 7% gegenüber dem Ausgangswert verbunden.

Kinder und Jugendliche

Olanzapin ist nicht angezeigt für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren. Obwohl keine klinischen Studien durchgeführt wurden, die konzipiert waren um Jugendliche mit Erwachsenen zu vergleichen, wurden die Daten von Studien mit Kindern mit denen aus ErwachsenenStudien verglichen.

Die folgende Tabelle fasst die Nebenwirkungen zusammen, die mit einer größeren Häufigkeit bei

jugendlichen Patienten (13–17 Jahre) als bei erwachsenen Patienten berichtet wurden oder Nebenwirkungen, die nur bei Kurzzeit-Studien bei jugendlichen Patienten auftraten. Eine klinisch signifikante Gewichtszunahme (> 7 %) schien häufiger in der jugendlichen Population aufzutreten im Vergleich zu Erwachsenen mit ähnlicher Exposition. Das Ausmaß der Gewichtszunahme und der Anteil an jugendlichen Patienten, die eine klinisch signifikante Gewichtszunah ickelten, war größer bei Langzeitbehandlung (mindestens 24 Wochen) als bei Kurzzeitthera

weregrad

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abne aufgeführt.

Die angegebenen Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufi (>1/10), häufig (>1/100, <1/10).

unahme des Appetits.

Sehr häufig: Gewichtszunahme13, erhöhte Triglyceridspie

Häufig: Erhöhte Cholesterinspi­egel15

Sehr häufig: Sedierung (einschließlich: Hypersomnie^et­hargie, Schläfrigkeit). ___________

Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes^^

Häufig: Mundtrockenheit _____________­________________________­______________

Leber- und Gallenerkrankungen *<0/

Sehr häufig: Erhöhungen von LebertjansOminasen (ALT/AST; siehe Abschnitt 4.4). _______

Untersuchungen

Sehr häufig: Erniedrigtes Gesam^bilirubin, erhöhte GGT, erhöhte Plasmaprolaktin­spiegel16.

13 Nach einer Kurzzeitther Ausgangskörper­gewichte

ittlere Dauer 22 Tage) war eine Gewichtszunahme > 7 % des ) sehr häufig (40,6 % der Patienten), > 15 % des

Ausgangskö (mindestens Ausgangskö

tes häufig (7,1 %) und > 25 % häufig (2,5 %). Bei Langzeitbehandlung

, nahmen 89,4 % der Patienten > 7 %, 55,3 % > 15 % und 29,1 % > 25 % des chtes zu.

14 Beobac urden normale Nüchtern-Ausgangswerte (<1,016 mmol/l), die über die Normwerte

(>1,467 mmol/l) anstiegen und Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Triglycerid-Werte (>1,016 mmol/l-<1,467 mmol/l) zu hohen Werten (>1,467 mmol/l).

15 Veränderungen normaler Nüchtern-Gesamtcholesterin-Ausgangswerte (<4,39 mmol/l) zu hohen Werten (>5,17 mmol/l) wurden häufig beobachtet.

Veränderungen grenzwertiger Ausgangs-Nüchtern-Gesamtcholesterin-Werte (>4,39-<5,17 mmol/l) zu hohen Werten (>5,17 mmol/l) waren sehr häufig.

16 Erhöhte Plasmaprolaktin­spiegel wurden bei 47,4 % der jugendlichen Patienten berichtet.

4.9 Überdosierung

Symptome

Zu den sehr häufigen Symptomen einer Überdosierung (Häufigkeit > 10 % ) gehören Tachykardie, Agitation / Aggressivität, Dysarthrie, verschiedene extrapyramidale Symptome und Bewußtseinsver­minderungen, die von Sedierung bis hin zum Koma reichen.

Andere medizinisch relevante Folgeerscheinungen einer Überdosierung sind Delirium, Krampfanfälle, Koma, mögliches malignes neuroleptisches Syndrom, Atemdepression, Aspiration, Hypertonie oder Hypotonie, Herzarrhythmien (< 2% der Fälle von Überdosierung) und Herz-Atemstillstand. Ein letaler Ausgang wurde bei einer akuten Überdosis von nicht mehr als 450 mg, ein Überleben jedoch auch nach einer akuten Überdosis von etwa 2 g oralem Olanzapin berichtet.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Olanzapin. Das Herbeiführen von Erbrechen wird nicht empfohlen. Standardverfahren zur Behandlung einer Überdosis können angezeigt sein ( d.h. Magenspülung, Gabe von Aktivkohle). Die gleichzeitige Gabe von Aktivkohle reduzierte die orale Bioverfügbarkeit von Olanzapin um 50 bis 60 %.

t ____

Entsprechend dem klinischen Bild sollten eine symptomatische Behandlung und Überwachung der lebenswichtigen Organfunktionen eingeleitet werden, einschließlich Behandlung von Hypotonie und Kreislaufkollaps und Unterstützung der Atemfunktion. Verwenden Sie kein Adrenalin, Dopamin, oder andere Sympathomimetika mit betaagonistischer Aktivität, da die Betastimulation eine Hypotonie verschlimmern kann. Kardiovaskuläres Monitoring ist notwendig, um mögliche Arrhythmien zu er-kennen. Eine engmaschige ärztliche Überwachung sollte bis zur Erholung des Patienten fortgesetzt werden.

5. pharmakologische eigenschaft5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Diazepine, Oxazepine und Thiazepine,, ATC Code: N05A H03.

Pharmakodynamische Wirkungen

Olanzapin ist ein neuroleptischer antimanischer und stimmungsstabi­lisierender Wirkstoff, der mit einer größeren Anzahl von Rezeptorsystemen reagiert.

In präklinischen Studien zeigte Olanzapin eine Reihe von Rezeptor-Affinitäten (Ki; < 100 nMol) auf

Serotonin 5HT2A/2C, 5H

6 Dopamin D1, D2, D3, D4, D5; cholinerge Muskarinrezeptoren (Mi – M5); a.i adrenergeynid Histamin Hi-Rezeptoren. In Tierverhalten­sstudien mit Olanzapin zeigten

sich serotonerge,

inerge, und cholinerge antagonistische Wirkungen, die mit den

Rezeptor-Bindungs-Profilen konsistent sind. Olanzapin zeigte in vitro eine größere Affinität zu Serotonin 5HT2 als zu Dopamin D2-Rezeptoren und eine größere 5HT2 -ls D2-Aktivität in in vivo

Modelle

Reizübe

ktrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Olanzapin selektiv die

ng von mesolimbischen (A10) dopaminergen Neuronen verringert, während es wenig

Einfluß auf die striatalen (A9) Leitungen der motorischen Funktionen nimmt. Olanzapin verringerte die Ansprechrate in einem konditionierten Vermeidungs-Test, einem Test, der auf eine antipsychotische Aktivität hinweist, und zwar bei geringeren Dosen als denen, die eine Katalepsie hervorriefen, eine Wirkung, die auf motorische Nebenwirkungen hinweist. Im Gegensatz zu einigen anderen antipsychotischen Wirkstoffen erhöht Olanzapin die Ansprechrate in einem Test zur Erfassung "anxiolytischer” Effekte.

Bei einer Untersuchung mit einer oralen Einzeldosis (10 mg) mittels Positron Emissions Tomographie (PET) an gesunden Probanden führte Olanzapin zu einer höheren 5HT2A- als Dopamin D2-Rezeptor-Besetzung. Zusätzlich zeigte sich bei schizophrenen Patienten in einer Single-Photon-Emissions-Computertomographie-Studie (SPECT), dass Patienten, die auf Olanzapin ansprachen, eine niedrigere striatale D2– Besetzung aufwiesen als Patienten, die auf einige andere Antipsychotika und Risperidon ansprachen. Diese war jedoch vergleichbar mit der bei Patienten, die auf Clozapin ansprachen.

Klinische Wirksamkeit

In zwei von zwei placebokontro­llierten Studien und zwei von drei Studien mit wirksamer Vergleichssubstanz bei insgesamt über 2900 schizophrenen Patienten, die sowohl positive als auch negative Symptome aufwiesen, war Olanzapin mit einer statistisch signifikant größeren Besserung der negativen sowie auch der positiven Symptome verbunden.

In einer multinationalen, vergleichenden Doppelblindstudie bei Schizophrenie, schizoaffektiven und verwandten Störungen an 1481 Patienten mit depressiven Begleitsymptomen unterschiedlichen Schweregrades (Ausgangswert durchschnittlich 16,6 auf der Montgomery-Asberg-Depressionsskala) erwies sich Olanzapin (-6,0) in einer prospektiven Analyse der Depressionsscore-Änderung vom Ausgangspunkt zum Endpunkt (sekundäre Fragestellung) gegenüber Haloperidol (-3,1) als signifikant überlegen (p=0,001).

Olanzapin war bei Patienten mit manischen oder gemischten Episoden bipolarer Erkran wirksamer als Placebo und Valproat seminatrium (Divalproex) bzgl. Besserung der m Symptome über einen Zeitraum von 3 Wochen. Olanzapin zeigte eine mit Haloperidol Wirksamkeit in Bezug auf den Anteil der Patienten mit einer symptomatischen Remis und Depression nach 6 und 12 Wochen. In einer Studie mit der Kombinations mindestens zwei Wochen mit Lithium oder Valproat behandelt wurden führte von 10 mg Olanzapin (gleichzeitig mit Lithium oder Valproat) zu einer größer manischen Symptome als die Monotherapie mit Lithium oder Valproat nach 6

ichbare sion der Manie , in der Patienten

zusätzliche Gabe Reduktion der ochen.

In einer 12-monatigen Studie zur Phasenprophylaxe wurden Patienten mit manischen Episoden, bei

denen es unter Olanzapin zu einer Remission kam, randomisi zugeordnet. Olanzapin war hinsichtlich des primären End statistisch signifikant überlegen. Olanzapin zeigte auch hinsi

oder einer Depression einen statistisch

eder Olanzapin oder Placebo ines bipolaren Rezidivs Placebo ich des Wiederauftretens einer Manie

il gegenüber Placebo.

In einer zweiten 12-monatigen Studie zur Pha

Episoden, bei denen es unter einer Kombi randomisiert einer Gruppe zugeordnet, di Hinsichtlich des primären Endpunkts e unterlegen (Olanzapin 30,0 %, Lithi

senprophylaxe wurden Patienten mit manischen on von Olanzapin und Lithium zu einer Remission kam,

eder nur Olanzapin oder nur Lithium bekam.

polaren Rezidivs war Olanzapin Lithium statistisch nicht ,3%; p=0,055).

In einer 18-monatigen Kombi

oder gemischten Episoden Valproat) stabilisiert. Di hinsichtlich der Verzö

studie zur Phasenprophylaxe wurden Patienten mit manischen

ächst mit Olanzapin und einem Stimmungsstabi­lisator (Lithium oder zeitbehandlung mit Olanzapin und Lithium oder Valproat war

g eines bipolaren Rezidivs-definiert entsprechend syndromaler

diagnostischer Kriterien-der alleinigen Behandlung mit Lithium oder Valproat nicht statistisch signifikant ü

Die

Wirk

Kinder u

ndliche

en bei Jugendlichen (Alter 13–17 Jahre) sind begrenzt auf Kurzzeitdaten zur

eit bei Schizophrenie (6 Wochen) und Manie assoziert mit einer Bipolar-I-Erkrankung (3 Wochen). Weniger als 200 Jugendliche waren in klinischen Studien eingeschlossen. Olanzapin wurde mit einer variablen Dosis beginnend mit 2,5 mg bis zu 20 mg/Tag eingesetzt. Während der Behandlung mit Olanzapin nahmen die Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen signifikant mehr Gewicht zu. Das Ausmaß der Veränderungen der Nüchtern-Gesamt-Cholesterin-Werte, LDL-Cholesterin, Triglyceride und Prolaktin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8) war bei Jugendlichen größer als bei Erwachsenen. Es liegen keine Daten zur Aufrechterhaltung der Wirkung vor und nur begrenzte Daten zur Langzeitsicherheit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Olanzapin wird nach oraler Gabe gut resorbiert und erreicht Plasmaspitzen­spiegel innerhalb von 5–8 Std. Die Resorption wird nicht durch Mahlzeiten beeinflußt. Die absolute orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einer i.v.-Applikation wurde nicht untersucht.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung von Olanzapin betrug etwa 93 % über einen Konzentration­sbereich von etwa 7 bis etwa 1.000 ng/ml. Olanzapin wird überwiegend an Albumin und a.|- saures Glykoprotein gebunden.

Biotransformation

Olanzapin wird in der Leber durch Konjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist das 10-N-Glukuronid, das die Bluthirnschranke nicht passiert. Die Cytochrome P450-CYP1A2 und P450-CYP2D6 tragen bei zur Bildung von N-Desmethyl und 2-Hydroxymethyl­metaboliten, die beide in Tierversuchsmo­dellen signifikant weniger in vivo pharmakologische Wirkung als Olanzapin

aufwiesen. Die pharmakologische Hauptwirkung wird unverändertem Olanzapin zuge

en.

Elimination

apin bei

Nach oraler Gabe variierte die mittlere terminale Eliminationshal­bwertszeit v gesunden Probanden in Abhängigkeit von Alter und Geschlecht.

Bei gesunden älteren Personen (65 Jahre und älter) war die mittlere E Olanzapin im Vergleich zu jüngeren Personen verlängert (51,8 vs. 33,

inationshalbwer­tszeit von Stunden), die Clearance war bei älteren Personen im

verringert (17,5 vs. 18,2 l/Std). Die pharmakokinetische Varia gleichen Bereich wie bei jüngeren. Bei 44 schizophrenen Pati Dosen zwischen 5 und 20 mg/Tag erhielten, wurde kein Unte festgestellt.

n, die älter als 65 Jahre waren und ied im Nebenwirkungsprofil

Bei weiblichen Personen, verglichen mit männlichen Personen, war die mittlere Eliminationshal­bwertszeit leicht verlängert (36,7 vs. 32,3 Std), die Clearance war verringert (18,9 vs. 27,3 l/Std). Olanzapin (5 – 20 mg) zeigte je^OCh^fh vergleichbares Sicherheitsprofil bei weiblichen (n=467) und männlichen (n=869) Patienten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei einem Vergleich von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin Clearance < 10 ml/min) und gesunden Probanden gab es keinen signifikanten Unterschied der mittleren Eliminationshal­bwertszeit (37,7 vs. 32,4 Std) oder der Clearance (21,2 vs. 25,0 l/Std.). Eine Massenbilanzi­erungsstudie zeigte, dass etwa 57 % von radioaktiv markiertem Olanzapin im Urin ausgeschieden werden, vornehmlich als Metabolite.

Raucher

Bei Rauchern mit leichter Leberfunktion­seinschränkung waren die mittlere Eliminationshal­bwertszeit (39,3 Std nd die Clearance (18,0 l/Std) im Vergleich mit nicht rauchenden, gesunden Probanden (48, w. 14,1 l/Std) verlängert bzw. verringert.

Im Vergleich von Nichtrauchern zu Rauchern (Männer und Frauen) war die mittlere Eliminationshal­bwertszeit verlängert (38,6 vs. 30,4 Std) und die Clearance verringert (18,6 vs. 27,7 l/Std).

Die Plasma-Clearance von Olanzapin ist bei älteren Personen, verglichen mit jüngeren Personen, bei Frauen, verglichen mit Männern, und bei Nichtrauchern, verglichen mit Rauchern, geringer. Der Einfluß von Alter, Geschlecht oder Rauchen auf die Olanzapin-Clearance ist jedoch gering, verglichen mit der gesamten Schwankungsbreite zwischen einzelnen Personen.

In einer Untersuchung an Weißen, Japanern und Chinesen zeigte sich kein Unterschied bezüglich der pharmakokinetischen Parameter in diesen 3 Populationen.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche (Alter 13–17 Jahre): Die Pharmakokinetik von Olanzapin war bei Jugendlichen und Erwachsenen vergleichbar. In klinischen Studien war die durchschnittliche Verfügbarkeit von Olanzapin bei Jugendlichen ca. 27 % höher. Demographische Unterschiede zwischen den Jugendlichen und Erwachsenen schlossen ein niedrigeres Durchschnittskörper­gewicht und einen geringeren Raucheranteil bei Jugendlichen ein. Diese Faktoren haben möglichwerweise zur höheren durchschnittlichen Verfügbarkeit beigetragen, die bei Jugendlichen beobachtet wurde.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität nach Einmalgabe

Die in den Toxizitätsstudien nach oraler Gabe beobachteten Symptome entsprachen denen für potente antipsychotische Substanzen: Hypoaktivität, Koma, Tremor, clonische Krämpfe, Speichelfluß und verringerte Zunahme des Körpergewichts. Die mittlere letale Dosis lag bei ca. 210 mg/kg

Körpergewicht (Maus) bzw. 175 mg/kg Körpergewicht (Ratte). Hunde vertrugen orale Einzeldosen

von bis zu 100 mg/kg Körpergewicht. Todesfälle traten nicht auf. Klinische S Sedierung, Ataxie, Tremor, Tachykardie, erschwerte Atmung, Miosis und An orale Einzeldosen von bis zu 100 mg/kg Körpergewicht zu Erschöpfungszust Dosen zu Dämmerzuständen.

Chronische Toxizität

In Studien an Mäusen ( bis zu 3 Monaten) und an Ratten und H vorherrschenden Wirkungen eine zentralnervöse Dämpfung, hämatologische Störungen. Gegenüber der zentralnervöse Bei hohen Dosen waren Wachstumsparameter verringert.

waren

ei Affen führten und bei höheren

Prolaktinspiegel verringerte Gewichte der Ovarien Veränderungen des vaginalen Epithels und der Bru reversibel.

den (bis zu 1 Jahr) waren die linerge Effekte und periphere fung entwickelte sich eine Toleranz.

tten wurden als Folge erhöhter

terus sowie morphologische

en beobachtet. Diese Veränderungen waren

Hämatologische Toxizität

Es traten bei allen Tierarten Wirkungen auf hämatologische Parameter auf, einschließlich dosisabhängiger Verminderung der zirkulierenden Leukozyten bei Mäusen und unspezifischer Verringerung der zirkulierenden Leukozyten bei Ratten; es wurden jedoch keine Anzeichen für eine Knochenmarksto­xizität gefunden. Bei einigen Hunden, die mit 8 oder 10 mg/kg Körpergewicht/Tag (die Gesamtmenge Olanza AUC] ist 12 bis 15-fach größer als nach einer 12 mg Dosis beim

Menschen) behandelt w Anämie. Bei zytopeni proliferierende Z

, entwickelte sich eine reversible Neutropenie, Thrombozytopenie oder Hunden traten keine unerwünschten Wirkungen auf Stammzellen oder Knochenmark auf.

Reproduktio

Olanzapin h

OXteiäät

männ Höch

tte keine teratogenen Wirkungen. Die Sedierung beeinflußte das Paarungsverhalten atten. Östrogenzyklen wurden bei Dosen von 1,1 mg/kg Körpergewicht (das 3-fache der

osis für den Menschen) und Reproduktionspa­rameter wurden bei Ratten, die 3 mg/kg

Körpergewicht (das 9-fache der Höchstdosis für den Menschen) erhielten, beeinflußt. Die Nachkommen von Ratten, denen Olanzapin gegeben wurde, zeigten eine verzögerte fetale

Entwicklung und vorübergehende Beeinträchtigung der Aktivität.

Mutagenität

Olanzapin wirkte in einer Reihe von Standardunter­suchungen, die bakterielle Mutationstests und in vitro und in vivo Tests an Säugetierzellen einschlossen, nicht mutagen oder clastogen.

Karzinogenität

Basierend auf Studien bei Ratten und Mäusen wurde geschlossen, dass Olanzapin nicht kanzerogen ist.

6. pharmazeutische angaben

6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern :

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Hyprolose

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug

Opadry II Weiß, enthält: Hypromellose (E464) Titandioxid (E 171) Lactose-Monohydrat Macrogol 3000

Triacetin

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die

In der Originalverpackung aufbewahren. Nicht über 30°C lagern.

6.5 art und inhalt des behältniss

rung

luminium in Faltschachteln mit 28 oder 56 Tabletten pro

Blisterpackungen aus kalt-gepres Packung.

Es werden möglicherwei

t alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere

Keine beso

Anforderungen.

7.

Cipla (EU) Limited

Hillbrow House

Hillbrow Road

Esher

Surrey

KT10 9NW

Vereinigtes Königreich

8. zulassungsnummern

EU/1/07/426/001 – Olanzapine Cipla – 2.5 mg – überzogene Tabletten-28 Tabletten in einer Packung EU/1/07/426/002 – Olanzapine Cipla – 2.5 mg – überzogene Tabletten-56 Tabletten in einer Packung

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erstzulassung: 14 November 2007

Datum der letzten Verlängerung: 01. Oktober 2012

10. stand der information ischen

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetsei Arzneimittel-Agentur verfügbar.