Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Ontilyv
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Ontilyv 25 mg Hartkapseln
Ontilyv 50 mg Hartkapseln
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Ontilyv 25 mg Hartkapseln
Jede Hartkapsel enthält 25 mg Opicapon.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Jede Hartkapsel enthält 171,9 mg Lactose (als Monohydrat).
Ontilyv 50 mg Hartkapseln
Jede Hartkapsel enthält 50 mg Opicapon.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Jede Hartkapsel enthält 148,2 mg Lactose (als Monohydrat).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Hartkapsel (Kapsel)
Ontilyv 25 mg Hartkapseln
Etwa 19 mm lange, hellblaue Kapseln der Größe 1 mit dem Aufdruck „OPC 25“ auf dem Oberteil und dem Aufdruck „Bial“ auf dem Unterteil.
Ontilyv 50 mg Hartkapseln
Etwa 19 mm lange, dunkelblaue Kapseln der Größe 1 mit dem Aufdruck „OPC 50“ auf dem Oberteil und dem Aufdruck „Bial“ auf dem Unterteil.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Ontilyv wird angewendet als Zusatztherapie zu Levodopa/DOPA-Decarboxylase-Hemmern (DDCI) bei erwachsenen Patienten mit Morbus Parkinson mit motorischen „End-of-dose“-Fluktuationen, bei denen unter diesen Kombinationen keine Stabilisierung erreicht werden kann.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg Opicapon.
Ontilyv ist einmal täglich beim Zubettgehen, mindestens eine Stunde vor oder nach LevodopaKombinationspräparaten einzunehmen.
Dosisanpassungen der bestehenden Parkinsontherapie
Ontilyv ist als Zusatztherapie zur Behandlung mit Levodopa anzuwenden und verstärkt die Wirkungen von Levodopa. Daher ist in den ersten Tagen bis ersten Wochen nach Beginn der Behandlung mit Opicapon entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten häufig eine Anpassung der LevodopaDosis notwendig, indem das Dosierungsintervall verlängert und/oder die Levodopamenge pro Dosis reduziert wird (siehe Abschnitt 4.4).
Vergessene Einnahme
Wenn eine Einnahme vergessen wurde, soll die nächste Einnahme zum vorgesehenen Zeitpunkt erfolgen. Der Patient soll nicht die doppelte Menge einnehmen, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten im Alter von > 85 Jahren ist mit Vorsicht vorzugehen, da die Erfahrungen in dieser Altersgruppe begrenzt sind.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich, da Opicapon nicht über die Niere ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit mäßigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B) sind die klinischen Erfahrungen begrenzt. Bei diesen Patienten ist mit Vorsicht vorzugehen, und eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Daher wird Opicapon bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet Morbus Parkinson mit motorischen Fluktuationen keinen relevanten Nutzen von Ontilyv bei Kindern und Jugendlichen.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Kapseln sind im Ganzen mit Wasser zu schlucken.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Phäochromozytom, Paragangliom oder andere Katecholamin-sezernierende Neubildungen.
Malignes neuroleptisches Syndrom und/oder atraumatische Rhabdomyolyse in der Anamnese.
Gleichzeitige Anwendung mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-A- und MAO-B-Hemmern) (z. B. Phenelzin, Tranylcypromin und Moclobemid) mit Ausnahme der bei Morbus Parkinson angewendeten (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Dosisanpassungen der bestehenden Parkinsontherapie
Ontilyv ist zusätzlich zur Behandlung mit Levodopa anzuwenden. Daher sind die für die Behandlung mit Levodopa geltenden Vorsichtsmaßnahmen auch für Ontilyv zu berücksichtigen. Opicapon verstärkt die Wirkungen von Levodopa. Zur Verminderung Levodopa-bedingter dopaminerger Nebenwirkungen (z. B. Dyskinesien, Halluzinationen, Übelkeit, Erbrechen und orthostatische Hypotonie) ist es in den ersten Tagen bis ersten Wochen nach Beginn der Behandlung mit Ontilyv je nach dem klinischen Zustand des Patienten häufig notwendig, die Levodopa-Tagesdosis durch Verlängerung des Dosierungsintervalls und/oder Reduktion der pro Dosis eingenommenen Menge an Levodopa anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).
Wenn Ontilyv abgesetzt wird, ist es zur Erzielung einer ausreichenden Kontrolle der Symptome erforderlich, die Dosierung der übrigen Antiparkinsonmittel, insbesondere die von Levodopa, anzupassen.
Psychiatrische Erkrankungen
Die Patienten und deren Betreuungspersonen sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass Verhaltensauffälligkeiten im Sinne einer Störung der Impulskontrolle einschließlich Spielsucht, gesteigerter Libido, Hypersexualität, zwanghaftem Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und zwanghaftem Essen bei Patienten auftreten können, die mit Dopaminagonisten und/oder anderen dopaminergen Substanzen behandelt werden. Die Patienten sollten im Hinblick auf die Entwicklung von Störungen der Impulskontrolle regelmäßig kontrolliert werden, und beim Auftreten solcher Symptome wird eine Überprüfung der Behandlung empfohlen.
Sonstiges
In Studien mit Nitrocatechol-Hemmern der Catechol-O -Methyltransferase (COMT) wurde über Anstiege der Leberenzyme berichtet. Bei Patienten mit fortschreitender Anorexie, Asthenie und Gewichtsabnahme innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums sollte eine umfassende ärztliche Untersuchung einschließlich Kontrolle der Leberfunktion erfolgen.
Sonstige Bestandteile
Ontilyv enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer)
Die Kombination von Opicapon mit MAO-Hemmern könnte zur Hemmung der meisten der für die Metabolisierung der Katecholamine zuständigen Stoffwechselwege führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Opicapon und MAO-Hemmern (z. B. Phenelzin, Tranylcypromin und Moclobemid), mit Ausnahme der bei Morbus Parkinson angewendeten, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Anwendung von Opicapon und MAO-Hemmern zur Behandlung des Morbus Parkinson, wie z. B. Rasagilin (bis zu 1 mg/Tag) und Selegilin (bis zu 10 mg/Tag in einer Darreichungsform zum Einnehmen bzw. 1,25 mg/Tag in einer Darreichungsform zur buccalen Resorption), ist zulässig.
Zur gleichzeitigen Anwendung von Opicapon mit dem MAO-B-Hemmer Safinamid liegen keine Erfahrungen vor. Bei deren gleichzeitiger Anwendung ist daher entsprechende Vorsicht geboten.
Durch COMT metabolisierte Arzneimittel
Opicapon kann die Metabolisierung von Arzneimitteln, die eine Katecholgruppe enthalten und durch COMT metabolisiert werden, wie z. B. Rimiterol, Isoprenalin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Dopexamin oder Dobutamin, stören und so zu einer Verstärkung der Wirkungen dieser Arzneimittel führen. Bei Anwendung von Opicapon wird eine sorgfältige Überwachung von Patienten, die mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, empfohlen.
Trizyklische Antidepressiva und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
Zur gleichzeitigen Anwendung von Opicapon und trizyklischen Antidepressiva bzw. NoradrenalinWiederaufnahmehemmern (z. B. Venlafaxin, Maprotilin und Desipramin) liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Bei deren gleichzeitiger Anwendung ist daher entsprechende Vorsicht geboten.
Chinidin
In einer Studie an gesunden Probanden zeigte sich eine Abnahme der systemischen Opicapon-Exposition um 37 % (AUC0-tlast), wenn eine Einzeldosis 50 mg Opicapon zusammen (innerhalb 1 Stunde) mit einer Einzeldosis Chinidin (600 mg) gegeben wurde. Daher ist besondere Aufmerksamkeit geboten, wenn die Notwendigkeit besteht, Chinidin zusammen mit Opicapon anzuwenden, da deren gleichzeitige Gabe vermieden werden sollte.
CYP2C8– und OATP1B1-Substrate
Opicapon ist in vitro ein schwacher Inhibitor von CYP2C8 und OATP1B1, während Repaglinid ein sensitives CYP2C8– und OATP1B1-Substrat ist. In einer Studie an gesunden Probanden zeigten sich keine Veränderungen der Repaglinid-Exposition, wenn Repaglinid nach wiederholter einmal täglicher Gabe von Opicapon 50 mg gegeben wurde.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Opicapon bei Schwangeren vor. Opicapon war bei Ratten plazentagängig. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Ontilyv während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Die Opicapon-Spiegel in der Milch laktierender Ratten entsprachen denjenigen im Plasma. Es ist nicht bekannt, ob Opicapon / Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Ontilyv unterbrochen werden.
Fertilität
Die Auswirkungen von Opicapon auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien mit Opicapon weisen auf keine schädlichen Wirkungen im Hinblick auf die Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Opicapon in Kombination mit Levodopa kann großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Zusammen mit Levodopa kann Opicapon Schwindelgefühl, symptomatische orthostatische Symptome und Somnolenz hervorrufen. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Erkrankungen des Nervensystems. Dyskinesie war die am häufigsten berichtete unter der Behandlung aufgetretene unerwünschte Wirkung (17,7 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In der nachstehenden Tabelle (Tabelle 1) sind alle Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet.
Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Verminderter Appetit, Hypertriglyzeridämie | ||
| Psychiatrische Erkrankungen | Abnorme Träume, Halluzination, optische Halluzination, Schlaflosigkeit | Angst, Depression, akustische Halluzination, Albtraum, Schlafstörung | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Dyskinesie | Schwindelgefühl, Kopfschmerz, Somnolenz | Dysgeusie, Hyperkinesie, Synkope |
| Augenerkrankungen | Trockenes Auge | ||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Ohrkongestion | ||
| Herzerkrankungen | Palpitationen | ||
| Gefäßerkrankungen | Orthostatische Hypotonie | Hypertonie, Hypotonie | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Dyspnoe | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Obstipation, Mundtrockenheit, Erbrechen | Aufgetriebener Bauch, Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Dyspepsie |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Muskelspasmen | Muskelzuckungen, muskuloskelettale Steifigkeit, Myalgie, Schmerz in einer Extremität | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Chromurie, Nykturie | ||
| Untersuchungen | Kreatinphosphokinase im Blut erhöht | Vermindertes Körpergewicht |
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Es ist entsprechend symptomatisch und unterstützend zu behandeln. Die Entfernung von Opicapon durch Magenspülung und/oder Inaktivierung durch Gabe von Aktivkohle sollte(n) erwogen werden.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel, andere dopaminerge Mittel, ATC-Code: N04BX04
Wirkmechanismus
Opicapon ist ein peripherer, selektiver und reversibler Catechol-O -Methyltransferase (COMT)-Hemmer mit hoher Bindungsaffinität (sub-picomolarer Bereich), welche zu einer geringen KomplexDissoziationsratenkonstanten und langen Wirkdauer (> 24 Stunden) in vivo führt.
In Gegenwart eines DOPA-Decarboxylase-Hemmers (DDCI) wird die COMT für Levodopa zum wichtigsten metabolisierenden Enzym, das dessen Umwandlung in 3-O -Methyldopa (3-OMD) im Gehirn und in der Peripherie katalysiert. Bei Patienten, die Levodopa und einen peripheren DDCI wie Carbidopa oder Benserazid einnehmen, erhöht Opicapon die Levodopa-Plasmaspiegel und verbessert dadurch das klinische Ansprechen auf Levodopa.
Pharmakodynamische Wirkungen
Opicapon zeigte bei gesunden Probanden nach Gabe von 50 mg Opicapon eine ausgeprägte (> 90 %) und lang anhaltende (>24 Stunden) COMT-Hemmung.
Im Steady State bewirkte 50 mg Opicapon eine signifikante Erhöhung des Ausmaßes der systemischen Levodopa-Exposition um etwa den Faktor 2 im Vergleich zu Placebo nach oraler Einmalgabe von entweder 100/25 mg Levodopa/Carbidopa oder 100/25 mg Levodopa/Benserazid, eingenommen 12 Stunden nach der Opicapon-Dosis.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Opicapon erfolgte in zwei doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien (Studie 1 war zusätzlich verumkontrolliert) an 1.027 randomisierten erwachsenen Patienten mit Morbus Parkinson, die mit Levodopa/DDCI (allein oder in Kombination mit weiteren Antiparkinsonmitteln) behandelt wurden und bis zu 15 Wochen lang motorische End-of-dose-Fluktuationen aufwiesen. Beim Screening war das Durchschnittsalter in allen Behandlungsgruppen in beiden Studien vergleichbar und lag zwischen 61,5 und 65,3 Jahren. Die Patienten wiesen die Krankheitsstadien I bis III in der ON-Phase auf (modifizierte Stadienbestimmung nach Hoehn und Yahr), erhielten 3 bis 8 Levodopa/DDCI-Dosen täglich und hatten eine durchschnittliche tägliche OFF-Zeit von mindestens 1,5 Stunden. In beiden Studien wurden insgesamt 783 Patienten mit 25 mg oder 50 mg Opicapon oder Placebo behandelt. In Studie 1 wurden 122 Patienten mit 5 mg Opicapon und 122 Patienten mit 200 mg Entacapon (Verum-Vergleichssubstanz) behandelt. Die Mehrzahl der in beiden zulassungsrelevanten Studien behandelten Patienten erhielt Levodopa/DDCI mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. In den kombinierten Phase-III-Studien wendeten 60 Patienten vorwiegend Levodopa mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung an (d. h. > 50 % ihrer Levodopa-/DDCI-Formulierungen). Von diesen wurden 48 ausschließlich mit LevodopaFormulierungen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung behandelt. Auch wenn keine Nachweise dafür vorliegen, dass die Wirksamkeit oder Sicherheit von Opicapon durch die Anwendung von LevodopaArzneimitteln mit kontrollierter Freisetzung beeinflusst wird, ist die Erfahrung mit diesen Arzneimitteln begrenzt.
Während der Doppelblindphase zeigte Opicapon sowohl für die primäre Wirksamkeitszielgröße der beiden zulassungsrelevanten Studien, d. h. die Reduktion der OFF-Zeit (Tabelle 2), als auch für den Anteil der OFF-Zeit-Responder (d. h. der Probanden, bei denen die Reduktion der OFF-Zeit von der Ausgangslage [Baseline] bis zum Endpunkt mindestens 1 Stunde betrug) (Tabelle 3) sowie für die meisten anhand der Tagebucheintragungen erhobenen sekundären Endpunkte, eine gegenüber Placebo überlegene klinische Wirksamkeit.
Die Verringerung des LS-Mittelwerts in der absoluten OFF-Zeit von Baseline bis zum Endpunkt betrug in der Entacapon-Gruppe –78,7 Minuten. Die Differenz der Veränderung des LS-Mittelwerts in der OFF-Zeit betrug zwischen Entacapon und Placebo in Studie 1 –30,5 Minuten. Die Differenz der Veränderung des LS-Mittelwerts in der OFF-Zeit zwischen Opicapon 50 mg und Entacapon betrug –24,8 Minuten, und eine Nichtunterlegenheit von Opicapon 50 mg gegenüber Entacapon wurde nachgewiesen (95-%-Konfidenzintervall: –61,4 – 11,8).
| Tabelle 2 – Veränderung der absoluten OFF-Zeit und ON-Zeit (Minuten) von Baseline bis zum Endpunkt | ||||
| Behandlung | N | LS-Mittelwert | 95-%-KI | p-Wert |
| Studie 1 | ||||
| Veränderung der OFF-Zeit | ||||
| Placebo | 121 | –48,3 | — | — |
| OPC 5 mg | 122 | –77,6 | — | — |
| OPC 25 mg | 119 | –73,2 | -- | -- |
| OPC 50 mg | 115 | –103,6 | — | — |
| OPC 5 mg – Placebo | — | –29,3 | –65,5, 6,8 | 0,0558 |
| OPC 25 mg – Placebo | — | –25,0 | –61,5, 11,6 | 0,0902 |
| OPC 50 mg – Placebo | — | –55,3 | –92,0, –18,6 | 0,0016 |
| Veränderung der gesamten ON-Zeit ohne belastende Dyskinesiena | ||||
| Placebo | 121 | 40,0 | -- | -- |
| OPC 5 mg | 122 | 75,6 | — | — |
| OPC 25 mg | 119 | 78,6 | — | — |
| OPC 50 mg | 115 | 100,8 | — | — |
| OPC 5 mg – Placebo | -- | 35,6 | –2,5, 73,7 | 0,0670 |
| OPC 25 mg – Placebo | — | 38,6 | 0,2, 77,0 | 0,0489 |
| OPC 50 mg – Placebo | -- | 60,8 | 22,1, 99,6 | 0,0021 |
| Studie 2 | ||||
| Veränderung der OFF-Zeit | ||||
| Placebo | 136 | –54,6 | — | — |
| Behandlung | N | LS-Mittelwert | 95-%-KI | p-Wert |
| OPC 25 mg | 125 | –93,2 | -- | -- |
| OPC 50 mg | 150 | –107,0 | — | — |
| OPC 25 mg – Placebo | — | –38,5 | –77,0, –0,1 | 0,0900 |
| OPC 50 mg – Placebo | — | –52,4 | –89,1, –15,7 | 0,0101 |
| Veränderung der gesamten ON-Zeit ohne belastende Dyskinesiena | ||||
| Placebo | 136 | 37,9 | — | — |
| OPC 25 mg | 125 | 79,7 | -- | -- |
| OPC 50 mg | 150 | 77,6 | — | — |
| OPC 25 mg – Placebo | — | 41,8 | 0,7, 82,9 | 0,0839 |
| OPC 50 mg – Placebo | — | 39,7 | 0,5, 78,8 | 0,0852 |
KI = Konfidenzintervall; LS-Mittelwert = nach der Methode der kleinsten Quadrate [least squares = LS] berechneter Mittelwert; N = Anzahl der nicht fehlenden Werte; OPC = Opicapon.
a. ON-Zeit ohne belastende Dyskinesien = ON-Zeit mit nicht belastenden Dyskinesien + ON-Zeit ohne
Dyskinesien
Tabelle 3 – OFF-Zeit-Responderraten am Endpunkt
| Art des Ansprechens | Placebo (N=121) | Entacapon (N=122) | OPC 5 mg (N=122) | OPC 25 mg (N=119) | OPC 50 mg (N=115) |
| Studie 1 OFF-Zeit-Reduktion Responder, n (%) | 55 (45,5) | 66 (54,1) | 64 (52,5) | 66 (55,5) | 75 (65,2) |
| Unterschied gegenüber Placebo p-Wert | -- | 0,1845 | 0,2851 | 0,1176 | 0,0036 |
| (95-%-KI) | (-0,039; 0,209) | (-0,056; 0,193) | (-0,025; 0,229) | (0,065; 0,316) | |
| Studie 2 OFF-Zeit-Reduktion Responder, n (%) | 65 (47,8) | NZ | NZ | 74 (59,2) | 89 (59,3) |
| Unterschied gegenüber Placebo p-Wert | -- | -- | -- | 0,0506 | 0,0470 |
| (95-%-KI) | (0,001; 0,242) | (0,003; 0,232) |
KI = Konfidenzintervall; N = Gesamtzahl der Patienten; n = Anzahl der Patienten, für die Daten vorliegen; NZ = nicht zutreffend; OPC = Opicapon
Hinweis: Als Responder war ein Studienteilnehmer definiert, der von Baseline bis zum Endpunkt eine Reduktion der absoluten OFF-Zeit um mindestens 1 Stunde (OFF-Zeit-Responder) aufwies.
Eine Aufrechterhaltung der in den doppelblinden Studienphasen erreichten Wirkung von Opicapon wird durch die Ergebnisse der offenen (open-label , OL) einjährigen Verlängerungsstudien an 862 Patienten belegt, welche die Behandlung der Doppelblindstudien (Studie 1-OL und Studie 2-OL) fortsetzten. In den offenen Studien wurde die Behandlung bei allen Patienten in der ersten Woche (7 Tage) mit einer Dosis von 25 mg Opicapon eingeleitet, unabhängig von ihrer Vorbehandlung in der Doppelblindphase. Wenn sich motorische „End-of-dose“-Fluktuationen nicht ausreichend beherrschen ließen und die Verträglichkeit es erlaubte, konnte die Opicapon-Dosis auf 50 mg erhöht werden. Bei einem Auftreten nicht vertretbarer unerwünschter dopaminerger Ereignisse war eine Anpassung der Levodopa-Dosis vorgesehen. Für den Fall, dass dies nicht ausreichte, um die unerwünschten Ereignisse zu beherrschen, konnte die Opicapon-Dosis reduziert werden. Bei anderen unerwünschten Ereignissen konnten die Levodopa- und/oder die Opicapon-Dosis angepasst werden.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ontilyv eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen im Anwendungsgebiet
Morbus Parkinson mit motorischen Fluktuationen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Opicapon weist eine geringe Resorptionsquote (etwa 20 %) auf. Die Ergebnisse zur Pharmakokinetik zeigten, dass Opicapon rasch resorbiert wird, mit einer tmax von 1,0 Stunde bis 2,5 Stunden nach wiederholter einmal täglicher Gabe von bis zu 50 mg Opicapon.
Verteilung
Über den Opicapon-Konzentrationsbereich von 0,3 bis 30 mcg/ml in vitro durchgeführte Studien zeigten, dass die Bindung von 14C-Opicapon an menschliche Plasmaproteine hoch (99,9 %) und konzentrationsunabhängig ist. Die Bindung von 14C-Opicapon an Plasmaproteine blieb in Gegenwart von Warfarin, Diazepam, Digoxin und Tolbutamid unbeeinflusst, und die Bindung von 14C-Warfarin, 2–14C-Diazepam, 3H-Digoxin und 14C-Tolbutamid blieb in Gegenwart von Opicapon und Opicaponsulfat, dem Hauptmetaboliten beim Menschen, unbeeinflusst.
Bei einer Dosierung von 50 mg betrug das scheinbare Verteilungsvolumen von Opicapon nach oraler Gabe 29 l, mit einer interindividuellen Variabilität von 36 %.
Biotransformation
Sulfatierung von Opicapon scheint beim Menschen der Hauptstoffwechselweg zu sein und liefert den inaktiven Metaboliten Opicaponsulfat. Weitere Stoffwechselwege sind Glucuronidierung, Methylierung und Reduktion.
Die mengenmäßig größten Peaks im Plasma nach Einmalgabe von 100 mg 14C-Opicapon sind die Metaboliten BIA 9–1103 (sulfatiert) und BIA 9–1104 (methyliert) mit 67,1 % bzw. 20,5 % der AUC der radioaktiv markierten Substanz. Weitere Metaboliten wurden in der Mehrzahl der während einer klinischen Massenbilanzstudie entnommenen Plasmaproben nicht in quantifizierbaren Konzentrationen gefunden.
Der reduzierte Metabolit von Opicapon (welcher sich in vorklinischen Studien als aktiv erwiesen hatte) ist im menschlichen Plasma ein Nebenmetabolit und machte weniger als 10 % der systemischen Gesamtexposition gegenüber Opicapon aus.
In In-vitro- Studien mit humanen Lebermikrosomen wurde eine geringfügige Hemmung von CYP1A2 und CYP2B6 beobachtet. Alle Verringerungen der Aktivität traten im Wesentlichen bei der höchsten Konzentration von Opicapon (10 mcg/ml) auf.
In einer in vitro durchgeführten Studie zeigte sich, das Opicapon die CYP2C8-Aktivität hemmt. Eine Studie mit Einmalgabe von Opicapon 25 mg ergab einen Anstieg der Rate, nicht aber des Ausmaßes der Exposition gegenüber Repaglinid (einem CYP2C8-Substrat) um durchschnittlich 30 %, wenn die beiden Wirkstoffe gleichzeitig angewendet wurden. Eine zweite durchgeführte Studie zeigte, dass Opicapon 50 mg unter Steady-state-Bedingungen keinen Einfluss auf die systemische Repaglinid-Exposition hatte.
Opicapon verminderte die CYP2C9-Aktivität durch einen Inhibitionsmechanismus vom kompetitiven/Mischtyp. Allerdings ergaben mit Warfarin durchgeführte klinische Wechselwirkungsstudien keine Wirkung von Opicapon auf die Pharmakodynamik von Warfarin, ein Substrat von CYP2C9.
Elimination
Bei gesunden Probanden betrug die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Opicapon nach wiederholter einmal täglicher Gabe von bis zu 50 mg Opicapon 0,7 Stunden bis 3,2 Stunden.
Nach wiederholter einmal täglicher oraler Gabe von Opicapon im Dosierungsbereich von 5 bis 50 mg wies Opicaponsulfat eine lange terminale Phase mit Werten für die Eliminationshalbwertszeit von 94 Stunden bis 122 Stunden auf; infolge dieser langen terminalen Eliminationshalbwertszeit wies Opicaponsulfat einen hohen Kumulationsquotienten im Plasma mit Werten von bis zu 6,6 auf.
Bei einer Dosierung von 50 mg betrug die scheinbare Gesamtkörper-Clearance von Opicapon nach oraler Gabe 22 l/h, mit einer interindividuellen Variabilität von 45 %.
Nach oraler Einmalgabe von 14C-Opicapon waren die Fäzes der Hauptausscheidungsweg von Opicapon und seinen Metaboliten, wobei hier 58,5 % bis 76,8 % der verabreichten Radioaktivität (im Mittel 67,2 %) wiedergefunden wurden. Der Rest der Radioaktivität wurde mit dem Urin (im Mittel 12,8 %) und über die ausgeatmete Luft (im Mittel 15,9 %) ausgeschieden. Im Urin war der Hauptmetabolit der Glucuronidmetabolit von Opicapon, während die Konzentrationen an Muttersubstanz und weiteren Metaboliten im Allgemeinen unterhalb der Bestimmungsgrenze lagen. Insgesamt kann geschlossen werden, dass die Niere nicht den Hauptausscheidungsweg darstellt. Daher kann angenommen werden, dass Opicapon und seine Metaboliten hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden werden.
Linearität/Nicht-Linearität
Nach wiederholter einmal täglicher Gabe von bis zu 50 mg Opicapon stieg die Opicapon-Exposition dosisproportional an.
Transporter
Einfluss von Transportern auf Opicapon
In vitro durchgeführten Studien zufolge wird Opicapon von OATP1B3, jedoch nicht von OATP1B1 transportiert; zudem ist es ein Substrat für die Efflux-Transporter P-gp und BCRP. BIA 9–1103, sein Hauptmetabolit, wurde von OATP1B1 und OATP1B3 transportiert; ferner ist BIA 9–1103 ein Substrat für den Efflux-Transporter BCRP, jedoch kein Substrat für den Efflux-Transporter P-gp/MDR1.
Einfluss von Opicapon auf Transporter
In klinisch relevanten Konzentrationen ist in vitro und in vivo durchgeführten Studien zufolge nicht damit zu rechnen, dass Opicapon die Transporter OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 und MATE2-K hemmt.
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Die Pharmakokinetik von Opicapon wurde bei älteren Probanden (im Alter zwischen 65 und 78 Jahren) nach wiederholter Gabe von 30 mg über 7 Tage untersucht. Im Vergleich zu einem jungen Kollektiv wurde in diesem älteren Kollektiv eine Zunahme sowohl der Rate als auch des Ausmaßes der systemischen Exposition beobachtet. Die Hemmung der S-COMT-Aktivität war bei den älteren Probanden signifikant erhöht. Das Ausmaß dieses Effekts wird nicht als klinisch relevant eingestuft.
Körpergewicht
Im Bereich von 40 bis 100 kg besteht zwischen der Opicapon-Exposition und dem Körpergewicht kein Zusammenhang.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit mäßigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B) sind die klinischen Erfahrungen begrenzt Die Pharmakokinetik von Opicapon wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit mäßiger chronischer Leberfunktionsstörung nach Einmalgabe von 50 mg untersucht. Die Bioverfügbarkeit von Opicapon war bei Patienten mit mäßiger chronischer Leberfunktionsstörung signifikant höher, und es wurden keine Sicherheitsprobleme beobachtet. Da Opicapon jedoch zusätzlich zu einer Levodopa-Therapie gegeben werden soll, können aufgrund einer potenziell erhöhten dopaminergen Response auf Levodopa und der entsprechenden Verträglichkeit Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine klinischen Erfahrungen vor (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Opicapon nicht direkt untersucht. Allerdings erfolgte für 50 mg Opicapon eine Auswertung der kinetischen Daten von Patienten, die in die beiden Phase-III-Studien eingeschlossen worden waren und eine GFR/1,73 m2 von < 60 ml/min (d. h. eine mäßig verminderte renale Eliminationskapazität) aufwiesen, wobei die gepoolten Daten zu BIA 9–1103 (dem Hauptmetaboliten von Opicapon) berücksichtigt wurden. Die BIA 9–1103-Plasmaspiegel waren bei Patienten mit chronischer Nierenfunktionsstörung unbeeinflusst; insofern muss keine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Bei der Ratte zeigte Opicapon keine Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität oder auf die pränatale Entwicklung bei Expositionswerten, die dem 22-Fachen der Exposition bei humantherapeutischer Anwendung entsprachen. Bei trächtigen Kaninchen wurde Opicapon mit systemischen Spitzenexpositionen nahe oder unterhalb des therapeutischen Bereichs weniger gut vertragen. Auch wenn die embryofetale Entwicklung beim Kaninchen nicht negativ beeinflusst wurde, gilt die Studie nicht als prädiktiv für die Risikobewertung beim Menschen.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Kapselinhalt
Lactose-Monohydrat
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Vorverkleisterte Maisstärke Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Kapselhülle
Gelatine
Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)
Erythrosin (E 127)
Titandioxid (E 171)
Drucktinte
Ontilyv 25 mg Hartkapseln
Schellack
Propylenglycol
Ammoniak-Lösung, konzentriert
Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)
Ontilyv 50 mg Hartkapseln
Schellack
Titandioxid (E 171)
Propylenglycol
Ammoniak-Lösung, konzentriert
Simeticon
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
HDPE-Flaschen: 3 Jahre
Blisterpackungen: 5 Jahre
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Blisterpackungen: In der Originalblisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
HDPE-Flaschen: Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Ontilyv 25 mg Hartkapseln
Flaschen aus weißem Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus
Polypropylen (PP) mit 10 oder 30 Kapseln.
OPA/Al/PVCAl-Blisterpackungen mit 10 oder 30 Kapseln.
Ontilyv 50 mg Hartkapseln
Flaschen aus weißem Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Verschluss aus
Polypropylen (PP) mit 10, 30 oder 90 Kapseln.
OPA/Al/PVCAl-Blisterpackungen mit 10, 30 oder 90 Kapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Bial – Portela & Ca, S.A.
Ä Av. da Siderurgia Nacional
4745–457 S. Mamede do Coronado
Portugal
Tel.:+351 22 986 61 00
Fax: +351 22 986 61 90
E-Mail:
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/21/1578/001–010
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: {TT. Monat JJJJ}