Ondansetron B. Braun 0,08 mg/ml Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Ondansetron B. Braun 0,08 mg/ml Infusionslösung

Ondansetron B. Braun 0,16 mg/ml Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Infusionslösung enthält 0,08 mg Ondansetron (als Hydrochlorid-Dihydrat).

Jede Flasche mit 100 ml enthält 8 mg Ondansetron.

1 ml Infusionslösung enthält 0,16 mg Ondansetron (als Hydrochlorid-Dihydrat).

Jede Flasche mit 50 ml enthält 8 mg Ondansetron.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

1 ml Infusionslösung enthält 3,57 mg Natrium als Natriumcitrat (Ph.Eur.) und Natriumchlorid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Infusionslösung

Klare und farblose wässrige Lösung

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Erwachsene

Chemotherapie und Strahlentherapie (CINV – Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting, RINV – Radiotherapy-Induced Nausea and Vomiting)

Nausea und Vomitus).

Kinder und Jugendliche

einem Alter von 6 Monaten angezeigt

ab einem Alter von 1 Monat.

4.2    dosierung und art der anwendung

Ondansetron steht für die orale, parenterale und rektale Anwendung zur Verfügung, damit der Weg der Verabreichung und die Dosierung flexibel sind. Dieses Arzneimittel ist allerdings ausschließlich für die intravenöse Anwendung vorgesehen.

Dosierung

Übelkeit und Erbrechen verursacht durch Chemotherapie und Strahlentherapie

Das emetogene Potenzial der Krebstherapie ist je nach Dosis und Kombination der Chemo- und Strahlenthera­pieregime unterschiedlich ausgeprägt. Die Wahl des Dosisregimes sollte vom Schweregrad des Erbrechens abhängen.

Erwachsene

Der Dosisbereich von Ondansetron Infusionslösung beträgt 8–32 mg pro Tag; die Dosis ist wie nachstehend angegeben zu wählen.

Die empfohlene Dosis von Ondansetron beträgt 8 mg, das langsam als intravenöse Infusion über 15 Minuten unmittelbar vor Behandlung zu verabreichen ist.

Die orale oder rektale Behandlung wird zur Prophylaxe von verzögertem oder anhaltendem Erbrechen nach den ersten 24 Stunden empfohlen.

Ondansetron hat sich in den folgenden intravenösen oder intramuskulären Dosisregimen in den ersten 24 Stunden nach Chemotherapie als gleich wirksam erwiesen:

– Ondansetron kann als intravenöse Infusion einer Einzeldosis von 8 mg über 15 Minuten

unmittelbar vor Chemotherapie verabreicht werden.

– Höhere Dosen als 8 mg bis zu 16 mg Ondansetron dürfen nur über nicht weniger als

15 Minuten infundiert werden. Eine Einzeldosis von mehr als 16 mg darf aufgrund der dosisabhängigen Zunahme des Risikos einer QT-Verlängerung nicht gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Für die Behandlung einer hoch emetogenen Chemotherapie kann eine Dosis von 8 mg Ondansetron als intravenöse Kurzzeitinfusion über 15 Minuten unmittelbar vor Chemotherapie verabreicht werden und anschließend zwei weitere intravenöse Gaben von 8 mg im Abstand von mindestens vier Stunden.

Die Wirksamkeit von Ondansetron im Rahmen der hoch emetogenen Chemotherapie kann durch zusätzliche Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 20 mg Dexamethasonna­triumphosphat vor der Chemotherapie verstärkt werden.

Die orale oder rektale Behandlung wird als Schutz vor verzögertem oder anhaltendem Erbrechen nach den ersten 24 Stunden empfohlen.

Kinder und Jugendliche: Kinder ab 6 Monate und Jugendliche

Die Dosierung bei Übelkeit und Erbrechen induziert durch Chemotherapie kann bezogen auf die Körperoberfläche oder das Körpergewicht berechnet werden (siehe unten). In pädiatrischen klinischen Studien wurde Ondansetron als intravenöse, in 25 bis 50 ml physiologischer Kochsalzlösung oder einer anderen kompatiblen Infusionslösung verdünnte Infusion gegeben und über nicht weniger als 15 Minuten infundiert. Bei diesem Arzneimittel handelt es sich bereits um eine verdünnte, gebrauchsfertige Formulierung von Ondansetron, es ist keine weitere Verdünnung erforderlich. Eine gewichtsbezogene Dosierung ergibt höhere tägliche Gesamtdosen als eine oberflächenbezogene Dosierung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ondansetron B. Braun wird intravenös über mindestens 15 Minuten infundiert.

Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien für die Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen bei Kindern, die verzögert auftreten oder länger anhalten, induziert durch Chemotherapie vor.

Auch zur Anwendung von Ondansetron bei Übelkeit und Erbrechen induziert durch Radiotherapie liegen bei Kindern keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor.

Körperoberflächen­bezogene Dosierung

Ondansetron sollte unmittelbar vor der Chemotherapie als eine intravenöse Einzeldosis von 5 mg/m2 gegeben werden. Eine intravenöse Dosis von 8 mg darf nicht überschritten werden. Eine orale Behandlung kann 12 Stunden später beginnen und über maximal 5 Tage fortgeführt werden (Tabelle 1).

Die Gesamt-Tagesdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Tabelle 1: Körperoberflächen­bezogene Dosierung bei Chemotherapie – Kinder ab 6 Monate und Jugendliche:

a Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

b Die Gesamt-Tagesdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Körpergewichtsbe­zogene Dosierung

Eine gewichtsbezogene Dosierung ergibt höhere tägliche Gesamtdosen als die oberflächenbezogene Dosierung (Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ondansetron sollte unmittelbar vor der Chemotherapie als eine intravenöse Einzeldosis von 0,15 mg/kg gegeben werden. Eine intravenöse Dosis von 8 mg darf nicht überschritten werden. Zwei weitere intravenöse Dosen können im Abstand von jeweils 4 Stunden gegeben werden. Die Gesamt-Tagesdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Eine orale Behandlung kann 12 Stunden später beginnen und bis zu 5 Tagen dauern (Tabelle 2).

Tabelle 2: Körpergewichtsbe­zogene Dosierung bei Chemotherapie – Kinder ab 6 Monate und Jugendliche:

a Die intravenöse Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

b Die Gesamt-Tagesdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Ältere Patienten

Alle intravenösen Dosen sollten über einen Zeitraum von nicht weniger als 15 Minuten infundiert werden.

Bei Patienten im Alter von 65 bis 74 Jahren kann der Dosisplan für Erwachsene befolgt werden.

Bei Patienten, die 75 Jahre alt oder älter sind , darf die intravenöse Anfangsdosis 8 mg Ondansetron nicht überschreiten. Die Anfangsdosis von 8 mg kann durch zwei weitere intravenöse Dosen von 8 mg gefolgt werden, die nicht weniger als vier Stunden auseinander liegen (siehe Abschnitt 5.2).

Bitte beachten Sie auch den Abschnitt „Besondere Patientengruppen“.

Übelkeit und Erbrechen nach Operationen (PONV)

Erwachsene

Zur Prophylaxe von PONV ist die empfohlene Dosis für Ondansetron eine Einzeldosis von

4 mg als intravenöse Kurzzeitinfusion, die bei der Narkoseeinleitung verabreicht wird.

Zur Behandlung von manifestem PONV wird eine Einzeldosis von 4 mg als intravenöse Kurzzeitinfusion empfohlen.

Kinder und Jugendliche: Kinder ab 1 Monat und Jugendliche

Ondansetron B. Braun wird intravenös über mindestens 15 Minuten infundiert.

Zur Vorbeugung von PONV bei pädiatrischen Patienten, bei denen ein operativer Eingriff unter Vollnarkose durchgeführt wird, kann Ondansetron als intravenöse Kurzzeitinfusion in einer Dosis von 0,1 mg/kg bis zu maximal 4 mg entweder vor, während oder nach Narkoseeinleitung verabreicht werden.

Zur Behandlung von PONV bei pädiatrischen Patienten, bei denen ein operativer Eingriff unter Vollnarkose durchgeführt wurde, kann Ondansetron als intravenöse Kurzzeitinfusion in einer Dosis von 0,1 mg/kg bis zu maximal 4 mg verabreicht werden.

Ältere Patienten

Die Erfahrung hinsichtlich der Anwendung von Ondansetron zur Prophylaxe und Therapie von Erbrechen und Übelkeit nach Operationen (PONV) bei älteren Patienten ist begrenzt, aber Ondansetron wird von Patienten über 65 Jahren, die eine Chemotherapie erhalten, gut vertragen.

Bitte beachten Sie auch den Abschnitt „Besondere Patientengruppen“.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Es ist keine Änderung der Tagesdosis, der Häufigkeit der Dosierung oder des Verabreichungsweges erforderlich.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist die Clearance von Ondansetron erheblich reduziert und die Serumhalbwertszeit deutlich länger. Bei solchen Patienten darf eine Gesamtdosis von 8 mg pro Tag nicht überschritten werden.

Patienten mit beeinträchtigtem Spartein-Debrisoquin-Metabolismus

Die Eliminationshal­bwertszeit von Ondansetron ist bei Patienten mit beeinträchtigtem Spartein- und Debrisoquin-Metabolismus unverändert. Folglich sind nach wiederholter Gabe bei diesen Patienten keine anderen Substanzspiegel als in der Allgemeinbevölke­rung zu erwarten. Es ist keine Änderung der Tagesdosis oder Häufigkeit der Dosierung erforderlich.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Ondansetron oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung mit Apomorphin (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Allgemein

Bei Patienten, die überempfindlich auf andere selektive 5-HT3-Rezeptorantago­nisten reagiert haben, wurden Überempfindlichke­itsreaktionen berichtet.

Respiratorische Ereignisse sollten symptomatisch behandelt werden und Kliniker sollten ihnen als Vorstufen von Überempfindlichke­itsreaktionen besondere Aufmerksamkeit schenken.

Ondansetron verlängert das QT-Intervall in einer dosisabhängigen Weise (siehe Klinische Pharmakologie). Darüber hinaus wurde nach der Markteinführung über Fälle von Torsade de Pointes bei mit Ondansetron behandelten Patienten berichtet. Ondansetron ist bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom zu vermeiden. Ondansetron sollte mit Vorsicht an Patienten verabreicht werden, die eine QTc-Verlängerung haben oder entwickeln können, einschließlich Patienten mit Elektrolytstörun­gen, Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien oder Patienten, die andere Arzneimittel nehmen, die zu einer QT-Verlängerung oder Elektrolytstörungen führen. Siehe Abschnitt 4.5.

Bei Patienten, die mit Ondansetron behandelt wurden, wurden Fälle von myokardialer Ischämie berichtet. Bei einigen Patienten, insbesondere im Rahmen einer intravenösen Gabe, traten die Symptome unmittelbar nach der Verabreichung von Ondansetron auf. Die Patienten sollten auf die Anzeichen und Symptome einer myokardialen Ischämie aufmerksam gemacht werden.

Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor der Verabreichung von Ondansetron behoben werden.

Es gab Berichte nach der Markteinführung über Patienten mit Serotoninsyndrom (einschließlich verändertem mentalen Status, Instabilität des autonomen Nervensystems und neuromuskulären Störungen) nach der gleichzeitigen Anwendung von Ondansetron und anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (SSRI) und SerotoninNora­drenalin-Wiederaufnahme­hemmer (SNRI)). Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Ondansetron und anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch gerechtfertigt ist, wird eine entsprechende Überwachung des Patienten empfohlen.

Bei Patienten mit Adenotonsillektomie kann die Verhinderung von Übelkeit und Erbrechen durch Ondansetron okkulte Blutungen maskieren. Deshalb sind diese Patienten nach Gabe von Ondansetron sorgfältig zu überwachen.

Da Ondansetron nachweislich die Dickdarmpassage verlängert, sollten Patienten mit Anzeichen subakuter Darmobstruktion nach der Behandlung überwacht werden.

Ondansetron B. Braun enthält 357 mg Natrium pro Flasche, entsprechend 17,9 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Ondansetron B. Braun enthält 178,5 mg Natrium pro Flasche, entsprechend 8,9 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Kinder und Jugendliche

Pädiatrische Patienten, die Ondansetron zusammen mit hepatotoxischen Chemotherapeutika erhalten, müssen im Hinblick auf Störungen der Leberfunktion engmaschig überwacht werden.

Übelkeit und Erbrechen induziert durch Chemotherapie:

Bei Berechnung der Dosierung bezogen auf mg/kg Körpergewicht und Gabe von 3 Dosen im Abstand von jeweils 4 Stunden ergibt sich eine höhere tägliche Gesamtdosis als nach einer einzigen Gabe von 5 mg/m2, gefolgt von einer oralen Gabe. Vergleichende Untersuchungen der Wirksamkeit dieser unterschiedlichen Dosisregime wurden in klinischen Studien nicht durchgeführt. Vergleiche der Ergebnisse verschiedener Studien lässt auf ähnliche Wirksamkeit beider Regime schließen (Abschnitt 5.1).

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es liegen keine Hinweise dafür vor, dass Ondansetron zu einer Induktion oder Inhibition des Metabolismus anderer häufig gleichzeitig verabreichter Arzneimittel führt.

Tramadol

Tramadol entfaltet seine analgetische Wirkung teilweise über einen serotoninabhängigen Mechanismus. Ondansetron ist ein 5-HT3-Rezeptorantagonist, ein Einfluss auf das analgetische Potential wird daher vermutet. Zusätzlich weisen Daten aus kleinen Studien darauf hin, dass Ondansetron die analgetische Wirkung von Tramadol vermindern kann.

Cytochrom-P-450 hemmende Wirkstoffe

Ondansetron wird von mehreren Cytochrom-P-450-Enzymen in der Leber metabolisiert: CYP3A4, CYP2D6 und CYP1A2. Aufgrund der Vielfalt von metabolischen Enzymen, die Ondansetron metabolisieren können, wird die Hemmung oder Aktivitätsminderung eines Enzyms (z. B. bei genetisch bedingtem CYP2D6-Mangel) normalerweise durch andere Enzyme kompensiert und führt erwartungsgemäß nur zu geringen oder unerheblichen Veränderungen der Gesamtclearance von Ondansetron oder des Dosisbedarfs.

CYP3A4-Induktoren

Bei Patienten, die mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin) behandelt wurden, war die orale Clearance von Ondansetron erhöht und der Blutspiegel von Ondansetron erniedrigt.

QT-verlängernde Wirkstoffe (z. B. Anthracykline)

Die gleichzeitige Anwendung von Ondansetron mit QT-verlängernden Wirkstoffen kann zu einer zusätzlichen QT-Verlängerung führen. Die gleichzeitige Anwendung von Ondansetron mit kardiotoxischen Wirkstoffen (z. B. Anthracycline wie Doxorubicin, Daunorubicin oder Trastuzumab),

Antibiotika (wie Erythromycin oder Ketoconazol), Antiarrhythmika (wie Amiodaron) und Betablocker (wie Atenolol oder Timolol) kann das Risiko von Arrhythmien erhöhen (Abschnitt 4.4).

Serotonerge Wirkstoffe (einschließlich SSRI und SNRI)

Es gab Berichte nach der Markteinführung über Patienten mit Serotoninsyndrom (einschließlich verändertem mentalen Status, Instabilität des autonomen Nervensystems und neuromuskulären Störungen) nach der gleichzeitigen Anwendung von Ondansetron und anderen serotonergen Wirkstoffen (einschließlich selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (SSRI) und SerotoninNora­drenalin-Wiederaufnahme­hemmer (SNRI)). (Siehe Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung.)

Apomorphin

Aufgrund von Berichten über starken Blutdruckabfall und Bewusstseinsverlust bei Anwendung von Ondansetron zusammen mit Apomorphinhydrochlo­rid ist die gleichzeitige Anwendung mit Apomorphin kontraindiziert.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine Schwangerschaf­tsverhütung in Erwägung ziehen.

Schwangerschaft

Ausgehend von der Erfahrung beim Menschen aus epidemiologischen Studien wird vermutet, dass Ondansetron orofaziale Fehlbildungen verursacht, wenn es im ersten Trimenon der Schwangerschaft verabreicht wird.

In einer Kohortenstudie mit 1,8 Millionen Schwangeren war die Anwendung von Ondansetron im ersten Trimenon mit einem erhöhten Risiko für Lippen-, Kiefer-, Gaumenspalten verbunden (3 zusätzliche Fälle pro 10.000 behandelte Frauen; adjustiertes relatives Risiko 1,24 (95%-KI 1,03–1,48)).

Die verfügbaren epidemiologischen Studien zu Herzfehlbildungen zeigen widersprüchliche Ergebnisse.

Tierversuche zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen in Bezug auf die Reproduktionsto­xizität.

Ondansetron sollte nicht während des ersten Trimenons der Schwangerschaft verwendet werden.

Stillzeit

Untersuchungen haben gezeigt, dass Ondansetron in die Muttermilch von säugenden Tieren übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird empfohlen, dass Frauen während der Anwendung von Ondansetron mit dem Stillen aussetzen.

Fertilität

Es liegen keine Daten vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Ondansetron B. Braun hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In psychomotorischen Prüfungen beeinträchtigt Ondansetron weder die Leistung noch verursacht es eine Sedierung. Es werden keine nachteiligen Auswirkungen auf diese Tätigkeiten durch die Pharmakologie von Ondansetron vorhergesagt.

4.8    nebenwirkungen

Die am häufigsten unter Ondansetron berichteten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Wärmegefühl/Flush und Konstipation; dabei kann es sich um vorübergehende Nebenwirkungen handeln. Die schwerwiegendsten unter Ondansetron berichteten Nebenwirkungen sind EKG-Veränderungen, einschließlich QT-Verlängerung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Nebenwirkungen werden anhand folgender Häufigkeiten aufgelistet:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Sehr häufige, häufige und gelegentliche Nebenwirkungen wurden in der Regel von Daten aus klinischen Studien mit dem Originalpräparat ermittelt. Dort wurde das Auftreten mit Placebo berücksichtigt. Seltene und sehr seltene Ereignisse wurden in der Regel von Einzeldaten aus der Zeit seit der Markteinführung für das Originalpräparat ermittelt.

Die folgenden Häufigkeiten werden gemäß den empfohlenen Standarddosen von Ondansetron geschätzt.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichke­itsreaktionen vom Soforttyp, manchmal schwerer Natur,

einschließlich Anaphylaxie, die tödlich verlaufen kann.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Unwillkürliche Bewegungen wie extrapyramidale Reaktionen; z. B. wurden

okulogyre Krise, Dystonie und Dyskinesie ohne schlüssige Belege für persistierende klinische Folgeerscheinungen und Krampfanfälle (z. B. epileptische Spasmen) beobachtet, obwohl kein bekannter pharmakologischer Mechanismus für die Auslösung durch Ondansetron in Frage kommt.

Selten: Schwindel bei rascher intravenöser Verabreichung

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr selten: Depressionen

Augenerkrankungen

Selten: Vorübergehende Sehstörungen (z. B. verschwommene Sicht) überwiegend

während der schnellen intravenösen Gabe.

Sehr selten: Vorübergehende Blindheit überwiegend während der intravenösen Gabe. In der

Mehrzahl der berichteten Fälle von Blindheit klangen die Symptome innerhalb von 20 Minuten ab. Die meisten Patienten hatten Chemotherapeutika erhalten, die Cisplatin enthalten. Bei einigen Fällen von vorübergehender Blindheit wurde der Ursprung als kortikal angegeben.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Thoraxschmerzen mit und ohne ST-Streckensenkung, Herzrhythmusstörun­gen und

Bradykardie. Herzrhythmusstörun­gen können in Einzelfällen tödlich verlaufen.

Selten: QTc-Verlängerung (einschließlich Torsade de Pointes)

Nicht bekannt: Myokardiale Ischämie (siehe Abschnitt 4.4)

Gefäßerkrankungen

Häufig: Wärmegefühl oder Flush.

Gelegentlich: Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Schluckauf.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig: Ondansetron verlängert bekannterweise die Dickdarmpassage und kann bei einigen

Patienten zu Konstipation führen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Asymptomatische Veränderungen der Leberenzymwerte wurden beobachtet. Diese

Reaktionen wurden häufig bei Patienten unter Chemotherapie mit z. B. Cisplatin beobachtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich: Überempfindlichke­itsreaktionen am Verabreichungsort (z. B. Hautausschlag,

Urtikaria, Juckreiz).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Lokale Reaktionen am Verabreichungsort.

Kinder und Jugendliche

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen war vergleichbar mit dem bei Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Es liegen nur geringe Erfahrungen mit einer Ondansetron-Überdosierung vor. In der Mehrzahl der Fälle waren Symptome ähnlich denen, die bereits bei Patienten berichtet wurden, die die empfohlenen Dosen erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Über folgende Auswirkungen wurde berichtet: Sehstörungen, schwere Konstipation, Hypotonie und eine vasovagale Episode mit vorübergehendem AV-Block. In allen Fällen klangen die Erscheinungen wieder vollständig ab.

Ondansetron verlängert das QT-Intervall in einer dosisabhängigen Weise. Eine EKG-Überwachung ist in Fällen von Überdosierung empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Es wurden Fälle gemeldet, in denen Säuglinge und Kinder im Alter von 12 Monaten bis 2 Jahren versehentlich Überdosen von Ondansetron geschluckt haben und bei denen die aufgetretenen Symptome zu einem Serotonin-Syndrom passen (die geschätzte aufgenommene Menge überschritt 4 mg/kg).

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für eine Ondansetron-Überdosierung; daher sollten bei Verdacht auf Überdosierung erforderlichenfalls symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin-5-HT3-Rezeptorantago­nisten

ATC-Code: A04AA01

Wirkmechanismus

Ondansetron ist ein starker, hoch selektiver 5-Hydroxytryptamin-(5-HT3-)Rezeptoranta­gonist.

Der genaue Wirkmechanismus bei der Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen ist nicht bekannt. Chemotherapeutika und Strahlentherapie können zur Freisetzung von 5-HT im Dünndarm führen und durch Aktivierung vagaler Afferenzen nach Bindung von 5-HT an 5-HT3-Rezeptoren einen Brechreiz hervorrufen, der durch Ondansetron blockiert wird.

Die Aktivierung vagaler Afferenzen kann auch zur Freisetzung von 5-HT in der Area postrema am Boden des vierten Ventrikels führen, und dies kann aufgrund eines zentralen Mechanismus ebenfalls einen Brechreflex auslösen.

Daher ist die Wirkung von Ondansetron bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen aufgrund einer zytotoxischen Chemo- oder Strahlentherapie wahrscheinlich auf den Antagonismus an 5-HT3-Rezeptoren auf Neuronen im peripheren und zentralen Nervensystem zurückzuführen.

Der Wirkmechanismus bei postoperativer Übelkeit und postoperativem Erbrechen ist nicht bekannt, es bestehen aber möglicherweise pathophysiologische Gemeinsamkeiten mit zytotoxisch induzierter Übelkeit und zytotoxisch induziertem Erbrechen.

Ondansetron führt nicht zu einer Veränderung der Plasma-Prolaktinkonzen­trationen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Rolle von Ondansetron bei der Behandlung von opiatinduziertem Erbrechen ist bisher ungeklärt.

Die Wirkung von Ondansetron auf das QTc-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten, Placebo- und positiv-(Moxifloxacin) kontrollierten Crossover-Studie mit 58 gesunden erwachsenen Männern und Frauen untersucht. Es wurden Dosen von 8 mg und 32 mg Ondansetron über 15 Minuten intravenös infundiert. Bei der höchsten getesteten Dosis von 32 mg betrug die maximale mittlere Änderung (Obergrenze des 90 %-Kl) des QTcF-Intervalls gegenüber Placebo nach Baseline-Korrektur 19,6 msec (21,5 msec). Bei der niedrigsten getesteten Dosis von 8 mg betrug die maximale mittlere Änderung (Obergrenze des 90 %-Kl) des QTcF-Intervalls gegenüber Placebo nach Baseline-Korrektur 5,8 msec (7,8 msec). In dieser Studie wurden keine QTcF-Intervalle von über 480 msec und keine Verlängerung des QTcF-Intervalls von über 60 msec gemessen. Bei den mittels Elektrokardiogramm gemessenen PR- bzw. QRS-Intervallen traten keine signifikanten Änderungen auf.

Klinische Studien an Kindern und Jugendlichen

Übelkeit und Erbrechen induziert durch Chemotherapie

Die Wirksamkeit von Ondansetron zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen induziert durch Chemotherapie bei Krebs wurde in einer randomisierten Doppelblindstudie an 415 Patienten im Alter von 1–18 Jahren untersucht (S3AB3006). Am Tag der Chemotherapie erhielten die Patienten entweder Ondansetron 5 mg/m2 intravenös + Ondansetron 4 mg oral nach 8–12 Std. oder Ondansetron 0,45 mg/kg intravenös + Placebo oral nach 8–12 Std. Das Erbrechen wurde am schlimmsten Tag der Chemotherapie vollständig beherrscht bei 49 % (Ondansetron 5 mg/m2 intravenös + Ondansetron

4 mg oral) bzw. bei 41 % (Ondansetron 0,45 mg/kg intravenös + Placebo oral). Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 4 mg Ondansetron als orale Lösung 2-mal täglich über 3 Tage. Es gab keinen Unterschied in der Häufigkeit oder Art der unerwünschten Ereignisse zwischen den beiden Behandlungsgruppen.

In einer placebokontro­llierten randomisierten Doppelblindstudie (S3AB4003) an 438 Patienten im Alter von 1–17 Jahren wurde das Erbrechen am schlimmsten Tag der Chemotherapie vollständig beherrscht:

Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen 4 mg Ondansetron als orale Lösung 2-mal täglich über 2 Tage. Es gab keinen Unterschied in der Häufigkeit oder Art der unerwünschten Ereignisse zwischen den beiden Behandlungsgruppen.

Die Wirksamkeit von Ondansetron wurde bei 75 Kindern im Alter von 6–48 Monaten in einer offenen nicht-vergleichenden einseitigen Studie untersucht (S3A40320). Alle Kinder erhielten Ondansetron intravenös in drei Dosen à 0,15 mg/kg, verabreicht 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie sowie 4 und 8 Stunden nach der ersten Dosis. Das Erbrechen wurde bei 56 % der Patienten vollständig beherrscht.

In einer anderen offenen nicht-vergleichenden einseitigen Studie (S3A239) wurde die Wirksamkeit einer Einzeldosis von 0,15 mg Ondansetron/kg, gefolgt von 2 oralen Ondansetrondosen von 4 mg bei Kindern unter 12 Jahren bzw. 8 mg bei Kindern ab 12 Jahren untersucht (Gesamtzahl der Kinder n = 28). Das Erbrechen wurde bei 42 % der Patienten vollständig beherrscht.

PONV

Die Wirksamkeit einer einmaligen Ondansetrondosis zur Prophylaxe der postoperativen Übelkeit und des postoperativen Erbrechens wurde in einer randomisierten placebokontro­llierten Doppelblindstudie an 670 Kindern im Alter von 1–24 Monaten (Alter ab Zeugung ≥ 44 Wochen, Gewicht ≥ 3 kg) untersucht. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten waren für Elektivoperationen unter Allgemeinanästhesie vorgesehen und hatten einen ASA-Status von ≤ III. Eine einmalige Dosis von 0,1 mg Ondansetron/kg wurde innerhalb von 5 Minuten nach Narkoseeinleitung verabreicht. Der Anteil an Patienten, bei denen mindestens einmal während des 24stündigen Beobachtungsze­itraums (ITT) Erbrechen auftrat, war bei den Patienten unter Placebo höher als bei denen, die Ondansetron erhielten (28 % vs. 11 %, p < 0,0001).

Vier placebokontro­llierte Doppelblindstudien wurden an insgesamt 1469 männlichen und weiblichen Patienten (Alter 2–12 Jahre) durchgeführt, die eine Allgemeinanästhesie erhielten. Die Patienten wurden randomisiert einer Medikation mit Ondansetron als Einmalgabe (0,1 mg/kg für pädiatrische Patienten von 40 kg Körpergewicht oder weniger, 4 mg für pädiatrische Patienten von mehr als 40 kg Körpergewicht; Anzahl = 735) oder Placebogabe (Anzahl = 734) zugewiesen. Die Studienmedikation wurde über mindestens 30 Sekunden unmittelbar vor oder nach Narkoseeinleitung verabreicht. Ondansetron war signifikant wirksamer als Placebo in Bezug auf Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen. Die Ergebnisse der Studien sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Prophylaxe und Therapie von PONV bei pädiatrischen Patienten – Behandlungser­gebnis im

Verlauf von 24 Stunden

CR = kein Erbrechen, keine Notfallbehandlung, kein Abbruch

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ondansetron werden durch die wiederholte Gabe nicht beeinflusst. Eine direkte Korrelation zwischen der Plasmakonzentration und der antiemetischen Wirkung ist nicht nachgewiesen.

Resorption

Nach oraler Gabe wird Ondansetron passiv und vollständig im Gastrointesti­naltrakt resorbiert und unterliegt einem First-Pass-Metabolismus (die Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 60 %).

Spitzenplasma­konzentrationen von etwa 30 ng/ml werden ca. 1,5 Stunden nach Gabe einer Dosis von 8 mg erreicht. Bei Dosen von mehr als 8 mg ist die Zunahme der systemischen Exposition von Ondansetron überproportional; dies spiegelt möglicherweise eine Reduktion des First-PassMetabolismus bei höheren oralen Dosen wider. Durch Nahrung wird die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe leicht erhöht, während Antazida keinen Einfluss haben.

Eine intravenöse Infusion von 4 mg Ondansetron über 5 Minuten führt zu

Spitzenplasma­konzentrationen von ca. 65 ng/ml. Nach intramuskulärer Verabreichung von Ondansetron werden innerhalb von 10 Minuten nach Injektion Spitzenplasma­konzentrationen von ca. 25 ng/ml erreicht.

Verteilung

Die Verteilung von Ondansetron ist nach oraler, intramuskulärer und intravenöser Gabe ähnlich; das Verteilungsvolumen im Gleichgewicht beträgt ca. 140 Liter. Nach intramuskulärer und intravenöser Verabreichung von Ondansetron wird eine äquivalente systemische Exposition erzielt.

Die Plasmaprotein­bindung von Ondansetron ist mäßig ausgeprägt (70–76 %).

Biotransformation

Ondansetron wird aus dem Kreislauf vorwiegend durch den Leberstoffwechsel über zahlreiche enzymatische Wege eliminiert. Das Fehlen des Enzyms CYP2D6 (Debrisoquin-Polymorphismus) hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ondansetron.

Elimination

Weniger als 5 % der resorbierten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 3 Stunden.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (Alter 1 Monat – 17 Jahre)

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1–4 Monaten (n = 19), die Operationen unterzogen wurden, war die gewichtsnorma­lisierte Clearance etwa 30 % niedriger als bei Patienten im Alter von 5– 24 Monaten (n = 22), jedoch vergleichbar mit Werten bei Patienten im Alter von 3–12 Jahren. Die Halbwertzeit bei den 1–4 Monate alten Patienten wurde mit durchschnittlich 6,7 Stunden angegeben, im Vergleich dazu mit 2,9 Stunden bei den 5–24 Monate und den 3–12 Jahre alten Patienten. Die Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern bei den 1–4 Monate alten Patienten können zum Teil mit dem höheren Anteil des Gesamtkörperwassers bei Neugeborenen und Säuglingen und dem somit größeren Verteilungsvolumen für wasserlösliche Wirkstoffe wie Ondansetron erklärt werden. Bei pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 3 und 12 Jahren, die eine Vollnarkose erhielten, waren die Absolutwerte sowohl für die Clearance als auch das Verteilungsvolumen von Ondansetron im Vergleich zu den Werten bei Erwachsenen vermindert. Beide Parameter nahmen linear mit dem Körpergewicht zu und ab einem Alter von 12 Jahren näherten sie sich den Werten junger Erwachsener. Nach Normalisierung der Werte auf das Körpergewicht waren die Werte für die verschiedenen Altersgruppen ähnlich. Durch eine gewichtsabhängige Dosierung können diese Veränderungen ausgeglichen werden; dadurch wird eine Normalisierung der systemischen Exposition bei pädiatrischen Patienten erreicht.

Eine populationsphar­makokinetische Analyse wurde mit 428 Studiente­ilnehmern (pädiatrische Krebspatienten, chirurgische Patienten und gesunde Probanden) im Alter von 1 Monat bis 44 Jahre nach intravenöser Ondansetrongabe durchgeführt. Dieser Analyse zufolge war die systemische Ondansetron-Exposition (AUC) von Kindern und Jugendlichen nach intravenöser oder oraler Gabe mit der bei Erwachsenen vergleichbar, mit Ausnahme der 1–4 Monate alten Säuglinge. Das Verteilungsvolumen war altersabhängig und bei Erwachsenen niedriger als bei Säuglingen und Kindern. Die Clearance war gewichts-, jedoch nicht altersabhängig mit Ausnahme der der 1–4 Monate alten Säuglinge. Es ist schwierig zu entscheiden, ob bei 1–4 Monate alten Säuglingen die Clearance zusätzlich altersabhängig vermindert ist oder ob dies auf Schwankungen innerhalb der Gruppe aufgrund der geringen Anzahl untersuchter Patienten bzw. Probanden beruht. Da Patienten, die jünger als 6 Monate sind, nur eine einmalige Dosis bei PONV erhalten, ist eine verminderte Clearance wahrscheinlich klinisch nicht relevant.

Ältere Patienten

Frühe Phase-I-Studien an gesunden älteren Freiwilligen zeigten einen leichten altersbedingten Abfall der Clearance und eine Verlängerung der Halbwertszeit von Ondansetron. Die hohe Variabilität unter den Patienten führte jedoch zu einer beachtlichen Überschneidung der pharmakokinetischen Parameter von jungen (< 65 Jahre) und älteren (≥ 65 Jahre) Patienten. Es bestanden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen jungen und älteren Krebspatienten, die an klinischen Studien zur Untersuchung von Chemotherapie-induziertem Erbrechen und Übelkeit (CINV) zur Unterstützung unterschiedlicher Dosierungsempfeh­lungen für ältere Patienten teilnahmen.

Basierend auf neueren Informationen über Ondansetron-Plasmakonzentra­tionen und Expositions- und Wirkungsmodelli­erung wird bei Patienten ≥ 75 Jahre im Vergleich zu jungen Erwachsenen ein größerer Einfluss auf das QTcF vorhergesagt. Für Patienten über 65 Jahre und über 75 Jahre werden spezifische Informationen zur Dosierung zur Verfügung gestellt (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin Clearance 15–60 ml/min) sind sowohl die systemische Clearance als auch das Verteilungsvolumen nach intravenöser Verabreichung von Ondansetron reduziert; dies führt zu einer geringen, klinisch jedoch nicht relevanten Verlängerung der Eliminationshal­bwertszeit (5,4 Stunden). Eine Studie mit Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, die regelmäßige Hämodialyse benötigten (die Untersuchungen erfolgten zwischen den Dialysen),

ergab, dass die Pharmakokinetik von Ondansetron nach intravenöser Anwendung im Wesentlichen unverändert ist.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Nach oraler, intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen ist die systemische Clearance von Ondansetron stark reduziert, die Eliminationshal­bwertszeit verlängert (15–32 h) und die orale Bioverfügbarkeit aufgrund des reduzierten präsystemischen Metabolismus auf nahezu 100 % erhöht.

Geschlechtsun­terschiede

Es wurde gezeigt, dass es in Hinblick auf die Pharmakokinetik von Ondansetron zu Geschlechtsun­terschieden kommt und das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Resorption nach oraler Gabe bei Frauen erhöht waren, während die systemische Clearance und das (gewichtskorri­gierte) Verteilungsvolumen reduziert waren.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionsto­xizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In der Rattenmilch kam es zu einer Kumulation von Ondansetron und seinen Metaboliten, wobei der Milch/Plasma-Quotient 5,2/1 betrug.

Eine Studie mit geklonten humanen kardialen Ionenkanälen zeigte, dass Ondansetron potenziell die kardiale Repolarisation durch Blockade der HERG-Kaliumkanäle beeinträchtigen kann. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar.

6.  pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid

Natriumcitrat (Ph.Eur.)

Citronensäure-Monohydrat

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Flaschen:

24 Monate

Nach Anbruch:

Nach Anbruch muss das Arzneimittel sofort verwendet werden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Flaschen aus LDPE:

Jede Flasche enthält 100 ml.

Packungsgrößen: 10 × 100 ml

Jede Flasche enthält 50 ml.

Packungsgrößen: 10 × 50 ml

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Die Lösung muss vor der Anwendung einer Sichtkontrolle unterzogen werden (auch nach Verdünnung). Nur klare, farblose, so gut wie partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden.

Kompatibilität mit anderen Arzneimitteln

Folgende Arzneimittel können gleichzeitig mit Ondansetron B. Braun über ein Y-förmiges Infusionsbesteck verabreicht werden. Die Kompatibilität wurde im Allgemeinen für bis zu 1 Stunde nachgewiesen, es müssen jedoch die Herstellerempfeh­lungen des gleichzeitig zu verabreichenden Arzneimittels berücksichtigt werden.

Cisplatin : Konzentrationen bis zu 0,48 mg/ml (z. B. 240 mg in 500 ml)

Carboplatin : Konzentrationen im Bereich von 0,18 mg/ml bis 9,9 mg/ml (z. B. 90 mg in 500 ml bis 990 mg in 100 ml)

Etoposid : Konzentrationen im Bereich von 0,14 mg/ml bis 0,25 mg/ml (z. B. 72 mg in 500 ml bis 250 mg in 1 Liter)

Ceftazidim : Kompatibilität wurde für 2000 mg, rekonstituiert mit 20 ml NaCl 0,9 %, und 2000 mg, rekonstituiert mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke, nachgewiesen.

Cyclophosphamid : Kompatibilität wurde für 1000 mg, rekonstituiert mit 50 ml NaCl 0,9 %, nachgewiesen.

Doxorubicin : Konzentrationen bis zu 2 mg/ml (z. B. 10 mg in 5 ml oder 100 mg in 200 ml)

Dexamethason : Kompatibilität zwischen Dexamethason-Natriumphosphat und Ondansetron wurde bei Verabreichung durch dasselbe Infusionsbesteck, bei der sich Konzentrationen von 32 Mikrogramm – 2,5 mg/ml für Dexamethason-Natriumphosphat und 8 Mikrogramm – 0,75 mg/ml für Ondansetron ergaben, nachgewiesen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

B. Braun Melsungen AG

Carl-Braun-Straße 1

34212 Melsungen

Deutschland

Postanschrift

B. Braun Melsungen AG 34209 Melsungen

Deutschland

Telefon: +49–5661–71–0

Fax: +49–5661–71–4567

8.    zulassungsnummer

94574.00.00

94575.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. März 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 23. März 2021

10.    stand der information

Januar 2022