Onduarp - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Onduarp 40 mg/5 mg Tabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält 40 mg Telmisartan und 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 168,64 mg Sorbitol (E420).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Tablette

e der Produktcode

Blau-weiße, ovale, aus zwei Schichten bestehende Tablette, in die au „A1“ und auf der anderen Seite das Firmenlogo eingeprägt ist.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen:

Erweiterung der Therapie

Onduarp ist bei Patienten angezeigt, deren Bl k durch eine Therapie mit Amlodipin nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Vereinfachung der Therapie

Erwachsene Patienten, die bereits Telmisartan und Amlodipin als Monopräparate erhalten, können stattdessen Onduarp Tabletten bekommen, die die Wirkstoffe in der gleichen Dosierung enthalten.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Onduarp Tabletten ist 1 x täglich 1 Tablette.

Die empfohlene Tageshöchstdosis von Onduarp ist 80 mg/10 mg. Onduarp ist zur Langzeittherapie vorgesehen.

Die Einnahme von Amlodipin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, da die Bioverfügbarkeit bei einigen Patienten ansteigen und zu einer verstärkten blutdrucksenkenden Wirkung führen könnte (siehe Abschnitt 4.5).

Erweiterung der Therapie

Onduarp 40 mg/5 mg Tabletten können bei Patienten angewendet werden, deren Blutdruck mit Amlodipin 5 mg allein nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Vor der Umstellung auf die fixe Dosiskombination wird eine individuelle Titration der Dosierung der Einzelkomponenten Amlodipin und Telmisartan empfohlen. Wenn angezeigt, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Dosiskombination erwogen werden.

Patienten, die mit 10 mg Amlodipin behandelt werden und dosislimitierende Nebenwirkungen wie Ödeme aufweisen, können auf Onduarp 40 mg/5 mg 1 x täglich umgestellt werden. Dies ermöglicht eine Reduzierung der Amlodipin-Dosis ohne Verringerung der erwarteten blutdrucksenkenden Wirkung.

Vereinfachung der Therapie

Patienten, die gleichzeitig Telmisartan und Amlodipin als Monopräparate einnehmen, können auf Onduarp umsteigen, das dieselben Wirkstoffdosen in einer 1 x täglich einzunehmenden Tablette enthält. Diese fixe Kombination soll die Patientenfreun­dlichkeit und Compliance erhöhen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine Anpassung der Dosis ist bei älteren Patienten nicht notwendig. Zu sehr alten Patienten liegen nur wenige Daten vor.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder Hä liegen begrenzte Erfahrungen vor. Bei diesen Patienten ist bei Anwendung von Onduarp Vorsicht geboten, da Amlodipin und Telmisartan nicht dialysierbar sind (siehe auch Abschnitt 4.4).

yse-Patienten

Die gleichzeitige Anwendung von Telmisartan und Aliskiren ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte Onduarp mit Vorsicht angewendet werden. Die Dosierung von Telmisartan sollte 1 x täglich 40 mg nicht überschreiten (siehe Abschnitt 4.4). Onduarp ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Onduarp bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung 0

Onduarp kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Es wird empfohlen, Onduarp mit etwas Flüssigkeit einzunehmen.

4.3 gegenanzeigen

Die gleichzeitige Anwendung von Telmisartan und Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Schwangerschaft

Eine Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten-Therapie darf nicht während einer Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaf­tswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative antihypertensive Behandlung mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen -es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Eingeschränkte Leberfunktion

Da Telmisartan überwiegend über die Galle ausgeschieden wird, kann bei Patienten mit obstruktiven Gallenfunktion­sstörungen oder eingeschränkter Leberfunktion eine verringerte Clearance erwartet werden. Wie alle Calcium-Antagonisten zeigte Amlodipin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine verlängerte Halbwertszeit. Dosisempfehlungen wurden nicht festgelegt. Onduarp sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit bilateraler Nierenarterien­stenose oder Stenose der Nierenarteri

Einzelniere, die mit Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz.

Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplan­tation

Wenn Onduarp Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht wird, wird eine regelmäßige Kontrolle des Serumkalium- und Kreatininspiegels empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Onduarp bei Patienten vor, die kürzlich eine Nierentransplan­tation erhielten.

Amlodipin und Telmisartan sind nicht dialysierbar.

Intravaskuläre Hypovolämie Vv*

Eine symptomatische Hypotonie kann, insbesondere nach der ersten Dosis, bei Patienten auftreten, bei denen ein Volumen- und/oder Natriummangel z. B. aufgrund einer hochdosierten Diuretikabehan­dlung, salzarmer Kost, Durchfall oder Erbrechen vorliegt. Solche Umstände sind vor Anwendung von Telmisartan auszugleichen. Bei Auftreten einer Hypotonie bei der Behandlung mit Onduarp sollte der Patient in Rückenlage gebracht und gegebenenfalls intravenös eine Infusion mit Kochsalzlösung gegeben werden. Die Behandlung kann fortgeführt werden, sobald sich der Blutdruck stabilisiert hat.

Duale Blockade des Renm-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Die Anwendung von Telmisartan in Kombination mit Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Als Konsequenz der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurden Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und Änderungen der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) bei empfindlichen Personen berichtet, insbesondere in Kombinationen mit Arzneimitteln, die dieses System betreffen. Die duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (z. B. gleichzeitige Anwendung von Telmisartan und anderen Hemmern des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems) wird daher nicht empfohlen. Eine engmaschige Kontrolle der Nierenfunktion ist angezeigt, wenn eine gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird.

Andere Umstände mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Bei Patienten, deren Gefäßtonus und Nierenfunktion im Wesentlichen von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zu Grunde liegender Nierenerkrankung einschließlich Nierenarterien­stenose), wurde eine Behandlung mit Arzneimitteln, die dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Hyperazotämie, Oligurie oder in seltenen Fällen einem akuten Nierenversagen in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8).

Primärer Aldosteronismus

Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Telmisartan nicht empfohlen.

Aorten- und Mitralklappen­stenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie

Wie bei anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappen­stenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht angezeigt.

Instabile Angina Pectoris, akuter Myokardinfarkt

Zur Anwendung von Onduarp bei Patienten mit instabiler Angina pectoris und bei Patienten mit akutem oder weniger als ein Monat zurückliegendem Myokardinfarkt liegen keine Daten vor.

Herzinsuffizienz

In einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie (PRAISE-2) mit Amlodipin bei Patienten mit einer nichtischämischen Herzinsuffizienz (NYHA III und IV) war Amlodipin mit einer erhöhten Anzahl von Berichten über Lungenödeme assoziiert, während es im Vergleich zu Placebo keinen signifikanten Unterschied in der Häufigkeit der Verschlechterung der Herzinsuffizienz gab (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit Diabetes mellitus, die mit Insulin oder Antidiabetika behandelt werden

glykämie auftreten. Eine ten in Betracht gezogen erlich sein.

Bei diesen Patienten kann unter einer Behandlung mit Telmisartan eine entsprechende Überwachung des Blutzuckers sollte daher bei diesen werden; eine Dosisanpassung von Insulin oder Antidiabetika kann

Hyperkaliämie

Die Anwendung von Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, kann eine Hyperkaliämie verursachen.

Bei älteren Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Patienten mit Diabetes mellitus sowie bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die den Kaliumspiegel erhöhen können, und/oder bei Patienten mit zusätzlichen Komplikationen kann eine Hyperkaliämie tödlich verlaufen.

Bevor eine gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, in Betracht gezogen wird, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis evaluiert werden.

Als wichtigste Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind in Betracht zu ziehen:

Bei diesen Patienten sollte eine engmaschige Kontrolle des Serumkaliumspiegels erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Sorbitol

Dieses Arzneimittel enthält Sorbitol (E420). Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz dürfen Onduarp nicht einnehmen.

Andere

Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel kann ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

In klinischen Studien wurden keine Wechselwirkungen zwischen den beiden Bestandteilen der fixen Dosiskombination festgestellt.

Häufige Wechselwirkungen der Wirkstoffkombi­nation

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt.

Bei gleichzeitiger Anwendung ist zu beachten

Andere blutdrucksenkende Arzneimittel

Die blutdrucksenkende Wirkung von Onduarp kann durch gleichzeitige Anwendung anderer blutdrucksenkender Arzneimittel verstärkt werden.

Arzneimittel mit blutdrucksenkendem Potential

Basierend auf deren pharmakologischen Eigenschaften ist zu erwarten, dass Arzneimittel wie z. B.

Baclofen, Amifostin, Neuroleptika oder Antidepressiva die blutdrucksenkende Wirkung aller Antihypertensiva einschließlich Onduarp verstärken können. Darüber hinaus kann eine orthostatische Hypotonie durch Alkohol weiter verschlechtert werden.

Kortikosteroide (systemische Anwendung)

Verringerung der blutdrucksenkenden Wirkung.

Wechselwirkungen in Zusammenhang mit T

;an

Kontraindikation (siehe Abschnitt 4.3)

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Die Kombination von Telmisartan und Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert und wird bei anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen bei

Kaliumsparenden Diuretika oder Kaliumpräparaten

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wie Telmisartan verringern den durch Diuretika verursachten Kaliumverlust. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid, Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzersatzpräpa­rate) können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Wenn sich die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer bestehenden Hypokaliämie als notwendig erweist, sollten die Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung streng beachtet werden und regelmäßige Kontrollen des Serumkaliumspiegels durchgeführt werden.

Lithium

Eine reversible Erhöhung der Serumlithium-Konzentration und der Toxizität wurde während der gleichzeitigen Anwendung von Lithium mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Telmisartan, berichtet. Wenn sich die gleichzeitige Anwendung als notwendig erweist, so wird eine sorgfältige Kontrolle des Serumlithiumspi­egels empfohlen.

Eine gleichzeitige Anwendung erfordert besondere Vorsichtsmaßnah­men bei

Nichtsteroidalen Antirheumatika

NSAR (z. B. Acetylsalicylsäure in entzündungshem­mender Dosierung, COX-2-Hemmer und nichtselektive NSAR) können die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten verringern. Bei einigen Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion (z. B. dehydrierte Patienten oder ältere Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Cyclooxigenase­hemmenden Arzneimitteln zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich der Möglichkeit eines üblicherweise reversiblen akuten Nierenversagens. Die Kombination sollte daher – insbesondere bei älteren Patienten – mit Vorsicht erfolgen. Eine ausreichende Hydrierung der Patienten sollte sichergestellt sein. Kontrollen der Nierenfunktion sind zu Beginn sowie in periodischen Abständen während der gleichzeitigen Anwendung in Betracht zu ziehen.

Ramipril

In einer Studie führte die gleichzeitige Gabe von Telmisartan und Ramipril zu einer bis zu 2,5fachen Erhöhung der AUC0–24 und Cmax von Ramipril und Ramiprilat. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist unbekannt.

Eine gleichzeitige Anwendung kann in Betracht gezogen werden

Digoxin

e mittlere Erhöhung der

Bei gleichzeitiger Anwendung von Telmisartan und Digoxin w maximalen (49 %) und minimalen (20 %) Digoxin-Plasmakonzentration beobachtet. Bei Initiierung, Anpassung und Beendigung der Telmisartan-Behandlung ist der Digoxinspiegel zu überwachen, um diesen innerhalb des therapeutischen Bereiches zu halten.

Wechselwirkungen in Zusammenhang mit Amlodipin

Eine gleichzeitige Anwendung erfordert besondere Vorsichtsmaßnah­men bei

CYP3A4-Inhibitoren

Bei gleichzeitiger Anwendung mit dem CYP3A4-Inhibitor Erythromycin bei jungen Patienten bzw. mit Diltiazem bei älteren Patientöhten sich die Plasmaspiegel von Amlodipin um 22 % bzw.

50 %. Die klinische Relevanzer Befunde ist allerdings nicht geklärt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) die Plasmaspiegel von Amlodipin in stärkerem Ausmaß erhöhen als Diltiazem. Die gemeinsame Anwendung von Amlodipin und CYP3A4-Inhibitoren sollte daher mit Vorsicht erfolgen. Bisher

wurden

e unerwünschten Wirkungen beschrieben, die sich auf eine solche

Wechselwirkung zurückführen lassen.

CYP3A4-Induktoren

Es liegen keine Daten zur Wirkung von CYP3A4-Induktoren auf Amlodipin vor. Die gemeinsame Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Hypericum perforatum ) könnte jedoch zu verminderten Plasmaspiegeln von Amlodipin führen.

Grapefruit und Grapefruitsaft

Die gleichzeitige Einnahme von 240 ml Grapefruitsaft mit einer oralen Einzeldosis von 10 mg Amlodipin zeigte bei 20 Probanden keine signifikante Auswirkung auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Amlodipin. Dennoch wird die gleichzeitige Anwendung von Amlodipin und Grapefruit oder Grapefruitsaft bei Patienten nicht empfohlen, da die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen ansteigen könnte und zu einer verstärkten blutdrucksenkenden Wirkung führen könnte.

Eine gleichzeitige Anwendung kann in Betracht gezogen werden

Simvastatin

Die gleichzeitige Mehrfachgabe von Amlodipin mit 80 mg Simvastatin führte, im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin, zu einer Erhöhung der Simvastatin-Exposition um bis zu 77 %. Daher ist bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, die Simvastatin-Dosis auf 20 mg täglich zu beschränken.

Andere

Die Anwendung von Amlodipin mit Digoxin, Warfarin, Atorvastatin, Sildenafil, Antazida (Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Simeticon), Cimetidin, Ciclosporin, Antibiotika und oralen Antidiabetika erwies sich als sicher. Bei gleichzeitiger Anwendung von Amlodipin und Sildenafil zeigten die einzelnen Wirkstoffe eine voneinander unabhängige blutdrucksenkende Wirkung.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Onduarp bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionsto­xizität mit Onduarp durchgeführt.

Telmisartan

Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten wird i nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist im zweiten und dritten Schwangerschaf­tsdrittel kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

m ersten Schwangerschaf­tsdrittel

Tierexperimentelle Studien mit Telmisartan haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines Teratogenitätsri­sikos nach

Exposition mit ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaf­tsdrittels vor. Ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Solange keine kontrollierten epidemiologischen Daten hinsichtlich des Risikos der Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten vorliegen, muss ein dieser Substanzklasse entsprechendes Risiko angenommen werden. Sofern ein Fortsetzen der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tsdrittels eine humane Fetotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, Verzögerung der Schädelossifi­kation) und neonatale Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) auslöst (siehe Abschnitt 5.3).

Im Falle einer Exposition mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab dem zweiten Schwangerschaf­tsdrittel sind Ultraschallun­tersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten eingenommen haben, sollten engmaschig auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Amlodipin

Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren lassen nicht auf Nebenwirkungen von Amlodipin oder anderen Calcium-Rezeptor-Antagonisten auf die Gesundheit des Fetus schließen. Dennoch besteht ein Risiko für das Auftreten eines verlängerten Geburtsvorganges.

Stillzeit

Da keine Informationen hinsichtlich der Einnahme von Telmisartan und/oder Amlodipin während der Stillzeit vorliegen, wird Onduarp nicht empfohlen. Alternative Behandlungen mit in der Stillzeit besser etablierten Sicherheitsprofilen sind, insbesondere während des Stillens von Neugeborenen oder Frühgeborenen, zu bevorzugen.

Fertilität

Daten aus kontrollierten klinischen Studien mit der fixen Dosiskombination oder den Monopräparaten liegen nicht vor.

Separate Studien zur Reproduktionsto­xizität mit der Kombination Telmisartan und Amlodipin wurden nicht durchgeführt.

In präklinischen Studien mit Telmisartan wurden keine Effekte auf die män und weibliche Fertilität beobachtet. Für Amlodipin wurden gleichermaßen keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität berichtet (siehe Abschnitt 5.3).

Reversible biochemische Veränderungen im Spermienkopf, die eine Befruchtung beeinträchtigen können, wurden bei Calciumkanalbloc­kern in präklinischen und In-vitro- Studien festgestellt. Eine klinische Relevanz wurde nicht festgestellt.

e Fähigkeit zum Bedienen von

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit maschinen

Onduarp hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Nebenwirkungen wie Synkope, Somnolenz, Schwindelgefühl oder Vertigo während der Behandlung auftreten können (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen ist daher Vorsicht geboten. Wenn bei Patienten diese Nebenwirkungen auftreten, sind potentiell gefährliche Tätigkeiten wie die Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen zu vermeiden.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten vorkommenden Nebenwirkungen waren Schwindelgefühl und periphere Ödeme.

Eine schwerwiegende Synkope kann selten auftreten (bei weniger als 1 von 1.000 Patienten).

Die Unbedenklichkeit und Verträglichkeit von Onduarp wurde in 5 kontrollierten klinischen Studien mit über 3.500 Patienten, von denen mehr als 2.500 Telmisartan in Kombination mit Amlodipin erhielten, gezeigt.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit gemäß folgender Definition geordnet: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Weitere Informationen über die einzelnen Wirkstoffe

Nebenwirkungen, die für jeden einzelnen Wirkstoff (Telmisartan oder Amlodipin) berichtet wurden, können auch bei Onduarp auftreten, selbst wenn sie nicht während klinischer Studien oder nach Markteinführung beobachtet wurden.

Telmisartan

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen

Gelegentlich:

Selten:

Infektion der oberen Atemwege einschließlich Pharyngitis und Sinusitis, Harnwegsinfektion einschließlich Zystitis Sepsis einschließlich tödlichen Ausgangs1

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Gelegentlich:

Selten:

Anämie

Thrombozytopenie, Eosinophilie

Erkrankungen des Immunsystems Selten:

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich:

Selten:

Augenerkrankungen Selten:

Überempfindlichke­it, anaphylaktische Reaktionen

Hyperkaliämie

Hypoglykämie (bei Patienten mit

s mellitus)

Sehstörungen

Herzerkrankungen Selten:

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich:

Selten:

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Gelegentlich:

Selten:

Tachykardie

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Gelegentlich:

Selten:

D

Blähungen

Magenbeschwerden

abnorme Leberfunktion, Einschränkung der Leberfunktion2

Hyperhidrose

Angioödem (einschließlich tödlichen Ausgangs), Arzneimittele­xanthem, toxisches Exanthem (Überempfindlichke­itsreaktion), Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Selten:

Sehnenschmerzen (Tendinitis-ähnliche Symptome)

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Gelegentlich:

Einschränkung der Nierenfunktion einschließlich akuten Nierenversagens

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Selten:

grippeähnliche Erkrankung

Untersuchungen

Gelegentlich:

Selten:

erhöhter Kreatininwert im Blut

erhöhte Kreatinphospho­kinase im Blut, Abfall des

Hämoglobinwertes

1 Das Ereignis könnte ein Zufallsbefund sein oder mit einem bisher unbekannten Mechanismus in Zusammenhang stehen.

2 Erfahrungen nach Markteinführung von Telmisartan zeigten, dass die meisten Fälle mit abnormer Leberfunktion/E­inschränkung der Leberfunktion bei japanischen Patienten auftraten. Bei japanischen Patienten besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Nebenwirkungen.

Amlodipin

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Sehr selten:

Leukozytopenie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten:

Überempfindlichkeit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr selten:

Hyperglykämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:

Selten:

rrung

Erkrankungen des Nervensystems Sehr selten:

extrapyramidales Syndrom

Augenerkrankungen

Gelegentlich:

Sehstörungen

Erkrankungen des Labyrinths

d des

Gelegentlich: Tinnitus

Herzerkrankungen

Sehr selten:

Myokardinfarkt, Arrhythmie, ventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern

Gefäßerkrankungen

Sehr selten:

Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich:

Dyspnoe, Rhinitis

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Gelegentlich:

Sehr selten:

veränderte Darmentleerun­gsgewohnheiten

Pankreatitis, Gastritis

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Gelegentlich:

Sehr selten:

Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, Hyperhidrose Angioödem, Erythema multiforme, Urtikaria, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Lichtempfindlichke­it

Erkrankungen der Nieren und

Harnwege

Gelegentlich:

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich:

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich:

Störungen bei der Blasenentleerung, Pollakisurie

Gynäkomastie

Schmerzen

Untersuchungen

Gelegentlich:

Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme

4.9 Überdosierung

Symptome

Die erwarteten Symptome einer Überdosierung entsprechen denen einer verstärkten pharmakologischen Wirkung. Als markanteste Symptome einer Telmisartan-Überdosierung sind Hypotonie und Tachykardie zu erwarten; darüber hinaus wurden Bradykardie, Schwindelgefühl, Erhöhung des Serumkreatinin­wertes und akutes Nierenversagen berichtet.

Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu einer übermäßigen peripheren Vasodilatation und möglicherweise zu einer Reflex-Tachykardie führen. Ausgeprägte und wahrscheinlich verlängerte systemische Hypotonie einschließlich Schock mit tödlichem Ausgang wurde berichtet.

Behandlung

Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die Behandlung hängt von der seit der Einnahme verstrichenen Zeit und vom Schweregrad der Symptome ab. Empfohlene Maßnahmen sind u. a. das Herbeiführen von Erbrechen und/oder Magenspülung. Die Anwendung von Aktivkohle kann bei der Behandlung einer Überdosierung sowohl von Telmisartan als auch Amlodipin nützlich sein. Serumelektrolyte und Kreatinin sollten häufig kontrolliert werden. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht, Arme und Beine hochgelagert und rasch eine Salz- und Volumensubstitution verabreicht werden. Eine unterstützende Behandlung sollte eingeleitet werden. Um dem Effekt auf die Calciumkanalbloc­kade entgegenzuwirken, kann die intravenöse Anwendung von Calciumgluconat von Vorteil sein. Telmisartan und Amlodipin können nicht durch Hämodialyse entfernt werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Substanzen, die in das Renin-Angiotensin-System eingreifen, Angiotensin-II-Antagonisten und Calciumkanalbloc­ker, ATC-Code: C09DB04.

Onduarp kombiniert zwei antihypertensive Wirkstoffe mit sich ergänzenden Wirkmechanismen zur Kontrolle des Blutdrucks bei Patienten mit essentieller Hypertonie: den Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Telmisartan und den Dihydropyridin-Calciumkanalblocker Amlodipin. Durch die Kombination dieser Substanzen wird eine additive antihypertensive Wirkung erzielt und der Blutdruck stärker gesenkt als durch Gabe der Einzelwirkstoffe alleine. Onduarp 1 x täglich führt zu einer effektiven und konstanten Blutdrucksenkung während des 24-stündigen Dosierungsinter­valls.

Telmisartan

Telmisartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor(Typ AT1)-Antagonist.

Telmisartan verdrängt Angiotensin II mit sehr hoher Affinität von seiner Bindungsstelle am AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist.

Telmisartan zeigt am AT1-Rezeptor keine partielle Wirkung als Agonist. Telmisartan bindet selektiv an den AT1-Rezeptor. Diese Bindung ist lange andauernd. Telmisartan zeigt keine Affinität zu anderen

eptoren. Die

ie Wirkung ihrer möglichen erhöht wird. Plasma-

Rezeptoren, einschließlich AT2 und anderer weniger charakterisierter A funktionelle Bedeutung dieser Rezeptoren ist ebenso wenig bekannt wi Überstimulierung durch Angiotensin II, dessen Spiegel durch Telmi

mt weder humanes das Angiotensin-Converting-tärkung der Bradykinin-

Aldosteronspiegel werden durch Telmisartan gesenkt. Telmisa Plasmarenin noch blockiert es Ionenkanäle. Telmisartan inhibie Enzym (Kininase II), das auch Bradykinin abbaut. Daher i vermittelten unerwünschten Wirkungen zu erwarten.

Beim Menschen inhibiert eine Dosis von 80 mg Telmisartan fast vollständig den durch Angiotensin II hervorgerufenen Blutdruckanstieg. Der inhibitorische Effekt wird über 24 Stunden aufrechterhalten und ist auch nach 48 Stunden noch messbar.

Nach der Initialgabe von Telmisartan tritt die antihypertensive Wirkung allmählich innerhalb von 3 Stunden ein. Die maximale Blutdrucksenkung wird im Allgemeinen 4–8 Wochen nach Therapiebeginn erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten.

Die antihypertensive Wirkung hält konstant über 24 Stunden an. Wie durch ambulantes Blutdruckmonitoring festgestellt wurde, schließt dies auch die letzten 4 Stunden vor der nächsten Anwendung ein. In placebokontro­llierten klinischen Studien wird dies durch Through-to-Peak-Ratios von einheitlich über 80 % nach Gabe von 40 mg und 80 mg Telmisartan bestätigt. Für den zeitlichen Verlauf des Wiederanstiegs zum Ausgangsblutdruc­kwert besteht beim systolischen Blutdruck ein deutlicher Trend zu einer Dosisabhängigkeit. Beim diastolischen Blutdruck sind die Daten in diesem Zusammenhang nicht konsistent.

Telmisartan senkt bei Patienten mit Hypertonie den systolischen und diastolischen Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen. Der Beitrag der diuretischen und natriuretischen Wirkung von Telmisartan zu seiner blutdrucksenkenden Wirkung ist noch zu definieren. Die antihypertensive Wirkung von Telmisartan ist vergleichbar mit der Wirkung repräsentativer Vertreter anderer antihypertensiver Substanzklassen (dies wurde in klinischen Studien mit Amlodipin, Atenolol, Enalapril, Hydrochlorothiazid und Lisinopril im Vergleich mit Telmisartan gezeigt).

Nach abruptem Absetzen von Telmisartan kehrt der Blutdruck über einen Zeitraum von mehreren Tagen allmählich zu den Ausgangswerten vor der Behandlung zurück, ohne Anhaltspunkte für eine überschießende Blutdruckreaktion.

Bei klinischen Studien war im direkten Vergleich die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten, die mit Telmisartan behandelt wurden, signifikant seltener als bei Patienten, die mit ACE-Inhibitoren behandelt wurden.

Amlodipin

Amlodipin ist ein Calciumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ (Blocker der langsamen Calciumkanäle bzw. Calcium-Antagonist), der den transmembranen Einstrom von Calciumionen in den Herzmuskel und die glatten Gefäßmuskeln hemmt. Die antihypertensive Wirkung von Amlodipin wird durch eine direkte Relaxierung der glatten Gefäßmuskeln und die damit einhergehende Verringerung des peripheren Gefäßwiderstandes erreicht. Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an Nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Amlodipin ist relativ gefäßselektiv mit einer größeren Wirkung auf glatte Gefäßmuskelzellen als auf Herzmuskelzellen.

Bei Patienten mit Hypertonie führt die 1 x tägliche Dosierung während des 24-Stunden-Intervalls sowohl im Liegen als auch im Stehen zu einer klinisch signifikanten Senkung des Blutdrucks. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts ist eine akute Hypotonie bei Anwendung von Amlodipin nicht zu erwarten.

Bei Patienten mit Hypertonie und normaler Nierenfunktion bewirken therapeutische Dosen von Amlodipin eine Verringerung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses, ohne Änderung der Filtrationsfraktion bzw. Proteinurie.

Amlodipin wurde nicht mit unerwünschten metabolischen Wirkungen oder der Veränderung von Plasmalipiden in Verbindung gebracht und ist für Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht geeignet.

Patienten mit Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA II bis IV) zeigten hämodynamische Studien sowie kontrollierte klinische Studien mit Untersuchungen unter Belastung keine klinische Verschlechterung

rkeit, linksventrikuläre Ejektionsfraktion und

durch Amlodipin. Messparameter waren klinische Symptomatik.

Eine Placebo-kontrollierte Studie (NYHA III und IV), die mit Di die gleichzeitige Anwendung

SE) zur Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz in, Diuretika und ACE-Hemmern behandelt wurden, zeigte, dass mlodipin zu keiner Erhöhung des Mortalitätsrisikos oder der

kombinierten Mortalität und Morbidität führte.

In einer Placebo-kontrollierten Follow-up-Langzeitstudie (PRAISE-2) mit Amlodipin bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA III und IV) ohne klinische Symptome oder objektive Befunde einer zugrunde liegenden ischämischen Erkrankung, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern, Digitalis und Diuretika in stabiler Dosis behandelt wurden, ergab sich für Amlodipin kein Einfluss auf die kardiovaskuläre Gesamtmortalität. In der gleichen Patientenpopulation ging die Anwendung von Amlodipin mit vermehrt berichteten Lungenödemen einher, während sich gegenüber Placebo kein signifikanter Unterschied in der Inzidenz der Verschlechterung der Herzinsuffizi­enz ergab.

Telmisartan/Am­lodipin

In einer 8-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten faktoriellen Studie mit Parallelgruppen­design an 1.461 Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck im Sitzen > 95 und < 119 mmHg) ergab die Behandlung mit jeder Onduarp Dosiskombination eine signifikant stärkere Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks sowie höhere Kontrollraten verglichen mit der Anwendung der Monopräparate.

Onduarp wies im therapeutischen Bereich eine dosisabhängige Senkung des systolischen/di­astolischen Blutdrucks von –21,8/-16,5 mmHg (40 mg/5 mg), –22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), –24,7/20,2 mmHg (40 mg/10 mg) und –26,4/-20,1 mmHg (80 mg/10 mg) auf. Die Senkung des diastolischen Blutdrucks < 90 mmHg wurde bei 71,6 %, 74,8 %, 82,1 % bzw. 85,3 % der Patienten erzielt. Die Werte sind bezüglich Ausgangswert und Land korrigiert.

Der überwiegende Teil der blutdrucksenkenden Gesamtwirkung wurde in den ersten beiden Therapiewochen erzielt. In einer Untergruppe von 1.050 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hypertonie (diastolischer Blutdruck > 100 mmHg) sprachen 32,7–51,8 % der Patienten ausreichend auf eine Monotherapie mit Telmisartan bzw. Amlodipin an. Die beobachteten mittleren Veränderungen des systolischen/di­astolischen Blutdrucks bei Anwendung einer Kombinationsthe­rapie mit Amlodipin 5 mg (-22,2/-17,2 mmHg bei 40 mg/5 mg; –22,5/-19,1 mmHg bei 80 mg/5 mg) waren vergleichbar oder größer als unter Amlodipin 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) und mit einem signifikant geringeren Auftreten von Ödemen assoziiert (1,4 % bei 40 mg/5 mg; 0,5 % bei 80 mg/5 mg; 17,6 % bei Amlodipin 10 mg).

Die automatische ambulante Blutdruckmessung, die bei einer Untergruppe von 562 Patienten durchgeführt wurde, bestätigte die anhaltende Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks über das gesamte 24-stündige Dosierungsinter­vall, wie sie auch in der Klinik gemessen wurde.

Im Rahmen einer weiteren multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten doppelblinden Studie mit Parallelgruppen­design erhielten 1.097 Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie, deren Blutdruck mit Amlodipin 5 mg nicht ausreichend eingestellt werden konnte, Onduarp (40 mg/5 mg oder 80 mg/5 mg) bzw. Amlodipin als Monotherapie (5 mg oder 10 mg). Nach 8-wöchiger Behandlung erzielten die geprüften Wirkstoffkombi­nationen statistisch signifikant stärkere Abnahmen des systolischen und diastolischen Blutdrucks (-13,6/-9,4 mmHg bei 40 mg/5 mg und –15,0/-10,6 mmHg bei 80 mg/5 mg gegenüber –6,2/-5,7 mmHg bei Amlodipin 5 mg und –11,1/-8,0 mmHg bei Amlodipin 10 mg) als beide Amlodipin-Dosierungen bei Anwendung als Monotherapie und höhere Kontrollraten des diastolischen Blutdrucks gegenüber den jeweiligen Monotherapien (56,7 % bei 40 mg/5 mg und 63,8 % bei 80 mg/5 mg gegenüber 42 % bei Amlodipin 5 mg und 56,7 % bei Amlodipin 10 mg). Die Ödemraten lagen unter 40 mg/5 mg und 80 mg/5 mg signifikant niedriger als unter Amlodipin 10 mg (4,4 % gegenüber 24,9 %).

Im Rahmen einer weiteren multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten, doppelblinden Studie mit Parallelgruppen­design erhielten 947 Patienten mit leichter bis schwerer Hypertonie, deren Blutdruck mit Amlodipin 10 mg nicht ausreichend eingestellt werden konnte, Onduarp (40 mg/10 mg oder 80 mg/10 mg) bzw. Amlodipin als Monotherapie (10 mg). Nach 8-wöchiger Behandlungsdauer führten die geprüften Kombinationsthe­rapien im Vergleich zur Monotherapie mit Amlodipin zu einer statistisch signifikant überlegenen Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks (-11,1/9,2 mmHg bei 40 mg/10 mg bzw. –11,3/-9,3 mmHg bei 80 mg/10 mg im Vergleich zu –7,4/6,5 mmHg bei Amlodipin 10 mg) sowie zu höheren Normalisierun­gsraten des diastolischen Blutdrucks (63,7 % bei 40 mg/10 mg und 66,5 % bei 80 mg/10 mg im Vergleich zu 51,1 % bei Amlodipin 10 mg).

In zwei sich den zuvor genannten Studien anschließenden, unverblindeten, Follow-up-Langzeitstudien über weitere 6 Monate hielt die Wirkung von Onduarp über die gesamte Studiendauer unverändert an. Des Weiteren ergaben die Studien, dass durch eine Dosissteigerung auf Onduarp 80 mg/10 mg der Blutdruck bei einigen Patienten, deren Blutdruck mit Onduarp 40 mg/10 mg nicht ausreichend einstellbar war, zusätzlich gesenkt werden konnte.

Insgesamt lag im klinischen Studienprogramm die Inzidenz von Nebenwirkungen von Onduarp bei lediglich 12,7 % der behandelten Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren periphere Ödeme und Schwindelgefühl (siehe auch Abschnitt 4.8). Die berichteten Nebenwirkungen entsprachen den Erwartungen aus den Sicherheitsprofilen der Einzelwirkstoffe Telmisartan und Amlodipin. Es wurden keine neuen oder schwerwiegenderen Nebenwirkungen beobachtet. Ereignisse mit Ödemen (peripheres Ödem, generalisiertes Ödem und Ödem) waren bei Patienten, die Onduarp erhielten, durchwegs seltener als bei Patienten, die Amlodipin 10 mg erhielten. In der Studie mit faktoriellem Design beliefen sich die Ödemraten auf 1,3 % bei Onduarp 40 mg/5 mg und 80 mg/5 mg, auf 8,8 % bei Onduarp 40 mg/10 mg und 80 mg/10 mg sowie auf 18,4 % bei Amlodipin 10 mg. Bei Patienten, die nicht mit Amlodipin 5 mg eingestellt werden konnten, betrugen die Ödemraten 4,4 % bei Onduarp 40 mg/5 mg und 80 mg/5 mg sowie 24,9 % bei Amlodipin 10 mg.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Onduarp war unabhängig von Alter und Geschlecht sowie bei Patienten mit und ohne Diabetes gleich.

Onduarp wurde außer bei Patienten mit Bluthochdruck bei keiner weiteren Patientenpopulation untersucht. Telmisartan wurde im Rahmen einer großangelegten Outcome-Studie an 25.620 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko (ONTARGET) untersucht. Amlodipin wurde bei Patienten mit chronischer stabiler Angina, vasospastischer Angina und angiografisch dokumentierter koronarer Herzkrankheit untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat Onduarp von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Gruppierungen in Hypertonie freigestellt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Pharmakokinetik der fixen Dosiskombinati­on Cg

Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Onduarp entsprechen der Bioverfügbarkeit von Telmisartan und Amlodipin, wenn diese als getrennte Tabletten eingenommen werden.

Resorption

Telmisartan wird schnell resorbiert, obwohl die resorbierte Menge variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Telmisartan beträgt etwa 50 %.

Wird Telmisartan zusammen mit Nahrung eingenommen, so verringert sich die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC0-v) von Telmisartan um etwa 6 % (Dosis 40 mg) und um etwa 19 % (Dosis 160 mg). Drei Stunden nach Anwendung sind die Plasmakonzentra­tionen ähnlich, unabhängig davon, ob Telmisartan nüchtern oder zusammen mit Nahrung eingenommen wurde.

Nach oraler Einnahme von therapeutischen Dosen wird Amlodipin gut resorbiert; mit maximalen Plasmakonzentra­tionen zwischen 6–12 Stunden nach Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64 und 80 %. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Verteilung

Telmisartan wird stark an Plasmaproteine gebunden (> 99,5 %), vor allem an Albumin und an saures a1-Glykoprotein. Das. scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State (Vdss) beträgt etwa 500 l.

Das Verteilungsvolumen von Amlodipin beträgt etwa 21 l/kg. In-vitro- Studien haben gezeigt, dass bei hypertensiven Patienten ca. 97,5 % des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaproteine gebunden werden.

Biotransformation

Telmisartan als Ausgangssubstanz wird durch Konjugation zum Glucuronid metabolisiert. Für das Konjugat ist keine pharmakologische Wirkung gezeigt worden.

Amlodipin wird in hohem Maße (ca. 90 %) in der Leber zu inaktiven Metaboliten abgebaut.

Elimination

Telmisartan ist durch eine biexponentielle Abbaukinetik charakterisiert, mit einer terminalen Eliminationshal­bwertszeit > 20 Stunden. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und, weniger ausgeprägt, die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) steigen nicht proportional mit der Dosis an. Für eine klinisch relevante Kumulation von Telmisartan in der empfohlenen

Dosierung gibt es keinen Hinweis. Die Plasmakonzentra­tionen waren bei Frauen höher als bei Männern, ohne dass dies die Wirksamkeit relevant beeinflusste.

Telmisartan wird nach oraler (und intravenöser) Gabe fast ausschließlich mit den Faeces ausgeschieden, vorwiegend als unveränderte Verbindung. Die kumulative Ausscheidung mit dem Harn beträgt weniger als 1 % der Dosis. Verglichen mit der Leberdurchblutung (etwa 1.500 ml/min) ist die Plasma-Clearance (Cltot) hoch (etwa 1.000 ml/min).

Die Elimination von Amlodipin erfolgt biphasisch mit einer terminalen Eliminationshal­bwertszeit von ca. 30–50 Stunden und ermöglicht eine 1 x täglicher Dosierung. Steady-State-Plasmaspiegel werden nach kontinuierlicher Anwendung über 7–8 Tage erreicht. 10 % des ursprünglichen Amlodipin werden als unveränderte Substanz und 60 % als Amlodipin-Metabolite über den Urin ausgeschieden.

Linearität/Nichtl­inearität

Die geringe Abnahme der AUC von Telmisartan lässt keine Reduktion der therapeutischen Wirksamkeit erwarten. Es besteht keine lineare Beziehung zwischen Dosis und Plasmaspiegel. Bei Dosierungen über 40 mg steigen Cmax und in geringerem Ausmaß AUC nicht proportional an.

Amlodipin weist eine lineare Pharmakokinetik auf.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)

Für Kinder und Jugendliche sind keine pharmakokinetischen Daten verfügbar.

Geschlecht

Unterschiede der Plasmakonzentra­tionen von Telmisartan wurden beobachtet. Im Vergleich zu

Männern ist bei Frauen Cmax ca. 3fach und AUC ca. höher.

Ältere Patienten

Es bestehen in der Pharmakokinetik von Telmisartan keine Unterschiede zwischen jüngeren und

älteren Patienten. Die Zeit bis zum Errei jungen und älteren Patienten vergleic abzunehmen. Dies führt zu einer (AUC) und der Eliminationshal

hen der maximalen Amlodipin-Plasmakonzentra­tionen ist bei. Bei älteren Patienten scheint die Clearance von Amlodipin e der Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leicht bis mäßig und stark eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine Verdopplung der Plasmakonzentra­tionen von Telmisartan beobachtet. Bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz wurden jedoch geringere Plasmakonzentra­tionen beobachtet. Die Plasmaprotein­bindung von Telmisartan bei niereninsuffi­zienten Patienten ist unverändert hoch und die Substanz kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden. Die Eliminationshal­bwertszeit ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht verändert. Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nicht signifikant beeinflusst.

Eingeschränkte Leberfunktion

Pharmakokinetische Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigten einen Anstieg der absoluten Bioverfügbarkeit von Telmisartan bis nahezu 100 %. Die Eliminationshal­bwertszeit von Telmisartan ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht verändert. Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen ist die Clearance von Amlodipin verringert. Dies führt zu einer um etwa 40–60 % erhöhten AUC.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Da sich die nichtklinischen Toxizitätsprofile von Telmisartan und Amlodipin nicht überschneiden, wird keine Verstärkung der Toxizität für die Wirkstoffkombi­nation erwartet. Dies wurde in einer subchronischen (13-wöchigen) Toxikologiestudie an Ratten mit den Telmisartan/Am­lodipin-Dosierungen 3,2/0,8, 10/2,5 und 40/10 mg/kg bestätigt.

Verfügbare präklinische Daten für die Bestandteile dieser fixen Dosiskombination sind nachfolgend beschrieben.

Telmisartan

In präklinischen Sicherheitsstudien bei normotensiven Tieren wurde in Dosierungen, die dem therapeutischen Bereich beim Menschen entsprechen, eine Reduzierung der roten Blutzell-Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), Veränderungen in der renalen Hämodynamik (Anstieg von Serumharnstoff und Kreatinin) sowie Anstiege im Serumkalium beobachtet. Bei Hunden wurden tubuläre Dilatation und Atrophie beobachtet. Bei Ratten und Hunden wurden darüber hinaus Schädigungen der Magenschleimhaut (Erosion, Ulcus oder Entzündung) beschrieben. Diese pharmakologisch bedingten unerwünschten Wirkungen sind von präklinischen Studien mit ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bekannt und konnten durch orale Kochsalzzufuhr verhindert werden.

Bei beiden Spezies wurde eine erhöhte Plasma-Renin-Aktivität und eine Hypertrophie/Hy­perplasie der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Diese Veränderungen, die ebenfalls einen Substanzgruppe­neffekt von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und ACE-Hemmern darstellen, sind offensichtlich klinisch nicht relevant.

Es liegen keine eindeutigen Hinweise auf eine teratogene Wirkung vor. Bei toxischen Dosierungen von Telmisartan wurde jedoch ein Effekt auf die postnatale Entwicklung der Nachkommen, wie niedrigeres Körpergewicht und verzögertes Öffnen der Augen, beobachtet.

Es liegen keine Hinweise auf Mutagenität und relevante Chromosomenbrüche aus In-vitro- Studien

und keine Hinweise auf Karzinogenität bei Ratten

sen vor.

Amlodipin Vx**

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In tierexperimentellen Studien zur Reproduktionsto­xizität wurden bei der Ratte in hohen Dosen eine Verlängerung des Geburtsvorgangs, eine Beeinträchtigung der Wehentätigkeit und eine erhöhte fetale und perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet. Hinsichtlich der Fertilität von Ratten, denen Amlodipinmaleat (männliche Tiere 64 Tage und weibliche Tiere 14 Tage vor der Paarung) in Dosen bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag (entspricht der 10fachen maximal empfohlenen Dosis beim Menschen von 10 mg/Tag bezogen auf mg/m2) oral verabreicht wurde, wurden keine Auswirkungen beobachtet.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Hochdisperses Siliciumdioxid

Brillantblau FCF (E133)

Eisen(II, III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Magnesiumstearat

Maisstärke

Meglumin

Mikrokristalline Cellulose

Povidon (K25)

Vorverkleisterte Stärke

Natriumhydroxid

Sorbitol (E420)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temper erforderlich.

e besonderen Lagerungsbedin­gungen

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Die Tabletten sollen erst unmittelbar vor der Einnahme aus der Blisterpackung entnommen werden.

6.5

Aluminium/Aluminium-Bliste

ng (PA/Al/PVC/Al) in einer Faltschachtel mit 28 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsic

nahmen für die Beseitigung

Keine besonderen

rungen.

7. inhaber der zulassung

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Deutschland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/11/729/001 (28 Tabletten)

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Zulassung: 24. November 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: