Optimark - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Fertigspritze

1 ml enthält 330,9 mg Gadoversetamid, entsprechend 500 Mikromol.

Eine 10-ml-Spritze enthält 3.309 mg Gadoversetamid, entsprechend 5 Millimol.

Eine 15-ml-Spritze enthält 4.963,5 mg Gadoversetamid, entsprechend 7,5 Millimol.

Eine 20-ml-Spritze enthält 6.618 mg Gadoversetamid, entsprechend 10 Millimol.

Eine 30-ml-Spritze enthält 9.927 mg Gadoversetamid, entsprechend 15 Millimol.

Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung :

20 ml Lösung enthalten 28,75 mg Natrium.

30 ml Lösung enthalten 43,13 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

Durchstechflasche

1 ml enthält 330,9 mg Gadoversetamid, entsprechend 500 Mikromol. X?

Eine 10-ml-Durchstechflasche enthält 3.309 mg Gadoversetamid, entsprechend 5 Millimol.

Eine 15-ml-Durchstechflasche enthält 4.963,5 mg Gadoversetamid, entsprechend 7,5 Millimol.

Eine 20-ml-Durchstechflasche enthält 6.618 mg Gadoversetamid, entsprechend 10 Millimol.

Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung :

20 ml Lösung enthalten 28,75 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Fertigspritze

Injektionslösung in der Fertigspritze.

Durchstechflasche

Injektionslösung in der Durchstechflasche.

Klare, farblose bis blass gelbe Lösung.

pH: 6,0 – 7,5

Osmolalität (37°C): 1.000 – 1.200 mOsm/kg

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.

Optimark ist für die Anwendung im Rahmen der Magnetresonan­ztomographie (MRT) des Zentralnerven­systems (ZNS) und der Leber indiziert. Es bewirkt eine Kontrastverstärkung und erleichtert die Darstellung und hilft bei der Charakterisierung fokaler Läsionen und anomaler Strukturen im ZNS und in der Leber bei erwachsenen Patienten sowie bei Kindern ab zwei Jahren mit bekanntem, pathologischem Befund oder hochgradigem Verdacht auf einen pathologischen Befund.

4.2 dosierung und art der anwendung

Optimark sollte nur von Ärzten angewendet werden, die Erfahrung in der klinischen MRT-Praxis besitzen.

Um im Notfall sofort handeln zu können, sind die notwendigen Arzneimittel (z. B. Adrenalin, Theophyllin, Antihistaminika, Kortikosteroide und Atropine), Endotrachealtubus und Beatmungsgerät griffbereit vorzuhalten.

Dosierung

von 0,2 ml/kg (100 ass die gesamte Menge des m Spülen 5 ml 0,9 %

Die Substanz sollte als periphere intravenöse Bolusinjektion in einer Mikromol/kg) Körpergewicht verabreicht werden. Um sicherzustel Kontrastmittels zugeführt wird, sollten im Anschluss an die Injekti

Natriumchlori­dlösung (9 mg/ml) injiziert werden. Die MRT-U suchung sollte innerhalb von 1

Stunde nach Verabreichung des Kontrastmittels beendet werden.

Zweite Injektion

Bei der MRT des Kopfes kann bei Patienten mit normaler Nierenfunktion innerhalb von 30 Minuten nach der ersten Injektion eine zweite Bolusinjektion von 0,2 ml/kg (100 Mikromol/kg) verabreicht werden, wenn trotz einer MRT mit einer Kontrastmittel-Einzeldosis ein starker, klinischer Verdacht auf eine Läsion bestehen bleibt. Oder wenn genauere Informationen zur Anzahl, Größe oder zur Ausdehnung von Läsionen Einfluss auf die weitere Versorgung oder Behandlung des Patienten haben könnten. Dies kann die diagnostische Aussagekraft der Untersuchung erhöhen.

Bei Kindern ab zwei Jahren, Jugendlichen, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder älteren Patienten wurde die Sicherheit wiederholter Dosen nicht nachgewiesen. Eine zweite Injektion wird daher bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Begrenzte Daten zu anderen Gadolinium-Kontrastmitteln weisen darauf hin, dass zum Ausschluss weiterer, kranieller stasen bei Patienten mit bekannter, einzelner, resezierbarer Metastase eine MRT-Untersuchun Injektion einer Dosis von 300 Mikromol/kg Körpergewicht Optimark eine

höhere diagnostische Aussagekraft haben kann.

Kinder und Jugendliche

Eine Dosisanpassung wird bei Kindern ab zwei Jahren nicht für erforderlich gehalten.

Optimark ist kontraindiziert bei Neugeborenen in einem Alter von bis zu 4 Wochen (siehe

Abschnitt 4.3).

Optimark wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter zwei Jahren, da seine Sicherheit und Wirksamkeit und der Einfluss einer noch nicht ausgereiften Nierenfunktion in dieser Altersgruppe nicht untersucht wurden.

Ältere Patienten (im Alter von 65 Jahren und darüber)

Eine Dosisanpassung wird nicht für erforderlich gehalten. Bei älteren Patienten ist Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.4).

Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion

Optimark ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR

<30 ml/min/1,73 m2) und/oder akuter Nierenschädigung sowie bei Patienten, die sich einer

Lebertransplan­tation unterzogen haben, bzw. bei Patienten im perioperativen Zeitraum einer Lebertransplan­tation (siehe Abschnitt 4.3). Optimark sollte bei Patienten mit mittelgradiger Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 30–59 ml/min/1,73 m2) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und in einer Dosierung von nicht mehr als 100 Mikromol/kg Körpergewicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Pro Untersuchung sollte nicht mehr als eine einmalige Gabe erfolgen. Wegen fehlender Informationen zur mehrfachen Gabe sollte Optimark nicht mehrfach injiziert werden, es sei denn, der Abstand zwischen den Injektionen beträgt mindestens 7 Tage.

Art der Anwendung

Die Substanz sollte als periphere intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden. Um sicherzustellen, dass die gesamte Menge des Kontrastmittels zugeführt wird, sollten im Anschluss an die Injektion zum Spülen 5 ml 0,9 % Natriumchlori­dlösung (9 mg/ml) injiziert werden. Es wird empfohlen, einen flexiblen Venenverweilkat­heter anzulegen, siehe Abschnitt 4.4.

Bei Kindern von 2 bis 11 Jahren darf Optimark nicht mit einem Autoinjektor verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. der Anwendung des Arzneimittels

Vor der Anwendung sollten das Behältnis und die Lösung wie in Abschnitt 6.6 beschrieben kontrolliert werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Gadoversetamid oder andere gadoliniumhaltige Präparate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Optimark ist kontraindiziert

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Wie auch bei anderen paramagnetischen Kontrastmitteln kann eine MRT mit Gadoversetamid die Darstellung bestehender Läsionen erschweren. Einige dieser Läsionen sind möglicherweise auf einer nicht verstärkten MRT (ohne Kontrastmittel) zu sehen. Aus diesem Grund ist Vorsicht geboten, wenn eine kontrastverstärkte MRT in Abwesenheit einer begleitenden, nicht verstärkten MRT interpretiert wird.

Vor der Untersuchung ist darauf zu achten, dass der Patient ausreichend hydriert ist.

Überempfindlichke­it

Es kann auch unter Gadoversetamid zu allergoiden und anderen idiosynkratischen Reaktionen kommen, die sich als kardiovaskuläre, respiratorische und Hautreaktionen äußern können (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten dieser Reaktionen treten innerhalb von einer halben Stunde nach Verabreichung des Kontrastmittels auf. Wie bei allen anderen Kontrastmitteln aus der gleichen Klasse kann es in seltenen Fällen (nach Stunden oder Tagen) zu Spätreaktionen kommen. Allerdings wurden in den abgeschlossenen klinischen Studien keine derartigen Reaktionen genannt.

Wenn es zu einer Überempfindlichke­itsreaktion kommt, muss die Verabreichung des Kontrastmittels unverzüglich beendet werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Behandlung begonnen werden. Während der Untersuchung ist eine Überwachung durch einen Arzt erforderlich und es wird empfohlen, einen flexiblen Venenverweilkat­heter zu legen. Um im Notfall sofort handeln zu können, müssen die notwendigen Arzneimittel (z.B. Epinephrin/Adre­nalin, Theophyllin, Antihistaminika, Kortikosteroide und Atropin), Endotrachealtubus und ein Beatmungsgerät unmittelbar verfügbar sein. Das Risiko für Überempfindlichke­itsreaktionen ist in den folgenden Situationen erhöht:

– Patienten mit allergischer Prädisposition

– Patienten mit Asthma bronchiale; bei diesen Patienten ist insbesondere das Risiko für einen Bronchospasmus er­höht

– Patienten mit Reaktionen auf Kontrastmittel in der Vorgeschichte wie früheren Reaktionen auf iodhaltige Kontrastmittel

Vor der Kontrastmittel-Injektion muss der Patient befragt werden, ob er an Allergien leidet (z.B. Allergien gegen Meeresfrüchte oder Arzneimittel, Heuschnupfen, Urtikaria), ob er eine Überempfindlichkeit gegen Kontrastmittel aufweist und ob er an einem Asthma bronchiale leidet. Es kann eine Prämedikation mit Antihistaminika und/oder Glukokortikoiden in Betracht gezogen werden.

Patienten, die Betablocker einnehmen

Es ist zu beachten, dass Patienten, die Betablocker einnehmen, nicht unbedingt auf die üblicherweise zur Behandlung von Überempfindlichke­itsreaktionen verwendeten Beta-Agonisten ansprechen.

Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung

In dieser Gruppe von Patienten können Überempfindlichke­itsreaktionen schwerwiegend ausfallen. Insbesondere bei Patienten mit ernsthafter Herzerkrankung (z.B. schwere Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit) können sich kardiovaskuläre Reaktionen verschlechtern. Allerdings gab es in den klinischen Studien zu Optimark keine Hinweise hierauf.

Erkrankungen des Zentralnerven­systems KC?

Bei Patienten, die unter einer Epilepsie leiden oder die Hirnläsionen aufweisen, kann die Wahrscheinlichkeit für Krampfanfälle während der Untersuchung erhöht sein. Bei der Behandlung dieser Patienten sind Vorsichtsmaßnahmen zu treffen (z.B. Überwachung der Patienten) und die für eine schnelle Behandlung möglicher Krampfanfälle erforderliche Ausrüstung und Arzneimittel müssen verfügbar sein.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Vor der Verabreichung von Optimark sollten alle Patienten mit Hilfe von Laboruntersuchungen auf das Vorliegen einer Nierenfunktion­sstörung untersucht werden.

Es liegen Berichte über eine nephrogene systemische Fibrose (NSF) im Zusammenhang mit der Anwendung von Optimark und einigen Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln bei Patienten mit akuter oder chronischer, schwerer Einschränkung der NierenfUnktion (GFR <30 ml/min/1,73 m2) und/oder akuter Nierenschädigung vor. Opt rk ist bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Patienten, die sich einer Leb plantation unterzogen haben bzw. unterziehen, sind einem

besonderen Risiko ausgesetzt, die Häufigkeit einer akuten Niereninsuffizienz in dieser Gruppe groß ist. Daher darf Optimark bei Patienten, die sich einer Lebertransplan­tation unterzogen haben bzw. unterziehen, sowie bei Neugeborenen nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Das Risiko der Entwicklung einer NSF bei Patienten mit mittelgradiger Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 30–59 ml/min/1,73 m2) ist nicht bekannt; daher sollte Optimark bei Patienten mit mittelgradiger Einschränkung der Nierenfunktion nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Gadoversetamid ist dialysierbar. Eine Hämodialyse kurz nach der Verabreichung von Optimark kann dazu dienen, Optimark aus dem Körper zu entfernen. Es gibt keinen supportiven Beleg dafür, dass bei Patienten, die sich nicht einer Dialyse unterziehen müssen, mit einer Hämodialyse als Prävention oder Behandlung einer NSF begonnen werden sollte.

Bei Patienten mit bestehender Einschränkung der Nierenfunktion sind bei der Anwendung von Optimark akute Nierenschädigungen aufgetreten, die dialysepflichtig waren. Das Risiko für eine akute Nierenschädigung kann bei höheren Dosen des Kontrastmittels erhöht sein. Es ist die niedrigste Dosis zu verabreichen, mit der eine geeignete Bildgebung erreicht wird.

Kinder und Jugendliche

Optimark darf nicht mit einem Autoinjektor verabreicht werden. Die erforderliche Dosis muss bei Kindern von 2 bis 11 Jahren per Hand verabreicht werden, um eine versehentliche Überdosierung zu vermeiden.

Neugeborene und Säuglinge

Optimark sollte bei Kindern unter zwei Jahren nicht verwendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Altersgruppe nicht untersucht wurden.

Ältere Patienten

Da die renale Clearance von Gadoversetamid bei älteren Patienten eingeschränkt sein kann, kommt der Untersuchung auf das Vorliegen einer Nierenfunktion­sstörung bei Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber besondere Bedeutung zu.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis von bis zu 17 ml, d. h. es ist nahezu ,natriumfrei‘.

Eine 10-ml-Spritze oder eine 15-ml-Spritze enthält jeweils weniger als 1 mmol Natrium, d. h. sie ist nahezu ,natriumfrei‘.

Höhere Dosen enthalten 1 mmol Natrium oder mehr. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsal­zarmer) Diät.

Fertigspritze

20 ml Lösung enthalten 28,75 mg Natrium.

30 ml Lösung enthalten 43,13 mg Natrium.

Durchstechflasche

20 ml Lösung enthalten 28,75 mg Natrium.

Eisen- und Zink-Serumspiegel

Da in klinischen Studien eine vorübergehende Abnahme der Eisen- und Zink-Parameter im Serum beobachtet wurde, ist Vorsicht geboten. Die klinische Relevanz dieser Abweichung ist nicht bekannt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz

Es wurden keine formalen Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt.

Es wurde gezeigt, dass Optimark die Bestimmung der Calcium-Serumkonzentration über die

kolorimetrische Ortho-Kresolp

n-Komplexon-Methode (OCP) beeinflusst. Allerdings bewirkt die Verabreichung von Gadoversetamid keine tatsächliche Abnahme des Calcium-Serumspiegels. In Gegenwart von Gadoversetamid liefert die OCP-Methode einen fehlerhaft erniedrigten CalciumPlasmas­piegel. Das Ausmaß des Artefakts ist der Gadoversetamid-Konzentration im Blut proportional und bei Patienten mit normaler renaler Clearance lassen sich etwa 90 Minuten nach der Injektion akkurate Messwerte erzielen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Gadoversetamid-Clearance reduziert und die Beeinflussung der Calcium-Bestimmung mittels OCP ist längerfristig gegeben. Gadoversetamid hat keinen Einfluss auf andere Bestimmungsmethoden des Calcium-Serumspiegels wie die kolorimetrische Arsenazo-III-Methode, die Atomabsorption­sspektroskopie und die induktiv gekoppelte Plasmamassenspek­troskopie.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Gadoversetamid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen in Bezug auf die Reproduktionsto­xizität schließen (siehe Abschnitt 5.3). Optimark darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dass eine Anwendung von Gadoversetamid aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Gadoversetamid in die Muttermilch übergeht. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Gadoversetamid beim Tier in die Milch übergeht. Ein Risiko für den

Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll nach der Verabreichung von Optimark über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden unterbrochen werden.

Fertilität

Basierend auf den konventionellen Studien zur Reproduktionsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Klinische Studien zur Fertilität wurden bisher nicht durchgeführt.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Optimark hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Ambulant behandelte Patienten sollten beim Führen eines Fahrzeuges und beim Bedienen von

Maschinen berücksichtigen, dass es gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100) zu akuter

Benommenheit/Schwin­del kommen kann (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mittelschwer ausgeprägt und vorübergehender Natur. Am häufigsten waren Störungen des Geschmacksempfin­dens, Hitzegefühl, Kopfschmerzen und Benommenheit/Schwin­del.

Die Mehrzahl der nach Anwendung von Gadoversetamid beobachteten Nebenwirkungen betraf das Nervensystem, gefolgt von allgemeinen Nebenwirkungen, Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts/Erkran­kungen der Haut und des Unterhautzellge­webes.

Es wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen beschrieben; darunter anaphylaktische Reaktionen, kardiovaskuläre Reaktionen und allergische Atemwegserkran­kungen. Die Behandlung sollte symptomatisch sein und es sollte unmittelbarer Zugriff auf die erforderlichen Arzneimittel und die erforderliche Notfallausrüstung bestehen, für den Fall, dass es zu einem schwerwiegenden Ereignis kommt.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien und während der Postmarketing-Anwendung von Gadoversetamid beschrieben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Es kam zu lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle, die zu Reaktionen vom Typ einer lokalen Reizung führen können.

Es wurden Fälle von nephrogener, systemischer Fibrose (NSF) mit Optimark berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Zu einigen Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln liegen Berichte über Fälle von Gadolinium-assoziierten Plaques vor, in denen bei histologischer Untersuchung sklerotische Körperchen gefunden wurden, bei Patienten die keine sonstige Symptome oder Zeichen von nephrogener systemischer Fibrose haben.

Kinder und Jugendliche

Optimark hat in Studien bei Kindern ab 2 Jahren ein vergleichbares Sicherheitsprofil gezeigt wie in der erwachsenen Population.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Gadoversetamid wurde am Menschen in Dosen von bis zu 700 Mikromol/kg (dem Siebenfachen der Standarddosis) untersucht. Klinische Folgen einer Überdosierung

nicht beschrieben. Bei nwahrscheinlich. Optimark

Patienten mit normaler Nierenfunktion sind akute toxische Sym

kann mittels Hämodialyse entfernt werden. Es gibt jedoch keine Hinweise darauf, dass eine Hämodialyse für die Prävention einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) geeignet ist.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Kontrastmittel für die Magnetresonan­ztomographie, Paramagnetische Kontrastmittel, ATC-Code: V08CA06

Gadoversetamid ist ein

Gadolinium – das paramagnetische Eigenschaften besitzt und für die kontrastverstärken­de Wirkung in der MRT verantwortlich ist – und den Liganden Versetamid enthält.

Zweck eines Kontrastmittels für die Magnetresonan­ztomographie ist es, innerhalb der Läsion eine Änderung der Signalintensität zu induzieren, wodurch die Unterscheidung von den umgebenden normalen Strukturen erleichtert wird. Entsprechend kann die Anwendung eines Kontrastmittels die Schwelle für den Nachweis und die Darstellung einer Läsion senken. Gadolinium-haltige Kontrastmittel für die Magnetresonan­ztomographie (Gadolinium-haltige Chelate) sollen indirekt auf die lokale magnetische Umgebung einwirken, indem sie die Relaxationszeiten der Protonen T1 (SpinGitter) und T2 (Spin-Spin) verändern. In der üblichen Konzentration von 100 Mikromol/kg überwiegt die T1-Verkürzung und die T2-Verkürzung ist bei Anwendung T1-gewichteter Sequenzen nicht relevant.

Gadoversetamid, ein extrazelluläres Gadolinium-Chelat, gelangt nach intravenöser Verabreichung schnell in der extrazellulären Flüssigkeit/im Extrazellularraum ins Gleichgewicht und wird vorwiegend über glomeruläre Filtration eliminiert.

Wegen dieser Eigenschaften ist bei der Bildgebung der Leber die zeitliche Abfolge der Bildaufnahme nach Verabreichung des Kontrastmittels entscheidend. Bei Lebermetastasen ist die Signaldifferenz zwischen dem Tumor und dem umgebenden Gewebe in den ersten 90 Sekunden nach Verabreichung eines extrazellulären Gadolinium-Kontrastmittels signifikant erhöht. Daher sollte 20 Sekunden nach der Bolusinjektion des Kontrastmittels, wenn sich die Substanz vorwiegend in den Leberarterien befindet, und dann wieder 60 Sekunden nach der Injektion in der vorwiegenden Pfortader-Phase eine schnelle Bildsequenz begonnen werden. Da das Leberarterien- und das Pfortadersystem etwa 20 % bzw. 80 % der Blutversorgung der Leber ausmachen, liefern die frühen (Leberarterien-Phase) Bilder eine optimale Abgrenzung hypervaskulärer Läsionen, während die in der Pfortader-Phase gewonnenen Bilder für hypovaskuläre Läsionen nützlich sind (die meisten metastatischen Läsionen sind relativ hypovaskulär und lassen sich besser in der Pfortader-Phase darstellen, wo sie sich als Bereiche mit niedrigerer Signalintensität im Vergleich zur deutlich verstärkten Leber darstellen). Die Abgrenzung von hypo- und hypervaskulären Läsionen kann sich verschlechtern, wenn die Bildgebung um mehr als 3 Minuten verzögert wird, da es zu einer Diffusion des Kontrastmittels in das Interstitium sowohl des Leberparenchyms als auch der Läsion (z.B. Metastase) kommt, wodurch die Läsion gegenüber dem normalen Leberparenchym isointens wird. Verzögerte Bilder nach der Kontrast- oder Gleichgewichtsphase (> 5 Minuten nach der Verabreichung) helfen bei der Beschreibung von Läsionen. So kann es zum Beispiel im Zentrum einer Metastase zu einer Akkumulation von Kontrastmittel im Interstitium der Läsion kommen, wodurch diese der normalen Leber gegenüber hyperintens wird. Der Unterschied im Verstärkungsmuster ist für das Aufstellen einer Differentialdi­agnose wichtig, die auf der Charakterisierung der Läsion und der diagnostischen Sicherheit beruht.

Die Verstärkung von Gehirntumoren durch ein Gadolinium-(oder Iod)-haltiges der Störung der Blut-Hirn-Schranke abhängig. Daher werden diese Substanzen

Kontrastmittel ist von auch als Marker für i einer Störung der

Stellen einer unphysiologischen Störung der Blut-Hirn-Schranke betrac Blut-Hirn-Schranke diffundieren die Gadoversetamid-Moleküle in das i bewirken dadurch den charakteristischen paramagnetischen Effekt der T

terstitielle Kompartiment und

1– und T2-Verkürzung. Im

Allgemeinen führte das Hinzufügen von Kontrastmittel zur MRT in der klinischen Standarddosis von 100 Mikromol/kg zu einer signifikanten Verbesserung von Läsionsnachweis, Sensitivität und diagnostischer Genauigkeit.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung V^S*

Die Pharmakokinetik von Gadoversetamid stimmt mit einem offenen Zweikompartimenten-Modell überein. Bei der 100-Mikromol/kg-Dosis betrug die durchschnittliche Verteilungs-Halbwertzeit bei gesunden Probanden, wenn sie mit der Residuum-Methode berechnet wurde, bei 12 gesunden Probanden 13,3 ± 6,8 min. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen der 100-Mikromol/kg-Dosis bei Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion (einschließlich von sowohl gesunden Probanden als auch Patienten mit ZNS- oder Leber-Pathologie) betrug 158,7 ± 29,0 bis 214,3 (Bereich 116,4 bis 295,0) ml/kg. Dieses Verteilungsvolumen (etwa 10–15 Liter bei einem Körpergewicht von 70 kg) steht im Einklang mit einem Arzneimittel, das sich in der Extrazellular­flüssigkeit verteilt. Das Dosisniveau hatte in keiner der n einheitlichen Einfluss auf das Verteilungsvolumen. Gadoversetamid unterliegt in vitro Proteinbindung.

Elimination

Die Eliminationshal­bwertzeit der 100-Mikromol/kg-Dosis reicht von 1,49 ± 0,15 h bei gesunden Probanden bis 2,11 ± 0,62 h bei Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion (einschließlich von gesunden Probanden und Patienten mit ZNS- oder Leberpathologie).

Die durchschnittliche Plasmaclearance von Gadoversetamid bei gesunden Probanden (111,0 ± 14,1 ml/min/1,73m2 Körperoberfläche) unterscheidet sich nicht signifikant von der durchschnittlichen renalen Clearance. Bei gesunden Probanden und bei Patienten mit unterschiedlichen Kombinationen aus Leber-, ZNS- und Nierenfunktion­sstörungen werden vergleichbare Ergebnisse erzielt, wobei die renale Clearance von Gadoversetamid etwa 95 % der Gesamt-Plasmaclearance beträgt. Derartige Ergebnisse (Verhältnis renale Clearance/Gesamt-Plasmaclearance in der Nähe von 1) weisen darauf hin, dass Gadoversetamid im Wesentlichen über die Nieren eliminiert wird.

Keiner der kinetischen Parameter zeigte eine systematische Differenz in Abhängigkeit vom Dosisniveau (100 bis 700 Mikromol/kg). Entsprechend scheint die Kinetik von Gadoversetamid in diesem Dosisbereich linear zu sein.

Metabolismus

Die Tatsache, dass ein großer Teil der Dosis als intakter Komplex im Urin nachweisbar ist, weist darauf hin, dass beim Menschen kein signifikanter Metabolismus von Gadoversetamid stattfindet.

Besondere Patientengruppen

Einfluss des Geschlechts:

Erwachsene Männer und Frauen wurden in zwei Pharmakokinetik-Studien untersucht. Es zeigten sich keine vom Geschlecht abhängigen signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften.

Einfluss des Alters:

Die Gesamtkörpercle­arance von Gadoversetamid ist nach Korrektur für das Körpergewicht in der Altersgruppe der 2– bis 11-Jährigen höher (143 ± 27,9 ml/h/kg) als in der Gruppe der 12– bis 18Jährigen (117 ± 26,1 ml/h/kg) und in zwei Erwachsenen-Populationen (82,1 ± 16,8 und 56,5 ± 9,7 ml/h/kg in der Altersgruppe der 19– bis 64-Jährigen bzw. der > 65-Jährigen).

Die Eliminations-Halbwertzeit ist in den Gruppen der 2– bis 11-Jährigen und der 12– bis 18-Jährigen (1,4 ± 0,3 bzw. 1,6 ± 0,3 h-1) kürzer als in den beiden Erwachsenen-Populationen (1,9 ± 0,5 bzw. 2,5 ± 0,5 h-1 in der Altersgruppe der 19– bis 64-Jährigen und der > 65-Jährigen). Die Anzahl der älteren Patienten, bei denen die Pharmakokinetik bestimmt wurde, ist begrenzt (über 65 Jahre, n=3).

Einfluss einer Einschränkung der Nierenfunktion

Die Gadoversetamid-Plasmaspiegel steigen mit abnehmender Nierenfunktion linear an. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl<30 ml/min) führt dies sogar zu einer Abnahme der Gadoversetamid-Clearance auf ein Sechstel und zu einem entsprechenden Anstieg der Exposition im Sinne von AUC und t% auf das Sechsfache. Da Gadoversetamid nur als Einzeldosis verabreicht wird, ist die Dauer dieser verlängerten und erhöhten Exposition begrenzt. Selbst bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist nach 72 Stunden fast die gesamte Dosis im Urin

nachweisbar und in einer Population von Ge verabreicht, ohne dass Probleme mit der Sic

den wurden Dosen von bis zu 500 Mikromol/kg eit des Arzneimittels auftraten. Dennoch sollte

Optimark aufgrund von Berichten über Fälle von NSF, die unter anderen Gadolinium-haltigen Kontrastmitteln und Gadoversetamid im Zusammenhang mit einer Einschränkung der Nierenfunktion auftreten können, bei diesen Patienten nicht verwendet werden.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, akuten Toxizität, Reproduktionsto­xizität, lokalen Verträglichkeit, Antigenität und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine KanzerogenitätsStu­dien durchgeführt.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden zeigten eine Vakuolisierung der Tubuluszellen der Nieren, wobei starke Hinweise auf eine Reversibilität dieses Effekts bestehen. Es wurde keine funktionelle Beeinträchtigung beobachtet.

Bei Hunden im Alter unter 3 Monaten war die Elimination von Optimark aufgrund der noch nicht ausgereiften Nierenfunktion signifikant verzögert, was zu einer hohen systemischen Exposition gegenüber Optimark führte. Die wöchentlich wiederholte Gabe des Zwei- bis Zwanzigfachen der klinischen Dosis ab dem Alter von einer Woche bis zur Ausreifung führte zur umfassenden Mineralisierung von Geweben und dadurch zu lokal begrenzten Auswirkungen wie Dermatitis ulcerosa, Kreislauf- und Leberfunktion­sstörungen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Versetamid

Calciumhydroxid

Calciumchlorid-Dihydrat

Natriumhydroxid und/oder Salzsäure zur pH-Einstellung.

Wasser für Injektionszwecke.

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf Optimark nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

Die chemische und physikalische Stabilität während der Anwendung wur

24 Stunden bei bis

zu

25°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Präparat sofort verabreicht we verabreicht wird, liegen die Zeiten und Bedingungen der Aufbew Verantwortung des Anwenders.

enn es nicht sofort vor der Anwendung in der

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Fertigspritze

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Li

Durchstechflasche

Die Durchstechflasche im Umkarton au ren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3..

6.5 Art und Inhalt de

ltnisses

Fertigspritze

Optimark ist in Fertigspritzen aus Polypropylen abgefüllt. Die Kappe auf der Spritzenspitze und der Kolben bestehen aus Bromobutyl-Gummi.

Packungsgrößen:

1 × 10 ml 10 × 10 ml

1 × 15 ml 10 × 15 ml

1 × 20 ml 10 × 20 ml

1 × 30 ml 10 × 30 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Durchstechflasche

Optimark ist in Durchstechflaschen abgefüllt, die aus farblosem hoch resistentem Borosilikat-Glas (EP Typ I) bestehen. Die Durchstechflaschen sind mit einem Bromobutyl-Gummistopfen, einer Aluminium-Versiegelung und einem Flip-Off- Schnappdeckel aus Kunststoff versehen.

Packungsgrößen:

1 × 10 ml 10 × 10 ml

1 × 15 ml 10 × 15 ml

1 × 20 ml 10 × 20 ml

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

<2s

7. inhaber der zulassung

Guerbet

15, rue des Vanesses

93420 Villepinte

Frankreich

8. zulassungsnummer(n)

Fertigspritze

1 × 10 ml: EU/1/07/398/007

10 × 10 ml: EU/1/07/398/008

1 × 15 ml: EU/1/07/398/009

10 × 15 ml: EU/1/07/398/010

1 × 20 ml: EU/1/07/398/011

10 × 20 ml: EU/1/07/398/012

1 × 30 ml: EU/1/07/398/013

10 × 30 ml EU/1/07/398/014

Durchstechflasche

1 × 10 ml: EU/1/07/398/001

10 × 10 ml: EU/1/07/398/002

1 × 15 ml: EU/1/07/398/003

10 × 15 ml: EU/1/07/398/004

1 × 20 ml: EU/1/07/398/005

10 × 20 ml: EU/1/07/398/006

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Juli 2007

Datum der letzten

gerung der Zulassung: 15. Juni 2012