OlmeAmlo HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

OlmeAmlo® HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg

Filmtabletten

OlmeAmlo® HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg

Filmtabletten

OlmeAmlo® HCT 40 mg/5 mg/25 mg Filmtabletten

OlmeAmlo® HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg Filmtabletten

OlmeAmlo® HCT 40 mg/10 mg/25 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

OlmeAmlo HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 20 mg Olmesart-anmedoxomil, 5 mg Amlodipin (als Am-lodipinbesilat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

OlmeAmlo HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Olmesart-anmedoxomil, 5 mg Amlodipin (als Am-lodipinbesilat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

OlmeAmlo HCT 40 mg/5 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Olmesart-anmedoxomil, 5 mg Amlodipin (als Am-lodipinbesilat) und 25 mg Hydrochlorothiazid.

OlmeAmlo HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg

Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Olmesart-anmedoxomil, 10 mg Amlodipin (als Am-lodipinbesilat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

OlmeAmlo HCT 40 mg/10 mg/25 mg

Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 40 mg Olmesart-anmedoxomil, 10 mg Amlodipin (als Am-lodipinbesilat) und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

OlmeAmlo HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 7,27 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

OlmeAmlo HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 14,54 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

OlmeAmlo HCT 40 mg/5 mg/25 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 14,54 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

OlmeAmlo HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg

Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 14,54 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

OlmeAmlo HCT 40 mg/10 mg/25 mg

Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 14,54 mg Lactose (als Lactose-Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette (Tablette)

OlmeAmlo HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten

Weiße oder fast weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit abgeschrägten Kanten Tablettenabmes­sungen: Durchmesser

8,5 mm ± 0,5 mm

OlmeAmlo HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg Filmtabletten

Hellbräunlich-gelbe bis hellbraun-gelbe, bikonvexe, kapselförmige Filmtabletten mit einseitiger Prägung C1 Tablettenabmes­sungen:

15 mm ± 1 mm x 8 mm ± 1 mm

OlmeAmlo HCT 40 mg/5 mg/25 mg

Filmtabletten

Hellrosa-orangefarbene, bikonvexe, kapselförmige Filmtabletten mit einseitiger Prägung C2

Tablettenabmes­sungen:

15 mm ± 1 mm x 8 mm ± 1 mm

OlmeAmlo HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg Filmtabletten

Hellrosafarbene, bikonvexe, kapselförmige Filmtabletten mit einseitiger Prägung C3 Tablettenabmes­sungen:

15 mm ± 1 mm x 8 mm ± 1 mm

OlmeAmlo HCT 40 mg/10 mg/25 mg Filmtabletten

Hellgräulich-violette bis hellgrauviolette, bikonvexe, kapselförmige Filmtabletten mit Bruchkerbe auf beiden Seiten der Tablette. Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

Tablettenabmes­sungen:

15 mm ± 1 mm x 8 mm ± 1 mm

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    anwendungsgebiete

Behandlung der essenziellen Hypertonie

Zusatztherapie

OlmeAmlo HCT ist indiziert bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck mit einer

Kombination von Olmesartanmedoxomil und Amlodipin, eingenommen in Form einer Zweierkombination, nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Substitutionsthe­rapie

OlmeAmlo HCT ist indiziert zur Substitutionsthe­rapie bei erwachsenen Patienten, deren Blutdruck mit einer Kombination von Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid, eingenommen in Form einer Zweierkombination (Olmesartanme-doxomil und Amlodipin oder Olmesartan-medoxomil und Hydrochlorothiazid) und eines Monopräparates (Hydrochlorothiazid oder Amlodipin), ausreichend kontrolliert wird.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosierung von OlmeAmlo HCT beträgt 1 Tablette täglich.

Zusatztherapie

OlmeAmlo HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 20 mg Olmesartanme-doxomil und 5 mg Amlodipin, eingenommen als Zweierkombination, nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

OlmeAmlo HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 40 mg Olmesartanme-doxomil und 5 mg Amlodipin, eingenommen als Zweierkombination, oder mit OlmeAmlo HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

OlmeAmlo HCT 40 mg/5 mg/25 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit OlmeAmlo HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

OlmeAmlo HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit 40 mg Olmesartanme-doxomil und 10 mg Amlodipin, eingenommen als Zweierkombination, oder mit OlmeAmlo HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

OlmeAmlo HCT 40 mg/10 mg/25 mg kann bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit OlmeAmlo HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg oder mit OlmeAmlo HCT 40 mg/5 mg/25 mg nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Eine stufenweise Titration der Dosis der Einzelkomponenten wird vor dem Wechsel zur Dreierkombination empfohlen. Wenn klinisch vertretbar, kann ein direkter Wech-

OlmeAmlo® HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg; –40 mg/5 mg/12,5 mg; –40 mg/5 mg/ 25 mg; –40 mg/10 mg/12,5 mg; –40 mg/10 mg/25 mg Filmtabletten

Die gleichzeitige Anwendung von OlmeAmlo HCT mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

sel von der Zweierkombination zur Dreierkombination erwogen werden.

Substitutionsthe­rapie

Patienten, deren Blutdruck mit gleichbleibenden Dosen von Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid eingestellt ist, die zur gleichen Zeit in Form einer Zweierkombination (Olmesartanme­doxomil und Amlodipin oder Olmesartan-medoxomil und Hydrochlorothiazid) und eines Monopräparates (Hydrochlorothiazid oder Amlodipin) eingenommen werden, können auf OlmeAmlo HCT mit den entsprechenden Dosen der einzelnen Komponenten umgestellt werden.

Die maximal empfohlene Tagesdosis von OlmeAmlo HCT beträgt 40 mg/10 mg/25 mg.

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)

Vorsicht ist bei älteren Menschen geboten, insbesondere bei der maximalen Tagesdosis von OlmeAmlo HCT 40 mg/10 mg/25 mg. Der Blutdruck sollte hier häufiger kontrolliert werden.

Eine Dosiserhöhung sollte bei älteren Menschen mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Über die Behandlung von Patienten über 75 Jahre mit Olmesartan/Am­lodipin/HCT liegen nur sehr begrenzt Daten vor. Äußerste Vorsicht, einschließlich einer häufigeren Blutdruckkontrolle, wird empfohlen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min) beträgt die maximale Dosis OlmeAmlo HCT 20 mg/ 5 mg/12,5 mg, da bei dieser Patientengruppe nur begrenzte Erfahrungen mit einer Dosierung von 40 mg Olmesartanmedoxomil vorliegen.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Überwachung der Serum-Kalium- und Serum-KreatininSpiegel angeraten.

OlmeAmlo HCT ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion sollte OlmeAmlo HCT mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Bei mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die maximale Tagesdosis von

OlmeAmlo HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg nicht überschritten werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist eine engmaschige Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion angeraten.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Halbwertszeit von Amlodipin, wie von allen Calciumkanalbloc­kern, erhöht. Da keine Dosierungsempfeh­lungen festgelegt werden konnten, sollte OlmeAm-lo HCT bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Bei stark eingeschränkter Leberfunktion wurde die Pharmakokinetik von Amlodipin nicht untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte mit der niedrigsten Amlodipin-Dosis begonnen und langsam titriert werden.

Die Anwendung von OlmeAmlo HCT bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2) sowie bei Cholestase oder Gallenwegsobstruk­tionen (siehe Abschnitt 4.3) ist kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche

OlmeAmlo HCT wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Art der Anwendung

Die Tabletten sollten mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) eingenommen werden. Sie sollten nicht gekaut und täglich zur selben Tageszeit eingenommen werden.

OlmeAmlo HCT kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen Dihydropyridin­derivate oder gegen andere Sulfonamid-Derivate (da Hydrochlorothiazid ein Sulfonamid-Derivat ist) oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Stark eingeschränkte Nierenfunktion (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Therapieresistente Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hyponatriämie und symptomatische Hyperurikämie.

Stark eingeschränkte Leberfunktion, Cholestase und Gallenwegsobstruk­tionen (siehe Abschnitt 5.2).

Zweites und drittes Schwangerschaf­tstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

OlmeAmlo HCT ist, aufgrund des enthaltenen Amlodipins, auch kontraindiziert bei Patienten mit:

– Schock (inklusive kardiogener Schock).

– Schwerer Hypotonie.

– Linksventrikulärer Abflussbehinderung (z. B. hochgradige Aortenstenose).

– Hämodynamisch instabiler Herzinsuffizienz nach einem akuten Myokardinfarkt.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung patienten mit volumenmangel oder natriummangel:

Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, bei denen ein Volumen-und/oder Natriummangel aufgrund einer hochdosierten Diuretikabehan­dlung, salzarmer Diät, Durchfall oder Erbrechen vorliegt. Es wird empfohlen, einen Volumen-und/oder Natriummangel vor Anwendung von OlmeAmlo HCT zu korrigieren oder bei Behandlungsbeginn eine engmaschige medizinische Überwachung vorzunehmen.

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion hauptsächlich von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen (z. B. Patienten mit schwerer de-kompensierter Herzinsuffizienz oder zugrundeliegender Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterien­stenose), wurde eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen einem akuten Nierenversagen in Zusammenhang gebracht.

Werden Patienten mit bilateraler Nierenarterien­stenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere mit Arzneimitteln behandelt, die das Renin-AngiotensinAl­dosteron-System beeinflussen, besteht ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und einer Niereninsuffizienz.

Die Anwendung von OlmeAmlo HCT bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Eine mit Thiazid-Diuretika in Zusammenhang stehende Azotämie kann bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auftreten.

Bei einem offensichtlichen Fortschreiten der Niereninsuffizienz ist eine sorgfältige Neubewertung der Therapie erforderlich, und ein Absetzen der Diuretika-Therapie sollte in Erwägung gezogen werden.

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Olmesartan/Am­lodipin/HCT bei Patienten vor, die kürzlich eine Nierentransplan­tation erhalten haben, oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (d. h. Kreatinin-Clearance < 12 ml/min).

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angio-tensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis-kiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Exposition gegenüber Amlodipin und Olmesartanmedoxomil erhöht (siehe Abschnitt 5.2).

Darüber hinaus können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung geringfügige Änderungen des Flüssigkeitshau­shaltes und Elektrolytgle­ichgewichts während der Behandlung mit Thiazid-Diuretika zu einem Coma hepaticum führen.

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte OlmeAmlo HCT mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte die Olmesartanme-doxomil-Dosis 20 mg nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Therapie mit Amlodipin am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden. Sowohl bei Therapiebeginn als auch bei einer Dosiserhöhung sollte mit Vorsicht vorgegangen werden.

Die Anwendung von OlmeAmlo HCT bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, Cholestase oder Gallenwegsobstruk­tion ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Aorten- oder Mitralklappen­stenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie: Bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappen­stenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie ist aufgrund des in OlmeAmlo HCT enthaltenen Amlodipins, wie auch bei allen anderen Vasodilatatoren, besondere Vorsicht angezeigt.

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von OlmeAmlo HCT bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Die Behandlung mit einem ThiazidDiuretikum kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Bei Diabetes-Patienten kann eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen Antidiabetika erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5). Ein latenter Diabetes mellitus kann unter Thiazid-Therapie manifest werden.

Erhöhungen der Cholesterin- und der Triglyceridspiegel sind unerwünschte Wirkungen, die bekanntermaßen mit einer Thiazid-Diuretika-Therapie in Verbindung gebracht werden.

Bei einigen Patienten kann unter Behandlung mit Thiazid-Diuretika eine Hyperurikämie auftreten oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.

Wie bei jedem Patienten unter Diuretika-Therapie sollten regelmäßig in geeigneten Abständen die Serum-Elektrolyte bestimmt werden.

Thiazide, Hydrochlorothiazid eingeschlossen, können eine Störung des Flüssigkeitsoder Elektrolythaushalts verursachen (einschließlich Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose). Warnzeichen für Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind: trockener Mund, Durst, Schwächegefühl, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen, wie Übelkeit oder Erbrechen (siehe Abschnitt 4.8).

Das Risiko einer Hypokaliämie ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten unter forcierter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytzufuhr und bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).

Umgekehrt kann es aufgrund des Antagonismus an den Angiotensin-II-Rezeptoren (AT1) durch die Olmesartanmedoxomil-Komponente in OlmeAmlo HCT zu einer Hyperkaliämie kommen, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Herzinsuffizienz und/oder Diabetes mellitus. Eine engmaschige Überwachung der Serumkaliumspiegel wird bei Risikopatienten empfohlen. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzun­gspräparate oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate und andere Arzneimittel, die die Serumkaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin), sollten nur mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle der Kaliumspiegel zusammen mit OlmeAmlo HCT gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es gibt keine Hinweise, dass Olmesartan-medoxomil eine Diuretika-induzierte Hyponatriämie verringern oder verhindern könnte. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen leicht ausgeprägt und bedarf normalerweise keiner Behandlung.

Thiazide können die renale Calciumausscheidung vermindern und zu einer vorübergehenden und leichten Erhöhung des Serum-Calcium-Spiegels führen, ohne dass Störungen des Calciumstoffwechsels bekannt sind.

Eine Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf einen versteckten Hyperparathyre­oidismus sein. Thiazide sollten vor Durchführung eines Funktionstests der Nebenschilddrüsen abgesetzt werden.

Thiazide erhöhen nachweislich die renale Magnesiumaussche­idung, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

OlmeAmlo® HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg; –40 mg/5 mg/12,5 mg; –40 mg/5 mg/ 25 mg; –40 mg/10 mg/12,5 mg; –40 mg/10 mg/25 mg Filmtabletten

kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibili­sierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Akute Atemwegstoxizität

Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte OlmeAmlo HCT abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

Andere:

Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder ischämischer cerebro-vaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

Überempfindlichke­itsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Allergie oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten, sind jedoch wahrscheinlicher bei Patienten mit entsprechender Vorgeschichte.

Eine Verschlechterung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter Anwendung von ThiazidDiuretika berichtet.

Bei ödematösen Patienten kann es bei Hitze zu einer Verdünnungshy­ponatriämie kommen.

Wie bei anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird eine gleichzeitige Anwendung von OlmeAmlo HCT und Lithium nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems können bei empfindlichen Patienten Veränderungen der Nierenfunktion auftreten.

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion möglicherweise von der Aktivität des Renin-AngiotensinAl­dosteron-Systems abhängt, wird die Behandlung mit ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und (selten) mit akutem Nierenversagen und/oder Tod in Zusammenhang gebracht.

Bei der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. In einer placebokontro­llierten Langzeitstudie mit Amlodipin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III und IV) gab es im Vergleich zur Placebo-Gruppe in der Amlodipin-Gruppe vermehrte Berichte von Lungenödemen (siehe Abschnitt 5.1). Calciumkanalbloc­ker, einschließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompen-sierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Risiko zukünftiger kardiovaskulärer Ereignisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.

In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten, die Olmesartan einnahmen, einige Monate bis Jahre nach Therapiebeginn schwere, chronische Diarrhöen mit erheblichem Gewichtsverlust berichtet, die möglicherweise auf eine lokale, verzögerte Überempfindlichke­itsreaktion zurückzuführen sind. Intestinale Biopsien bei diesen Patienten wiesen häufig eine Zottenatrophie auf. Falls ein Patient während der Behandlung mit Olmesartan die beschriebenen Symptome entwickelt, und falls keine andere offensichtliche Ätiologie vorliegt, sollte die Behandlung mit Olmesartan sofort und dauerhaft beendet werden. Falls sich die Durchfälle innerhalb einer Woche nach Behandlungsende nicht bessern, sollte weiterer fachärztlicher Rat (z. B. eines Gastroenterologen) in Betracht gezogen werden.

Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Engwin-kelglaukom:

Das Sulfonamid Hydrochlorothiazid kann eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die in einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, akuter transienter Myopie und akutem Engwinkelglaukom resultiert. Symptome wie eine akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder Augenschmerzen können typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auftreten. Ein unbehandeltes akutes Eng-winkelglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme ist Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzusetzen. Umgehende medizinische oder operative Behandlungen müssen in Betracht gezogen werden, wenn der intraokulare Druck außer Kontrolle bleibt. Risikofaktoren für die Entwicklung eines akuten Engwinkelglaukoms können auch bekannte Sulfonamid- oder Penicillinallergien sein (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaf­tswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

OlmeAmlo HCT ist für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht indiziert.

Bei älteren Menschen sollten Dosiserhöhungen mit Vorsicht vorgenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Unter Thiazid-Diuretika wurde über Fälle von Photosensibilitätsre­aktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Behandlung mit OlmeAmlo HCT Photosensibilitätsre­aktionen auftreten, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn die erneute Gabe eines Diuretikums für notwendig erachtet wird, wird empfohlen, die dem Licht ausgesetzten Hautareale vor der Sonne oder vor künstlichen UVAStrahlen zu schützen.

Arzneimittel, die den Kaliumhaushalt beeinflussen:

Die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, KaliumErgänzun­gspräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzpräpa­raten oder anderen Arzneimitteln, die den Kalium-Spiegel erhöhen können (z. B. Heparin, ACE-Hemmer), kann zu einer Erhöhung des Serum-KaliumSpiegels führen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn Arzneimittel, die den Serum-KaliumSpiegel beeinflussen, in Kombination mit OlmeAmlo HCT verschrieben werden müssen, wird eine regelmäßige Kontrolle des Serum-Kalium-Spiegels empfohlen.

Zusätzliche Informationen

Gallensäurebinder Colesevelam:

Die gleichzeitige Einnahme des gallensäurebin­denden Wirkstoffes Colesevelamhyd-rochlorid verringert die systemische Exposition und die maximale Plasmakonzentration von Olmesartan und reduziert die Halbwertszeit. Die Einnahme von Olmes-artanmedoxomil mindestens 4 Stunden vor Colesevelamhy­drochlorid verminderte den Effekt der Wechselwirkung. Daher sollte eine Einnahme von Olmesartanmedoxomil im Abstand von mindestens 4 Stunden vor der Colesevelamhy­drochlorid-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Nach der Behandlung mit einem Antazidum (Aluminium-Magnesium-Hydroxid) wurde eine leichte Reduktion der Bioverfügbarkeit von Olmesartan beobachtet.

Olmesartanmedoxomil hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Warfarin oder die Pharmakokinetik von Digoxin.

Die gleichzeitige Anwendung von Olmes-artanmedoxomil und Pravastatin hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik der beiden Wirkstoffe.

Olmesartan zeigte in vitro keinen klinisch relevanten inhibitorischen Effekt auf die menschlichen Cytochrom-P-450-Enzyme 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 und hatte bei Ratten keinen oder einen minimalen Induktionseffekt auf die Cy-tochrom-P-450-Aktivität. Es sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und Arzneimitteln, die über die oben genannten Cytochrom-P-450-Enzyme metabolisiert werden, zu erwarten.

Wie bei allen anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist der blutdrucksenkende Effekt von Olmesartan bei Patienten schwarzer Hautfarbe etwas geringer als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe. Jedoch wurde in der einen von drei klinischen Studien mit OlmeAmlo HCT, die Patienten mit schwarzer Hautfarbe einschloss (30 %), dieser Effekt nicht beobachtet, siehe auch Abschnitt 5.1.

OlmeAmlo HCT enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseInto­leranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten OlmeAmlo HCT nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Doping

Die Anwendung des Arzneimittels OlmeAmlo HCT kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von OlmeAmlo HCT als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel wird nicht empfohlen

Lithium:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern, selten bei Angioten-sin-II-Rezeptor-Antagonisten, ist eine reversible Erhöhung der Serum-LithiumKonzen­trationen und der Toxizität berichtet worden. Zusätzlich verringern Thiazide die renale Clearance von Lithium und können infolgedessen das Risiko einer Lithiumintoxikation erhöhen. Die Kombination von OlmeAmlo HCT und Lithium wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). In den Fällen, in denen sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.

Die gleichzeitige Anwendung folgender Arzneimittel ist mit Vorsicht durchzuführen

Baclofen :

Eine Verstärkung der antihypertensiven Wirkung kann auftreten.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAIDs):

NSAIDs (d. h. Acetylsalicylsäure [> 3 g / Tag], COX-2-Hemmer und nichtselektive NSAIDs) können die antihypertensive Wirkung von Thiazid-Diuretika und Angioten-sin-II-Rezeptor-Antagonisten abschwächen.

Bei manchen Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (z. B. dehydrierte Patienten oder ältere Menschen mit beeinträchtigter Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Wirkstoffen, die die Cyclooxygenase hemmen, zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, welches meistens reversibel ist. Daher ist die Kombination mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere bei älteren Menschen. Die Patienten sollten ausreichend mit Flüssigkeit versorgt werden, eine Überprüfung der Nierenfunktion zu Behandlungsbeginn und danach regelmäßig wird empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung folgender Arzneimittel ist zu berücksichtigen

Amifostin:

Eine Verstärkung der antihypertensiven Wirkung kann auftreten.

Andere Antihypertensiva:

Die blutdrucksenkende Wirkung von OlmeAmlo HCT kann durch gleichzeitige Anwendung anderer Antihypertensiva verstärkt werden.

Alkohol, Barbiturate, Narkotika oder Antidepressiva:

Eine Verstärkung einer orthostatischen Hypotonie kann auftreten.

Die gleichzeitige Anwendung ist mit Vorsicht durchzuführen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Amlodipin :

CYP3A4-Inhibitoren:

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhi­bitoren, AzolAntimykotika, Makrolide wie z. B. Erythromycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhöhung der Amlodipin-Exposition führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmakokinetik können bei älteren Menschen ausgeprägter sein. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie. Eine engmaschige Überwachung der Patienten wird empfohlen und eine Dosisanpassung kann daher notwendig werden.

CYP3A4-Induktoren:

Bei gleichzeitiger Anwendung von bekannten CYP3A4-Induktoren kann es zu unterschiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck überwacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum ]).

Die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöht sein kann. Dies würde zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen.

Dantrolen (Infusion): Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämie-Risikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumkanalbloc­kern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, die empfänglich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.

Auswirkungen von Amlodipin auf andere Arzneimittel

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipin addiert sich zur blutdrucksenkenden Wirkung anderer Arzneimittel, die den Blutdruck senken.

Amlodipin beeinflusste in klinischen Wechselwirkun­gsstudien nicht die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin oder Warfarin.

Simvastatin: Die gleichzeitige Einnahme wiederholter 10 mg Amlodipin-Dosen mit 80 mg Simvastatin führte zu einer 77%igen Erhöhung der Simvastatin-Exposition im Vergleich zu Simvastatin allein. Bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, ist die Simvastatin-Dosis auf 20 mg täglich zu begrenzen.

Tacrolimus: Es besteht das Risiko eines erhöhten Tacrolimusspiegels im Blut bei gleichzeitiger Anwendung mit Amlodipin. Um eine Toxizität von Tacrolimus zu vermeiden, muss bei mit Tacrolimus behandelten Patienten, die Amlodipin erhalten, der Tacrolimusspiegel im Blut überwacht und gegebenenfalls die Tacrolimusdosis angepasst werden.

mTOR(mechanistic target of Rapamycin)-Inhibitoren: mTOR-Inhibitoren, wie z. B. Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus, sind CYP3A-Substrate und Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Amlodipin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-Inhibitoren die mTOR-Inhibitoren-Exposition erhöhen.

Ciclosporin: In einer prospektiven Studie mit nierentransplan­tierten Patienten wurde bei Anwendung zusammen mit Amlodipin eine durchschnittlich 40-prozentige Erhöhung der Ciclosporin-Talspiegel beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von OlmeAmlo HCT mit Ciclosporin kann zu einer erhöhten Ciclosporinex­position führen. Während einer gleichzeitigen Anwendung muss eine Überwachung der Ciclosporinspiegel erfolgen und, falls erforderlich, eine Dosisreduktion von Ciclosporin vorgenommen werden.

Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaf­tstrimester werden Ultraschallun­tersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothi­azid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der fe-to-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen, wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaf­tsödemen, Schwangerschaf­tshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Amlodipin

Die verfügbaren Daten über eine begrenzte Zahl von Schwangerschaften, in denen die Substanz eingenommen wurde, wiesen nicht darauf hin, dass Amlodipin oder andere Calciumkanalblocker eine schädliche Wirkung auf die Gesundheit des Fetus haben. Allerdings besteht das Risiko einer protrahierten Geburt.

Stillzeit

In der Stillzeit wird OlmeAmlo HCT nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Olmesartan wird in die Milch laktierender Ratten abgegeben. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Olmesartan beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

Verlangsamung der Magenentleerung erhöht werden.

Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin):

Die Behandlung mit einem ThiazidDiuretikum kann die Glukosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Metformin:

Metformin sollte mit Vorsicht angewendet werden aufgrund des Risikos einer Laktatazidose, induziert durch ein mögliches funktionelles Nierenversagen, das mit Hydrochlorothiazid in Verbindung gebracht wird.

Betablocker und Diazoxid:

Die hyperglykämische Wirkung von Betablockern und Diazoxid kann durch Thiazide verstärkt werden.

Sympathomimetika (z. B. Noradrenalin): Die Wirkung von Sympathomimetika kann abgeschwächt werden.

Arzneimittel, die zur Gicht-Behandlung angewendet werden (z. B. Probenecid, Sulfin-pyrazon und Allopurinol):

Eine Dosisanpassung von Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid zu einer Erhöhung des Harnsäurespiegels im Serum führen kann. Eine Erhöhung der Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazon kann notwendig sein. Die gleichzeitige Anwendung eines Thiazids kann zu einer erhöhten Inzidenz von Überempfindlichke­itsreaktionen auf Allopurinol führen.

Amantadin:

Thiazide können das Nebenwirkungsrisiko von Amantadin erhöhen.

Zytotoxische Arzneimittel (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat):

Thiazide können die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel verringern und deren myelosuppressive Wirkung verstärken.

Salicylate :

Bei hochdosierter Salicylateinnahme kann Hydrochlorothiazid die toxische Wirkung der Salicylate auf das zentrale Nervensystem verstärken.

Methyldopa:

In Einzelfällen wurde über hämolytische Anämien nach gleichzeitiger Einnahme von Hydrochlorothiazid und Methyldopa berichtet.

Ciclosporin:

Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und von Gicht-artigen Komplikationen erhöhen.

Tetracycline:

Die gleichzeitige Anwendung von Tetracyclinen und Thiaziden erhöht das Risiko eines durch Tetracyclin bedingten Anstiegs des Harnstoffs. Diese Interaktion gilt wahrscheinlich nicht für Doxycyclin.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Amlodipin geht beim Menschen in die Muttermilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswirkungen auf Säuglinge hat.

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. ThiazidDiuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen.

Die Anwendung von OlmeAmlo HCT während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn OlmeAmlo HCT während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.

Fertilität

Bei einigen Patienten, die mit Calciumkanalbloc­kern behandelt worden waren, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil der Spermatozoen beobachtet.

Die klinischen Daten in Hinblick auf einen möglichen Einfluss von Amlodipin auf die

Fertilität sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Der Einfluss von Olmes-artan/Amlodipin/HCT auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht gezielt untersucht.

Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass bei Patienten, die Antihypertensiva einnehmen, gelegentlich Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit oder Müdigkeit auftreten können, was die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen kann. Vorsicht ist hier angezeigt, speziell zu Beginn der Behandlung.

4.8    nebenwirkungen

Die Sicherheit von Olmes-artan/Amlodipin/HCT wurde in klinischen Studien an 7826 Patienten untersucht, die mit Olmesartanmedoxomil in Kombination mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid behandelt wurden.

In Tabelle 1 sind sowohl die Nebenwirkungen von Olmesartan/Am­lodipin/HCT aus klinischen Studien, aus Post-Authorisation Safety-Studien (PASS) und Spontanberichten als auch die Nebenwirkungen der Einzelsubstanzen Olmesartanmedo­xomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid basierend auf ihren bekannten Sicherheitsprofilen zusammengefasst.

Die am häufigsten bei der Behandlung mit Olmesartan/Am­lodipin/HCT berichteten Nebenwirkungen sind periphere Ödeme, Kopfschmerzen und Schwindel.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

– Sehr häufig (≥ 1/10)

– Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

– Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

– Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

– Sehr selten (< 1/10.000)

– Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund

lage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 1: Übersicht der Nebenwirkungen von Olmesartan/Am­lodipin/HCT und den Einzelsubstanzen

**Nach Markteinführung wurden Fälle von Autoimmunhepatitis mit einer Latenz von wenigen Monaten bis Jahren berichtet, die nach Absetzen von Olmesartan reversibel waren.

Einzelfälle von Rhabdomyolyse wurden in zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Angiotensin-II-Rezeptorblockern berichtet. Einzelfälle von extrapyramidalem Syndrom wurden bei mit Amlodipin behandelten Patienten berichtet.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1).

Weitere Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien oder nach der Zulassung für die Zweierkombination von Olmesartanmedoxomil und Amlodipin berichtet wurden, aber bisher nicht für Olmesartan/Am­lodipin/HCT, Olmesartanmedoxomil-Monotherapie oder Amlodipin-Monotherapie oder mit einer höheren Häufigkeit für die Zweierkombination (Tabelle 2):

Weitere Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien oder nach der Zulassung für die Zweierkombination von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid berichtet wurden, aber bisher nicht für Olmesartan/Am­lodipin/HCT, Olmesartanmedoxomil-Monotherapie oder Hydrochlorothiazid-Monotherapie oder mit einer höheren Häufigkeit für die Zweierkombination (Tabelle 3):

Erkrankungen des

Nervensystems

Selten

Bewusstseinsstörun­gen (wie z. B. Bewusstseinsver­lust)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich

Ekzem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Gelegentlich

Schmerzen in den Extremitäten

Untersuchungen

Selten

Leichte Abnahme der mittleren Hämoglobin- und Hämatokritwerte

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Phar-makovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Da Amlodipin in großem Umfang proteingebunden vorliegt, ist eine Dialyse wahrscheinlich nicht Erfolg versprechend. Angaben bezüglich der Dialysierbarkeit von Olmesartan oder Hydrochlorothiazid liegen nicht vor.

Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß Olmesartan und Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernt werden können.

5. pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften pharmakotherapeutische gruppe: mittel mit wirkung  auf das renin-angiotensinsystem,   angiotensin-ii-rezeptorblocker

In Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden bei Ratten und Mäusen bei Dosierungen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Geburtstermins, eine Verlängerung des Geburtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet.

Beeinträchtigung der Fertilität

Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (Männchen 64 Tage und Weibchen 14 Tage lang vor der Paarung). In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Am-lodipinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde sowohl eine Abnahme des follikelstimu­lierenden Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Spermiendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.

Kanzerogenität, Mutagenität

Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebensoviel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m2) lag nahe an der maximal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.

Mutagenitätsstudien ergaben keine arzneimittelbe­dingten Wirkungen auf dem Gen-oder auf dem Chromosomen-Niveau.

* Ausgehend von einem 50 kg schweren Patienten.

Hydrochlorothiazid

Studien mit Hydrochlorothiazid zeigten in einigen experimentellen Modellen unklare Hinweise auf genotoxische und karzinogene Effekte.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Vorverkleisterte Stärke (Mais) Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet

Lactose-Monohydrat Croscarmellose-Natrium Copovidon

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Amlodipin wird umfassend zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Zehn Prozent der Substanz werden unverändert im Urin ausgeschieden. Veränderungen der Amlodipin-Plasmakonzentration hängen nicht vom Grad der Einschränkung der Nierenfunktion ab. Bei diesen Patienten kann Amlodipin in der normalen Dosierung verabreicht werden. Amlodipin ist nicht dialysierbar.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid verlängert.

Eingeschränkte der Leberfunktion:

Nach oraler Einzelgabe lagen die AUC-Werte für Olmesartan bei Patienten mit leicht bzw. mäßig eingeschränkter Leberfunktion um 6 % bzw. 65 % höher als bei der gesunden Kontrollgruppe. Der ungebundene Anteil von Olmesartan lag 2 Stunden nach der Einnahme bei gesunden Personen bei 0,26 %, bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion bei 0,34 % und bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion bei 0,41 %.

Nach wiederholter Anwendung bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion war der mittlere AUC-Wert von Olmes-artan wiederum um ca. 65 % höher als bei der gesunden Kontrollgruppe. Die mittleren Cmax-Werte von Olmesartan waren bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion und Gesunden vergleichbar. Es liegt keine Untersuchung zu Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen sehr begrenzte klinische Daten vor. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Clearance von Amlodipin eingeschränkt und die Halbwertszeit verlängert, was zu einer Erhöhung des AUC-Wertes um etwa 40 % bis 60 % führt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktion­sstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht signifikant.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Blisterpackungen (OPA/Al/PVCAl): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 und 98 Filmtabletten in einer Faltschachtel

Blisterpackungen (OPA/Al/PVCAl), Kalenderpackungen: 14, 28, 56, und 98

Filmtabletten in einer Faltschachtel

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.    inhaber der zulassung

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606–0

Fax: (04721) 606–333

E-Mail:

8.    zulassungsnummer(n)

OlmeAmlo HCT 20 mg/5 mg/12,5 mg

Filmtabletten: 2203927.00.00

OlmeAmlo HCT 40 mg/5 mg/12,5 mg

Filmtabletten: 2203928.00.00

OlmeAmlo HCT 40 mg/5 mg/25 mg Filmtabletten: 2203929.00.00

OlmeAmlo HCT 40 mg/10 mg/12,5 mg Filmtabletten: 2203930.00.00

OlmeAmlo HCT 40 mg/10 mg/25 mg

Filmtabletten: 2203931.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

24.09.2020