Palonosetron Hospira - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Palonosetron Hospira 250 Mikrogramm Injektionslösung.

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml Lösung enthält 50 Mikrogramm Palonosetron (als Hydrochlorid).

Jede Durchstechflasche mit 5 ml Lösung enthält 250 Mikrogramm Palonosetron (als Hydrochlorid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

togener Chemotherapie aufgrund

gener Chemotherapie aufgrund einer

Injektionslösung.

Klare, farblose Lösung.

4. klinische angaben

4.1 anwendungsgebiete

Palonosetron Hospira wird angewendet bei Erwachsenen zur:

einer Krebserkrankung,

Krebserkrankung.

Palonosetron Hospira wird angewendet bei Kindern und Jugendlichen ab 1Monat zur: Prävention

Krebserkrankung und zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei mäßig emetogener Chemotherapie aufgrund einbserkrankung.

4.2 dosierung und art der anwendung

Palonosetron Hospira soll ausschließlich vor der Verabreichung von Chemotherapie angewendet werden. Dieses Arzneimittel ist von einer medizinischen Fachkraft unter entsprechender ärztlicher Aufsicht zu verabreichen.

Dosierung

Erwachsene

250 Mikrogramm Palonosetron als einmaliger intravenöser Bolus etwa 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie. Palonosetron Hospira sollte im Verlauf von 30 Sekunden injiziert werden.

Die Wirksamkeit von Palonosetron Hospira zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen, das durch eine stark emetogene Chemotherapie induziert wird, kann durch das Hinzufügen eines vor der Chemotherapie gegebenen Corticosteroids verstärkt werden.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 Monat bis 17 Jahren):

20 Mikrogramm/kg Palonosetron (eine maximale Gesamtdosis von 1.500 Mikrogramm sollte nicht überschritten werden) als einmalige 15-minütige intravenöse Infusion beginnend ab etwa 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Palonosetron bei Kindern im Alter von weniger als 1 Monat ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Zur Anwendung von Palonosetron in der Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei Kindern unter 2 Jahren liegen begrenzte Daten vor.

Leberfunktion­sstörung

ine Daten zur

chnitt 6.1 genannten sonstigen

Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ist keine Dosisanpassung erforder Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die dialysiert werden, s

Verfügung.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder ein Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Da Palonosetron die Dickdarmpassage verlängern kann, sollten Patienten mit anamnetischer Obstipation oder Anzeichen eines subakuten Ileus nach der Injektion engmaschig überwacht werden. Zwei Fälle von Obstipation mit Stuhlverhaltung, die eine stationäre Einweisung erforderlich machte, wurden in Zusammenhang er Gabe von 750 Mikrogramm Palonosetron berichtet.

In allen untersuchten Dosierungen führte Palonosetron nicht zu klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls. Zur Erarbeitung definitiver Daten zum Einfluss von Palonosetron auf das QT- bzw. QTc-Intervalls ei gesunden Probanden eine speziell auf die umfassende Abklärung eventueller

Auswirkungen onosetron auf das QT- bzw. QTc-Intervall angelegte Studie durchgeführt (siehe

Abschnitt 5.1).

Wie mit anderen 5-HT3-Antagonisten ist jedoch Vorsicht geboten bei der Gabe von Palonosetron bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zu einer solchen Verlängerung neigen. Hiermit ist unter anderem zu rechnen bei Patienten mit eigen- oder familienanamnetisch bekannter

Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörun­gen, dekompensierter Herzinsuffizienz,

Bradyarrhythmien, Reizleitungsstörun­gen sowie bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Medikamente einnehmen, welche zu QT-Verlängerung oder Elektrolytstörungen führen. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollten vor der Anwendung eines 5-HT3-Antagonisten korrigiert werden.

Unter der Anwendung von 5-HT3-Antagonisten allein oder in Kombination mit anderen serotonergen Wirkstoffen (darunter selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor. Es empfiehlt sich eine entsprechende Beobachtung der Patienten auf Serotonin-Syndrom-ähnliche Symptome.

Außer im Zusammenhang mit einer weiteren Chemotherapeutika-Gabe, soll Palonosetron Hospira in den Tagen nach der Chemotherapie weder zur Vorbeugung noch zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen eingesetzt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Palonosetron wird hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert, die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 sind minimal an der Metabolisierung beteiligt. Auf Basis von in vitro -Studien hemmt Palonosetron in klinisch relevanten Konzentrationen weder die Cytochrom P450-Isoenzyme noch induziert es sie.

Chemotherapeutika

f

icin und

In präklinischen Studien hemmte Palonosetron die gegen Tumoren gerichtete Aktivitä untersuchten Chemotherapeutika nicht. (Cisplatin, Cyclophosphamid, Cytarabi Mitomycin C)

Metoclopramid

chselwirkung

ate-Konzentration

In einer klinischen Studie zeigte sich keine signifikante pharmakokin zwischen einer einmaligen intravenösen Dosis Palonosetron und eine oralen Metoclopramids, eines CPY2D6-Inhibitors.

CYP2D6-Induktoren und Inhibitoren.

nalyse wurde gezeigt, dass die Rifampicin) sowie CYP2D6–

In einer auf einer Population basierenden pharmakokin gleichzeitige Gabe von CYP2D6-Induktoren (Dexamet

Inhibitoren (Amiodaron, Celecoxib, Chlorpromazin, Cimetidin, Doxorubicin, Fluoxetin, Haloperidol, Paroxetin, Chinidin, Ranitidin, Ritonavir, Sertralin oder Terbinafin) keine signifikante Auswirkung auf die Clearence von Palonosetron hatte.

Corticosteroide

Serotonerge Wirkstoffe (z.B.

nd SNRI)

nd Corticosteroiden war unbedenklich.

Die gleichzeitige Gabe von

Nach gleichzeitiger Anwendung von 5-HT3-Antagonisten und anderen serotonergen Wirkstoffen (darunter SSRI und SNRI) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor.

Weitere Arzneimittel

Die gleichzeitige Gabe von Palonosetron und Analgetika, Antiemetika/An­tivertiginosa, Spasmolytika und Anticholinergika war unbedenklich.

4.6

wangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Zu Palonosetron liegen keine klinischen Daten zu exponierten Schwangerschaf­ten vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Hinsichtlich des Durchtritts durch die Plazentaschranke liegen nur eingeschränkte Daten aus tierexperimentellen Studien vor (siehe Abschnitt 5.3).

Erfahrungen zur Anwendung von Palonosetron bei menschlichen Schwangerschaften liegen nicht vor. Daher sollte Palonosetron bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn, es wird vom behandelnden Arzt als notwendig erachtet.

Stillzeit

Da keine Daten zum Übergang von Palonosetron in die Muttermilch vorliegen, sollte das Stillen während der Therapie unterbrochen werden.

Fertilität

Zur Wirkung von Palonosetron auf die Fertilität liegen keine Daten vor.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Da Palonosetron Schwindel, Schläfrigkeit oder Müdigkeit hervorrufen kann, sollten die Patienten davor gewarnt werden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.

4.8 nebenwirkungenkrogramm zu eise mit

4.9 überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet.

Dosierungen von bis zu 6 mg wurden in klinischen Studien bei Erwachsenen angewendet. In der Gruppe mit der höchsten Dosierung zeigten sich ähnliche Häufigkeiten von Nebenwirkungen wie in den anderen Dosierungsgruppen; es waren keine Dosis-Wirkungs-Beziehungen zu beobachten. Sollte der unwahrscheinliche Fall einer Überdosierung mit Palonosetron Hospira eintreten, sollte diese mit unterstützenden Maßnahmen behandelt werden. Es wurden keine Dialyse-Studien durchgeführt. Aufgrund des großen Verteilungsvolumens ist eine Dialyse jedoch vermutlich keine effektive Therapie bei einer Palonosetron Hospira-Überdosierung.

Kinder und Jugendliche

Aus klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen liegen keine Meldungen über Überdosierungen vor.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiemetika und Antivertiginosa, Serotonin- (5HT3-) Antagonisten. ATC-Code: A04AA05

Palonosetron ist ein selektiver hoch-affiner 5HT3-Antagonist.

In zwei randomisierten Doppelblindstudien wurden insgesamt 1.132 Patienten, die eine mäßig emetogene Chemotherapie mit < 50 mg/m2 Cisplatin, Carboplatin, < 1.500 mg/m2 Cyclophosphamid und > 25 mg/m2 Doxorubicin und 250 Mikrogramm oder 750 Mikrogramm Palonosetron erhielten, mit Patienten verglichen, die 32 mg Ondansetron (Halbwertszeit 4 Stunden) oder 100 mg Dolasetron (Halbwertszeit 7,3 Stunden) erhielten, das an Tag 1 ohne Dexamethason intravenös gegeben wurde.

In einer randomisierten Doppelblindstudie wurden insgesamt 667 Patienten, die eine stark emetogene Chemotherapie mit > 60 mg/m2 Cisplatin, > 1.500 mg/m2 Cyclophosphamid und Dacarbazin sowie 250 Mikrogramm oder 750 Mikrogramm Palonosetron erhielten, mit Patienten verglichen, die 32 mg Ondansetron erhielten, das an Tag 1 intravenös gegeben wurden. Dexamethason wurde prophylaktisch vor der Chemotherapie 67 % der Patienten gegeben.

Das Studiendesign der Schlüsselstudien war nicht dafür konzipiert, die Wirksamkeit von Palonosetron bei verzögert einsetzender Übelkeit und Erbrechen zu untersuchen. Die antiemetische Aktivität wurde im Verlauf von 0–24 Stunden, 24–120 Stunden und 0–120 Stunden beobachtet. Ergebnisse der Studien mit mäßig emetogener Chemotherapie und der Studie mit stark emetogener Chemotherapie sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst.

Palonosetron war den Vergleichssub­stanzen in der Akutphase der Emesis sowohl bei mäßig emetogener Chemotherapie als auch bei stark emetogener Chemotherapie nicht unterlegen.

Obwohl eine vergleichbare Wirksamkeit von Palonosetron in mehreren Zyklen in kontrollierten klinischen Studien bislang nicht gezeigt wurde, führten 875 Patienten, die in die drei Phase-III-Studien eingeschlossen worden waren, die Therapie im Rahmen einer offenen Studie zur Sicherheit fort. Sie wurden über bis zu 9 weitere Chemotherapiezyklen mit 750 Mikrogramm Palonosetron behandelt. Die Sicherheit blieb im Verlauf aller Zyklen erhalten.

Tabelle 1: Prozentsatz der ansprechenden Patientena nach Therapiegruppe und Ph Studie mit mäßig emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Ondansetron

Palonosetron Ondansetron

250 Mikrogramm 32 Milligramm

(n= 189) ___________(n= 185)

Delta

%

%

Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation

97,5 % CI b

a

b

Intent-to-treat Kohorte

Die Studie war dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine Untergrenze über –15 % zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Palonosetron gegenüber der Vergleichssubstanz.

Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau a=0,05.

Tabelle 2: Prozentsatz der ansprechenden Patientena nach Therapiegruppe und Phase der Studie mit mäßig emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Dolasetron

Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation) 97,5 % CI b

a Intent-to-treat Kohorte

bDie Studie war dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine Untergrenze über –15 % zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Palonosetron gegenüber der Vergleichssubstanz.

c Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau a=0,05.

Bei Erwachsenen beiderlei Geschlechts wurde der Einfluss von Palonosetron auf das QTc-Intervall im Rahmen einer randomisierten, plazebo- und verumkontrollierten (positive Kontrolle: Moxifloxacin) Doppelblindstudie mit parallel geführten Behandlungsgruppen untersucht. Ziel der bei 221 gesunden Probanden durchgeführten Studie war die Beurteilung der EKG-Wirkungen von i.v. verabreichtem Palonosetron in Einzeldosen von 0,25, 0,75 und 2,25 mg. In dieser Studie konnte bis zu einer Dosis von 2,25 mg keine Beeinflussung der Dauer des QT- bzw. QTc-Intervalls oder eines der sonstigen EKG-Intervalle nachgewiesen werden. Bei der Herzfrequenz, atrioventrikulärer (AV) Überleitung und kardialen Erregungsrückbil­dung fanden sich keine klinisch relevanten Veränderungen.

Kinder und Jugendliche

Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV):

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Palonosetron i.v. in Einzeldosen von 3 ^g/kg und 10 ^g/kg wurde in der ersten klinischen Studie bei 72 mit stark oder mäßig emetogener Chemotherapie behandelten Patienten in den Altersgruppen > 28 Tage bis 23 Monate (12 Patienten), 2 bis 11 Jahre (31 Patienten) und 12 bis 17 Jahre (29 Patienten) untersucht. Bei keiner Dosisstufe ergaben sich Sicherheitsbe­denken. Der primäre Wirksamkeitspa­rameter war der Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (definiert als keine Emesis und keine Notfallmedikation) während der ersten 24 Stunden nach dem Beginn der Verabreichung der Chemotherapie. Die Wirksamkeit nach Palonosetron 10 ^g/kg betrug 54,1 % gegenüber 37,1 % unter Palonosetron 3 ^g/kg.

Die Wirksamkeit von Palonosetron zur Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit Erbrechen bei Kindern und Jugendlichen mit Krebserkrankungen wurde in einer zweiten, zulassungsrele­vanten Nichtunterlegen­heitsstudie nachgewiesen, in der eine einmalige intrav Infusion von Palonosetron mit einem i.v. Ondansetron-Schema verglichen wurde. Insgesamt 493

Kinder und Jugendliche im Alter von 64 Tagen bis zu 16,9 Jahren, die eine mäß (30,8 %) emetogene Chemotherapie erhielten, wurden mit Palonosetron 10 ^g Palonosetron 20 ^g/kg (maximal 1,5 mg) oder Ondansetron (3 × 0,15 mg/kg,

32 mg) 30 Minuten vor Beginn der emetogenen Chemotherapie während Behandlungsgruppen waren die meisten Patienten (78,5 %) bereits c worden. Zu den angewendeten emetogenen Chemotherapien gehörten

(< 1.500 mg/m2), Ifosfamid, Cisplatin, Dactinomycin, Carboplat Kortikosteroide, darunter Dexamethason, wurden zusammen Patienten angewendet. Primärer Wirksamkeitsen­dpunkt w des ersten Chemotherapie­zyklus, definiert als kein Erb

9,2 %) oder stark aximal 0,75 mg), ale Gesamtdosis 1 behandelt. In allen

rapeutisch vorbehandelt orubicin, Cyclophosphamid

Notfallmedikation in den ersten 24 Stunden nach Begi

Wirksamkeitsnachwe­is erfolgte anhand des Nach

Palonosetrongabe im Vergleich zur intravenö waren erfüllt, wenn die Untergrenze des 9 Ansprechraten zwischen der intravenöse

nd Daunorubicin. Adjuvante

r Chemotherapie bei 55 % der lettes Ansprechen in der Akutphase

in Würgereiz und keine

er Chemotherapie. Der

er Nichtunterlegenheit der intravenösen

dansetrongabe. Die Nichtunterlegen­heitskriterien

Konfidenzintervalls der Differenz der kompletten osetrongabe und der intravenösen Ondansetrongabe

größer als –15 % war. In den mit Palonosetron 10 ^g/kg bzw. 20 ^g/kg und mit Ondansetron behandelten Gruppen lag der Anteil der Patienten mit CR0–24h bei 54,2 %, 59,4 % bzw. 58,6 %. Da das 97,5 %ige Konfidenzintervall (Stratum-adjustierter Mantel-Haenszel-Test) der CR0–24h-Differenz

zwischen Palonosetron 20 20 ^g/kg der Nachweis d

d Ondansetron [-11,7 %; 12,4 %] betrug, wurde für Palonosetron terlegenheit gegenüber Ondansetron erbracht.

Tabelle 3: Prozentsatz der ansprechenden Patientena nach Therapiegruppe und Phase der Studie mit hoch emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Ondansetron

Palonosetron 250 Mikrogramm (n= 223) %

Ondansetron 32 Milligramm (n= 221) %

Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation)

2,2

Delt a

0/ %

,5 % CIb

p-Wertc

–8,8 %, 13,1 %]

[-4,6 %, 17,3 %]

[-2,9 %, 18,5 %]

Komplette Kontrolle (komplettes Ansprechen und lediglich geri

b

c

Nicht-Unterlegenheit von P Chi-Quadrat-Test. Signifika

Die Studie war dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine Untergrenze über –15 % zeigt die

In klinischen Studien zur

die Wirkungen von P QTc-Intervalls mit Nach den Befu

ventrikuläre Aktionspote

n gegenüber der Vergleichssubstanz. a = 0,05.

ikation Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) waren tron auf Blutdruck, Herzfrequenz und EKG-Parameter einschließlich des tsprechenden Wirkungen von Ondansetron und Dolasetron vergleichbar.

rklinischer Untersuchungen besitzt Palonosetron die Fähigkeit, die an der d Repolarisation beteiligten Ionenkanäle zu blockieren und die Dauer des

ntials zu verlängern.

Während in dieser Studie nachgewiesen wurde, dass Kinder und Jugendliche zur Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen eine höhere Palonosetrondosis als Erwachsene benötigen, entspricht das Sicherheitsprofil dem bei Erwachsenen etablierten Profil (siehe Abschnitt

4.8). Angab

harmakokinetik siehe Abschnitt 5.2.

Präven

n postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV):

Bei Kindern und Jugendlichen wurden zwei Studien durchgeführt. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Palonosetron intravenösin Einzeldosen von 1 ^g/kg und 3 ^g/kg wurde in der ersten klinischen Studie bei 150 einem Wahleingriff unterzogenen Patienten in den Altersgruppen > 28 Tage bis 23 Monate (7 Patienten), 2 bis 11 Jahre (96 Patienten) und 12 bis 16 Jahre (47 Patienten) vergleichend untersucht. In keiner der beiden Behandlungsgruppen ergaben sich Sicherheitsbe­denken. Der Anteil der Patienten ohne Emesis im Zeitraum 0–72 Stunden nach der Operation war nach Gabe von Palonosetron 1 ^g/kg bzw. 3 ^g/kg vergleichbar (88 % bzw. 84 %).

Bei der zweiten bei Kindern und Jugendlichen durchgeführten Studie handelte es sich um eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, verumkontrollierte Nichtunterlegen­heitsstudie mit Parallelgruppen und Einmalgabe des jeweiligen Prüfpräparats in Double-Dummy-Technik zum Vergleich von Palonosetron i.v. (1 ^g/kg, maximal 0,075 mg) mit i.v. Ondansetron. Insgesamt nahmen 670 chirurgische Patienten im Kindes- und Jugendalter zwischen 30 Tagen und 16,9 Jahren an der Studie teil. Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt komplettes Ansprechen (CR: kein Erbrechen, kein Würgereiz und keine antiemetische Notfallmedikation) in den ersten 24 Stunden postoperativ wurde bei 78,2 % der Patienten in der Palonosetrongruppe und 82,7 % in der Ondansetrongruppe erreicht.

Bei der vorab festgelegten Nichtunterlegen­heitsmarge von –10 % betrug das statistische Konfidenzintervall für Nichtunterlegenheit im Stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Test für die Differenz im primären Endpunkt komplettes Ansprechen (CR) [-10,5 %; 1,7 %]; somit wurde Nichtunterlegenheit nicht nachgewiesen. Neue Sicherheitsbedenken ergaben sich in keiner Behandlungsgruppe.

Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, siehe Abschnitt 4.2.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Nach intravenöser Gabe folgt auf die initiale Abnahme der Plasmakonzentration eine l Elimination aus dem Körper mit einer durchschnittlichen terminalen Halbwertszeit von Stunden. Die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche u

n etwa 40 nter der von 0,3–

Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-v) sind im Allgemeinen im gesamten Dosisl 90 ^g/kg bei Gesunden und Krebspatienten dosisproporti­onal. zK

Nach intravenöser Gabe von Palonosetron 0,25 mg jeden zweiten Ta bei 11 Hodenkarzi­nompatienten zwischen Tag 1 und Tag 5 gemessene mittlere (±SD) Anstieg der Palonosetron-Plasmakonzentration bei 42 ± 34°%. Nach intravenöser Verabreichung von Palonosetron 0,25 mg einmal täglich über 3 Tage betrug der bei 12 gesunden Probanden zwischen Tag 1 und Tag 3 gemessene mittlere (±SD) Anstieg der Palonosetron-Plasmakonzentration 110 ± 45°%.

gesamt 3 Dosen, lag der

Aus pharmakokinetischen Simulationen geht hervor, dass die bei einmal täglicher intravenöser Gabe von 0,25 mg Palonosetron an 3 aufeinander­folgenden Tagen erreichte Gesamtexposition (AUC0-,) mit der nach einmaliger intravenöser Verabreichung von 0,75 mg Palonosetron gemessenen Werte vergleichbar war, allerdings war die Cmax nach Einmalgabe von 0,75 mg höher.

Verteilung

Palonosetron wird in der empfohlenen Dosierung weitläufig im Körper verteilt, das Verteilungsvolumen beträgt etwa 6,9 bis 7,9 l/kg. Etwa 62°% des Palonosetrons werden an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Palonosetron wird a

egen eliminiert: Etwa 40 % werden über die Nieren eliminiert und etwa weitere 50 % werden in zwei primäre Metaboliten umgewandelt die im Vergleich zu Palonosetron über weniger als 1°% der antagonistischen Wirkung am 5HT3-Rezeptor verfügen. In vitro -Studien zur Metabolisierung haben gezeigt, dass CYP2D6 und, in geringerem Maße, die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 am Metabolismus von Palonosetron beteiligt sind. Die klinisch-pharmakokinetischen Parameter differieren jedoch zwischen Personen mit mangelhafter und extensiver Metabolisierung von CYP2D6-Substraten nicht signifikant. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Palonosetron weder die Cytochrome P450-Isoenzyme noch induziert es sie.

Elimination

Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 Mikrogramm/kg [14C]-Palonosetron wurden etwa 80°% der Dosis innerhalb von 144 Stunden im Urin wiedergefunden, Palonosetron als unveränderter Wirkstoff macht etwa 40°% der gegebenen Dosis aus. Nach einer einmaligen intravenösen Bolusinjektion bei Gesunden betrug die Gesamtkörpercle­arence 173 ± 73 ml/min und die renale Clearence 53 ± 29 ml/min. Die geringe Gesamtkörpercle­arence und das große Verteilungsvolumen führten zu einer terminalen Eliminationshal­bwertszeit von etwa 40 Stunden. Zehn Prozent der Patienten haben eine durchschnittliche terminale Halbwertszeit von über 100 Stunden.

Pharmakokinetik in bestimmten Populationen

Ältere Patienten

Das Alter beeinflusst die Pharmkokinetik von Palonosetron nicht. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassungen erforderlich.

Geschlecht

Das Geschlecht beeinflusst die Pharmkokinetik von Palonosetron nicht. Aufgrund des Geschlechts ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische Daten nach i.v. Einmalgabe von Palonosetron wurden an einem Unterkollektiv von Kindern und Jugendlichen mit Krebserkrankungen (n=280) erhoben, die 10 ^g/kg oder 20 erhielten. Bei Steigerung der Dosis von 10 ^g/kg auf 20 ^g/kg wurde ein dosisproportionale

eg

(CT) in

der mittleren AUC beobachtet. Nach einmaliger intravenöser Infusion von Palonosetron waren die am Ende der 15-minütigen Infusion gemessenen maximalen Plasmakonzen allen Altersgruppen sehr unterschiedlich und bei Patienten unter 6 Jahren tendenzi älteren Kindern und Jugendlichen. Die mediane Halbwertszeit über alle Altersgrup

iger als bei inweg betrug von etwa 20

29,5 Stunden und reichte nach Gabe von 20 ^g/kg in den verschiedenen bis zu 30 Stunden.

Die Gesamtkörpercle­arance (l/h/kg) von Patienten zwischen 12 und 17 war mit derjenigen von

gesunden Erwachsenen vergleichbar. Beim Verteilungsvolumen in l/kg bestehen keine offensichtlichen Unterschiede.

Tabelle 4. Pharmakoki­netische Parameter bei Kindern und Jugendlichen mit

Krebserkrankungen nach intravenöser Infusion von Palonosetron 20 gg/kg über 15 min und bei erwachsenen Krebspatienten, die 3 bzw. 10 p.g/kg Palonosetron als intravenöse Bolusgaben erhielten.

angegeben sind.

b PK-Parameter ausgedrückt als arithmetrischer Mittelwert (SD)

c Clearance und Verteilungsvolumen wurden bei den Kindern und Jugendlichen aus den Dosisgruppen 10 ^g/kg und 20 ^g/kg gepoolt gewichtskorrigiert berechnet. Bei den Erwachsenen sind die verschiedenen Dosisstufen in der Spaltenüberschrift angegeben.

d Für die Kinder und Jugendlichen mit Krebserkrankungen ist das Vss, für die erwachsenen Krebspatienten das Vz angegeben.

Nierenfunktion­störungen

Eine geringe bis mäßige Nierenfunktion­sstörung beeinflusst die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron nicht signifikant. Bei einer schweren Nierenfunktion­sstörung ist die renale Clearance verringert, die Gesamtkörpercle­arance ist bei diesen Patienten jedoch der bei Gesunden ähnlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten, die hämodialysiert werden, stehen keine pharmakokinetischen Daten zur Verfügung.

ron erhöht,

Leberfunktion­sstörungen

Eine Leberfunktion­sstörung beeinflusst die Gesamtkörpercle­arance von Palonosetron im Gesunden nicht. Zwar sind bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen die t Eliminationshal­bwertszeit und die durchschnittliche systemische Exposition mit eine Reduzierung der Dosis ist dadurch nicht gerechtfertigt.

ich zu

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Präklinische Effekte wurden nur nach der Exposition beobachtet, die aend über der maximalen humantherapeu­tischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Aus präklinischen Studien ergaben sich Hinweise darauf, Konzentrationen Ionenkanäle blockieren kann, die an d beteiligt sind und die Aktionspotenti­aldauer verlän

lonosetron nur in sehr hohen ulären De- und Repolarisation

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf di Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwi Hinsichtlich des Durchtritts durch die Pl tierexperimentellen Studien vor (siehe Abs

der indirekte schädliche Auswirkung auf

eburt oder postnatale Entwicklung schließen. chranke liegen nur begrenzte Daten aus

itt 4.6).

Palonosetron ist nicht mutagen. der therapeutischen Exposition

zu einer vermehrten Hä Hypophyse, Pankreas, N zugrunde liegenden Me

ohe Dosen Palonosetron (jede Dosis entsprach in etwa dem 30fachen im Menschen), die täglich über zwei Jahre gegeben wurden, führten n Lebertumoren, endokrinen Neoplasmen (in Schilddrüse,

ebennierenmark) und Hauttumoren bei Ratten, jedoch nicht bei Mäusen. Die hanismen sind nicht vollständig bekannt, aber aufgrund der verwendeten

hohen Dosierungen und da Palonosetron Hospira beim Menschen zur einmaligen Anwendung bestimmt ist, wird die Relevanz dieser Ergebnisse als für den Menschen gering bewertet.

6.

AZEUTISCHE ANGABEN

6.1 liste der sonstigen bestandteile

Mannitol

Natriumedetat

Natriumcitrat

Citronensäure-Monohydrat

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnissesationalen anforderungen

Durchstechflasche (Typ 1 Glas) mit Chlorbutyl-Gummistopfen und Aluminium Erhältlich in Packungen mit 1 Durchstechflasche mit 5 ml Lösung.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendete Lösung ist zu verwe

EU/1/16/1100/001

7. INHABER DER ZULASSUNG

8. ZULASSUNGSNUMM

Datum

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel

Belgien

TEILUNG DER ZULASSUNG/VER­LÄNGERUNG DER

ung der Zulassung: 08. April 2016

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist zu beseitigen.

9. DATUM D ZULASS