Palynziq - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Palynziq 2,5 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Palynziq 10 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Palynziq 20 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede 2,5-mg-Fertigspritze enthält 2,5 mg Pegvaliase (pegvaliase) in 0,5 ml Lösung.

Jede 10-mg-Fertigspritze enthält 10 mg Pegvaliase (pegvaliase) in 0,5 ml Lösung.

Jede 20-mg-Fertigspritze enthält 20 mg Pegvaliase (pegvaliase) in 1 ml Lösung.

Die Angabe der Stärke bezieht sich auf die Menge des Phenylalanin-Ammoniak-Lyase (rAvPAL)-Anteils ohne Berücksichtigung der PEGylierung.

Der Wirkstoff ist ein kovalentes Konjugat des Proteins Phenylalanin-Ammoniak-Lyase (rAvPAL)* mit NHS-Methoxypolyet­hylenglycol (NHS-PEG).

* Mittels rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli hergestellte rAvPAL von Anabaena variabilis.

Die Stärke dieses Arzneimittels sollte nicht mit anderen PEGylierten oder nicht PEGylierten Proteinen derselben therapeutischen Klasse verglichen werden. Weitere Einzelheiten, siehe Abschnitt 5.1.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionslösung (Injektion).

Farblose bis blassgelbe, klare bis leicht opaleszierende Lösung mit pH 6,6–7,4.

Fertigspritze 2,5 mg:

Osmolalität: 260–290 mOsm/kg

Fertigspritze 10 mg und 20 mg:

Osmolalität: 285–315 mOsm/kg, viskose Lösung

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Palynziq ist für die Behandlung von Patienten ab dem Alter von 16 Jahren mit Phenylketonurie (PKU) indiziert, deren Phenylalaninwerte im Blut trotz vorausgegangener Anwendung verfügbarer Behandlungsoptionen nicht ausreichend eingestellt sind (Phenylalaninwerte im Blut von über 600 Mikromol/l).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Palynziq muss von Ärzten angeleitet werden, die Erfahrung in der Behandlung von PKU haben.

Dosierung

Vor Beginn der Behandlung muss der Phenylalaninwert im Blut bestimmt werden. Die Überwachung des Phenylalaninwerts im Blut wird in Abständen von einem Monat empfohlen.

Bis die Erhaltungsdosis festgelegt ist, sollte die Aufnahme von Phenylalanin mit der Nahrung gleichbleibend gehalten werden.

Dosierungssche­mata

Induktion

Die empfohlene Anfangsdosis von Palynziq beträgt 2,5 mg einmal pro Woche für 4 Wochen.

Titration

Die Dosis sollte abhängig von der Verträglichkeit gemäß Tabelle 1 allmählich auf die tägliche Erhaltungsdosis gesteigert werden, wobei das Ziel ein Blut-Phenylalaninwert zwischen 120 und 600 Mikromol/l ist.

Erhaltung

Die Erhaltungsdosis wird individuell so bemessen, dass eine gute Kontrolle des Phenylalaninwerts im Blut des Patienten (d. h. zwischen 120 und 600 Mikromol/l) erreicht wird, wobei die Verträglichkeit von Palynziq für den jeweiligen Patienten und seine tägliche Proteinaufnahme mit der Ernährung zu berücksichtigen sind (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema

	Subkutan verabreichte Dosis	Zeit bis zur nächsten Dosiserhöhung
Induktion	2,5 mg einmal pro Woche	4 Wochen
Titration	2,5 mg zweimal pro Woche	1 Woche
	10 mg einmal pro Woche	1 Woche
	10 mg zweimal pro Woche	1 Woche
	10 mg viermal pro Woche	1 Woche
	10 mg täglich	1 Woche
Erhaltung	20 mg täglich	12 bis 24 Wochen
	40 mg täglich (2 aufeinander­folgende Injektionen von je einer Fertigspritze mit 20 mg)	16 Wochen
	60 mg täglich (3 aufeinander­folgende Injektionen von je einer Fertigspritze mit 20 mg)	Höchste empfohlene Dosis

Dosisanpassungen

In den Titrations- und Erhaltungsphasen der Behandlung mit Palynziq kann es vorkommen, dass der Phenylalanin-Blutwert des Patienten unter 30 Mikromol/l abfällt. Bei Hypophenylala­ninämie muss die Proteinaufnahme aus der Nahrung auf geeignete Mengen erhöht werden, anschließend sollte, wenn nötig, die Palynziq-Dosis reduziert werden. Bei Patienten, bei denen trotz ausreichender Proteinaufnahme mit der Nahrung eine Hypophenylala­ninämie auftritt, gilt eine Dosisreduktion als wirksamste Gegenmaßnahme (siehe Abschnitt 5.2, „Expositions-Wirkungs-Beziehung“). Die Patienten sollten im Abstand von 2 Wochen überwacht werden, bis die Phenylalaninwerte wieder im klinisch akzeptablen Bereich liegen (siehe Abschnitt 4.4, „Hypophenylala­ninämie“).

Wenn eine Hypophenylala­ninämie auftritt, bevor eine tägliche Dosierungsweise erreicht ist, kann die Dosis auf die vorherige Titrationsstufe reduziert werden. Wenn eine Hypophenylala­ninämie auftritt, nachdem bereits eine tägliche Dosierungsweise angewendet wird, kann die Dosis in mindestens 10-mg-Schritten reduziert werden, um Phenylalaninwerte im Blut im klinisch akzeptablen Bereich zu erzielen und zu halten. Wenn bei Dosen von 10 mg/Tag eine Hypophenylala­ninämie auftritt, kann die Dosis auf 5 mg/Tag reduziert werden.

Besondere Personengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Palynziq bei Kindern und Jugendlichen ab dem Zeitpunkt der Geburt bis 16 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Zurzeit vorliegende Daten über Patienten im Alter zwischen 16 und 18 Jahren werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben. Die Dosierung ist für diese Patienten dieselbe wie für Erwachsene.

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung. Jede Fertigspritze ist nur für den Einmalgebrauch bestimmt.

Aufgrund der Möglichkeit einer akuten systemischen Überempfindlichke­itsreaktion ist während der Induktionsphase und Titrationsphase (Zeitraum vor dem Erreichen von Phenylalaninwerten im Blut von unter 600 Mikromol/l bei Anwendung einer stabilen Dosis, siehe Abschnitt 4.8) eine Prämedikation vor Anwendung der jeweiligen Dosis erforderlich. Die Patienten müssen angewiesen werden eine Prämedikation in Form eines H1-Rezeptor-Antagonisten, eines

H2-Rezeptor-Antagonisten und eines Antipyretikums einzunehmen. In der Erhaltungsphase kann je nach der Verträglichkeit von Palynziq für den Patienten eine Prämedikation für die weiteren Injektionen nochmals erwogen werden.

Die erste(n) Verabreichung(en) muss/müssen unter ärztlicher Beobachtung erfolgen, wobei der Patient nach dieser/jeder Injektion mindestens 60 Minuten lang sorgfältig überwacht werden muss (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Vor der ersten Dosis Palynziq muss der Patient über die Anzeichen und Symptome einer akuten systemischen Überempfindlichke­itsreaktion aufgeklärt werden und angewiesen werden, sich beim Auftreten einer solchen Reaktion sofort in medizinische Behandlung zu begeben. Außerdem muss er in der richtigen Verabreichung eines Adrenalininjek­tionsprodukts (Autoinjektor oder Fertigspritze/-pen) unterwiesen werden.

Patienten müssen angewiesen werden, während der Behandlung mit Palynziq ständig ein Adrenalininjek­tionsprodukt bei sich zu tragen.

Mindestens in den ersten 6 Monaten der Behandlung muss bei Selbstinjektion durch den Patienten (d. h. wenn die Verabreichung nicht unter ärztlicher Beobachtung erfolgt) während und mindestens 60 Minuten nach jeder Verabreichung ein Beobachter anwesend sein. Ein Beobachter ist eine Person, die:

während und nach der Verabreichung von Palynziq beim Patienten bleibt, Anzeichen und Symptome einer akuten systemischen Überempfindlichke­itsreaktion erkennen kann, in der Lage ist, gegebenenfalls den medizinischen Notfalldienst zu verständigen und eine Adrenalininjektion zu verabreichen.

Nach den ersten 6 Monaten der Behandlung mit Palynziq kann die Notwendigkeit eines Beobachters nochmals erwogen werden.

Bevor der Patient sich das Arzneimittel unabhängig selbst injizieren kann, muss Folgendes durch eine medizinische Fachkraft erfolgt sein:

Einweisung des Patienten und Einschätzung von dessen Kompetenz, sich dieses Arzneimittel korrekt selbst zu verabreichen Einweisung des Beobachters in die Erkennung der Anzeichen und Symptome einer akuten systemischen Überempfindlichke­itsreaktion und Veranlassung sofortiger medizinischer Behandlung beim Auftreten einer solchen Reaktion sowie in die richtige Verabreichung einer Adrenalininjektion (Autoinjektor oder Fertigspritze/-pen)

Erneute Verabreichung nach einer leichten bis mittelschweren akuten systemischen Überempfindlichke­itsreaktion: Nach dem Abklingen der ersten leichten bis mittelschweren akuten systemischen Überempfindlichke­itsreaktion muss der verschreibende Arzt die Risiken und den Nutzen einer erneuten Verabreichung des Arzneimittels gegeneinander abwägen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4). Bei einer erneuten Verabreichung muss die erste Dosis unter der Aufsicht einer medizinischen Fachkraft mit der Fähigkeit zum Umgang mit akuten systemischen Überempfindlichke­itsreaktionen erfolgen.

Folgende Körperstellen werden für die Injektionen empfohlen: Die Vorderseite der Oberschenkel im mittleren Bereich und der Unterbauch mit Ausnahme eines Bereichs von 5 cm um den Nabel. Wenn die Injektion von einer Pflegeperson verabreicht wird, eignen sich auch der obere Bereich des Gesäßes und die Rückseite der Oberarme.

Palynziq sollte nicht in Leberflecken, Narben, Hautmale, Blaue Flecken, Bereiche mit Ausschlag oder Bereiche, in denen die Haut hart, empfindlich, rot, geschädigt, verbrannt, entzündet oder tätowiert ist, injiziert werden. Die Injektionsstelle sollte auf Rötung, Schwellung oder Druckschmerz überprüft werden.

Patienten oder Pflegepersonen sind anzuhalten, die Einstichstellen für die subkutanen Injektionen abzuwechseln. Wenn für eine Dosis mehr als eine Injektion gebraucht wird, müssen die einzelnen Injektionsstellen mindestens 5 cm voneinander entfernt sein.

Palynziq ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie verfärbt oder trüb ist oder sichtbare Partikel enthält.

4.3 gegenanzeigen

Schwere systemische Überempfindlichke­itsreaktion oder wiederholtes Auftreten einer leichten bis mittelschweren, akuten systemischen Überempfindlichke­itsreaktion gegen Pegvaliase, einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder ein anderes PEGyliertes Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Überempfindlichke­itsreaktionen beinhalten eine Gruppe von Begriffen, die akute systemische Überempfindlichke­itsreaktionen, andere systemische Überempfindlichke­itsreaktionen wie Angioödem und Serumkrankheit, die sich akut oder chronisch äußern können, sowie lokale Überempfindlichke­itsreaktionen wie Reaktionen an der Injektionsstelle oder andere Hautreaktionen umfasst. Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Anaphylaxie wurden von Patienten berichtet, die mit Palynziq behandelt wurden, und können jederzeit während der Behandlung auftreten. Palynziq kann außerdem eine Überempfindlichkeit gegen andere PEGylierte injizierbare Arzneimittel verstärken (siehe „Wirkung von Palynziq auf andere PEGylierte injizierbare Arzneimittel“). Das Risiko des Auftretens einer Überempfindlichke­itsreaktion ist in der Induktions-/Titrationsphase 2,6mal höher als in der Erhaltungsphase.

Die Versorgung bei Überempfindlichke­itsreaktionen sollte sich am Schweregrad der Reaktion orientieren. In den klinischen Prüfungen gehörten dazu Dosisanpassungen, vorübergehende Unterbrechung der Behandlung oder vollständiger Behandlungsabbruch, sowie zusätzliche Gabe von Antihistaminika, Antipyretika, Kortikosteroiden, Adrenalin und/oder Sauerstoff (siehe Abschnitte 4.2, „Art der Anwendung“, und 4.8).

Akute systemische Überempfindlichke­itsreaktionen (Typ III)

Der zugrundeliegende Mechanismus der in klinischen Prüfungen beobachteten akuten systemischen Überempfindlichke­itsreaktionen war eine nicht durch IgE vermittelte Überempfindlichkeit vom Typ III (immunkomplex­vermittelt) (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Manifestationen von akuten systemischen Überempfindlichke­itsreaktionen beinhalteten eine Kombination der folgenden akuten Anzeichen und Symptome: Synkope, Hypotonie, Hypoxie, Dyspnoe, Giemen, Brustkorbbeschwer­den/Brustenge, Tachykardie, Angioödem (Schwellung von Gesicht, Lippen, Augen und Zunge), Hitzegefühl, Ausschlag, Urtikaria, Pruritus und gastrointestinale Symptome (Erbrechen, Übelkeit und Diarrhoe). Akute systemische Überempfindlichke­itsreaktionen wurden aufgrund von Zyanose oder Sauerstoffsättigung (SpO2) von höchstens 92 %, Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg bei Erwachsenen) oder Synkope als schwer eingestuft. Bei vier der 16 Patienten (1 %; 4/285) traten insgesamt 5 Episoden akuter systemischer Überempfindlichke­itsreaktionen auf, die als schwerwiegend eingestuft wurden. Das Risiko des Auftretens einer akuten systemischen Überempfindlichke­itsreaktion ist in der Induktions-/Titrationsphase 6-mal höher als in der Erhaltungsphase.

Akute systemische Überempfindlichke­itsreaktionen erfordern die Gabe von Adrenalin und eine sofortige medizinische Behandlung. Den Patienten, die dieses Arzneimittel erhalten, muss ein Adrenalininjek­tionsprodukt (Autoinjektor oder Fertigspritze/-pen) verschrieben werden. Patienten müssen angewiesen werden, während der Behandlung mit Palynziq ständig ein Adrenalininjek­tionsprodukt bei sich zu tragen. Patient und Beobachter sind in die Erkennung der Anzeichen und Symptome akuter systemischer Überempfindlichke­itsreaktionen, in die richtige notfallmäßige Anwendung des Adrenalininjek­tionsgeräts und die Erfordernis, eine sofortige medizinische Behandlung zu veranlassen, einzuweisen. Die mit Adrenalin verbundenen Risiken sind bei der Verschreibung von Palynziq erneut zu berücksichtigen. Die vollständigen Informationen sind der Fachinformation des Adrenalinprodukts zu entnehmen. Beim wiederholten Auftreten einer leichten bis mittelschweren, akuten systemischen Überempfindlichke­itsreaktion muss der Patient sich sofort in medizinische Behandlung begeben und Palynziq muss dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund der Möglichkeit von akuten systemischen Überempfindlichke­itsreaktionen ist während der Induktionsphase und Titrationsphase (siehe Abschnitt 4.2, „Art der Anwendung“) eine Prämedikation vor der jeweiligen Dosis erforderlich. Die Patienten sollten angewiesen werden, eine Prämedikation in Form eines H1-Rezeptor-Antagonisten, eines H2-Rezeptor-Antagonisten und eines Antipyretikums einzunehmen. In der Erhaltungsphase kann je nach der Verträglichkeit von Palynziq für den Patienten eine Prämedikation für die weiteren Injektionen erwogen werden. Mindestens in den ersten 6 Monaten der Behandlung muss bei Selbstinjektion durch den Patienten (d. h. wenn die Verabreichung nicht unter ärztlicher Beobachtung erfolgt) während und mindestens 60 Minuten nach jeder Verabreichung ein Beobachter anwesend sein (siehe Abschnitt 4.2, „Art der Anwendung“).

Andere systemische Überempfindlichke­itsreaktionen

Bei anderen schweren systemischen Überempfindlichke­itsreaktionen (z. B. Anaphylaxie, schweres Angioödem, schwere Serumkrankheit) muss der Patient sich sofort in medizinische Behandlung begeben und Palynziq muss dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Erneute Verabreichung nach einer akuten systemischen Überempfindlichke­itsreaktion

Nach dem Abklingen der ersten leichten bis mittelschweren, akuten systemischen Überempfindlichke­itsreaktion muss der verschreibende Arzt die Risiken und den Nutzen einer erneuten Verabreichung des Arzneimittels gegeneinander abwägen. Bei einer erneuten Verabreichung muss die erste Dosis mit einer Prämedikation und unter der Aufsicht einer medizinischen Fachkraft mit der Fähigkeit zum Umgang mit akuten systemischen Überempfindlichke­itsreaktionen erfolgen. Der verschreibende Arzt sollte die Prämedikation fortsetzen oder deren Wiederaufnahme in Erwägung ziehen.

Dosistitration und Zeit bis zum Erreichen eines Ansprechens

Die Zeit bis zum Ansprechen (Erreichen von Phenylalaninwerten < 600 Mikromol/l Blut) ist von Patient zu Patient verschieden. Es wurden Zeiten zwischen 0,5 und 54 Monaten beobachtet. Die Mehrheit der Patienten (67 %) erreichte ein Ansprechen innerhalb von 18 Monaten Gesamtbehandlun­gszeit. Weitere 8 % der Patienten sprachen nach über 18 Monaten Behandlung auf Palynziq an. Wenn ein Patient nach 18 Monaten Behandlung keine klinisch relevante Reduktion der Phenylalaninwerte im Blut erreicht, sollte eine Fortsetzung der Behandlung nochmals überdacht werden. Der Arzt kann sich zusammen mit dem Patienten für eine Fortsetzung der Behandlung entscheiden, wenn dieser einen anderen Nutzen davon hat (z. B. die Möglichkeit, die Proteinaufnahme aus nichtmedizinischen Lebensmitteln zu erhöhen, oder eine Verbesserung der neurokognitiven Symptome).

Wirkung von Palynziq auf andere PEGylierte injizierbare Arzneimittel

PEGylierte Proteine haben das Potenzial, eine Immunreaktion hervorzurufen. Da Antikörper an den PEG-Anteil der Pegvaliase binden, besteht auch die Möglichkeit einer Bindung an andere PEGylierte Therapeutika und eine erhöhte Überempfindlichkeit gegen andere PEGylierte injizierbare Arzneimittel. In einer Studie mit einer Einzeldosis Palynziq bei erwachsenen Patienten mit PKU traten bei zwei Patientinnen, die gleichzeitig Injektionen einer PEG enthaltenden Medroxyproges­teronacetat-Suspension erhielten, Überempfindlichke­itsreaktionen auf. Eine der beiden Patientinnen zeigte eine Überempfindlichke­itsreaktion an Tag 15 nach einer einzelnen Palynziq-Dosis innerhalb von 15 Minuten nach der Injektion von Medroxyproges­teronacetat und erneut eine akute systemische Überempfindlichke­itsreaktion an Tag 89 innerhalb von 30 Minuten nach der nächsten Injektion der Medroxyproges­teronacetat-Suspension. Die zweite Patientin zeigte eine Überempfindlichke­itsreaktion an Tag 40 nach einer einzelnen Palynziq-Dosis innerhalb von 10 Minuten nach der Injektion der Medroxyproges­teronacetat-Suspension. Bei klinischen Prüfungen mit Palynziq entwickelte die Mehrzahl der Patienten nach der Behandlung mit Palynziq IgM- und IgG-Antikörper gegen PEG (siehe Abschnitt 4.8). Die Wirkung von Anti-PEG-Antikörpern auf die klinischen Wirkungen anderer PEG-haltiger Arzneimittel ist unbekannt.

Hypophenylala­ninämie

In klinischen Prüfungen trat bei 46 % der Patienten eine Hypophenylala­ninämie (Phenylalanin Blutwert des Patienten unter 30 Mikromol/l bei zwei aufeinanderfol­genden Messungen) auf. Das Risiko des Auftretens einer Hypophenylala­ninämie ist in der Erhaltungsphase 2,1-mal höher als in der Induktions-/Titrationsphase (siehe Abschnitt 4.8).

Die Überwachung des Phenylalaninwerts im Blut wird in Abständen von einem Monat empfohlen. Im Falle einer Hypophenylala­ninämie muss die Proteinaufnahme aus der Nahrung auf geeignete Mengen erhöht werden und anschließend sollte, wenn nötig, die Palynziq-Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, bei denen trotz ausreichender Proteinaufnahme mit der Nahrung eine Hypophenylala­ninämie auftritt, gilt eine Dosisreduktion als wirksamste Gegenmaßnahme. Patienten, bei denen eine Hypophenylala­ninämie auftritt, sollten im Abstand von 2 Wochen überwacht werden, bis der Phenylalaninwert im Blut wieder im klinisch akzeptablen Bereich liegt. Die langfristigen klinischen Folgen chronischer Hypophenylala­ninämie sind unbekannt.

Aus Tierstudien lässt sich schließen, dass Hypophenylala­ninämie bei schwangeren Frauen mit PKU, die mit Palynziq behandelt werden, Schädigungen des Fetus verursachen kann (siehe

Abschnitt 4.6 und 5.3). Die Phenylalaninwerte im Blut sind vor und während einer Schwangerschaft häufiger zu überprüfen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Palynziq bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien zeigte sich eine maternale Reproduktionsto­xizität, die mit erniedrigten Phenylalaninkon­zentrationen im Blut, die unter den Normalwerten lagen, einherging (siehe Abschnitt 5.3).

Unkontrollierte Phenylalaninspiegel im Blut (Hyperphenyla­laninämie) vor und während der Schwangerschaft sind mit einem erhöhten Risiko für Fehlgeburten, schweren Geburtsfehlern (einschließlich Mikrozephalus und schweren Herzenfehlbil­dungen), intrauteriner fetaler Wachstumsverzöge­rung und späterer geistiger Behinderung mit niedrigem IQ verbunden. Bei Hypophenylala­ninämie während der Schwangerschaft besteht das Risiko einer intrauterinen fetalen Wachstumsverzöge­rung. Weitere Risiken für das Ungeborene aufgrund von Hypophenylala­ninämie sind nicht erwiesen.

Die Phenylalaninspiegel im mütterlichen Blut müssen sowohl vor als auch während der Schwangerschaft streng zwischen 120 und 360 Mikromol/l eingestellt werden. Palynziq wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, der klinische Zustand der Mutter erfordert eine Behandlung mit Pegvaliase und alternative Strategien zur Einstellung der Phenylalaninwerte sind ausgeschöpft.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pegvaliase in die Muttermilch ausgeschieden wird. Verfügbare toxikologische Daten an Tieren zeigen eine Ausscheidung von Pegvaliase in die Milch. Bei den gesäugten Jungtieren wurde keine systemische Exposition gegenüber Pegvaliase nachgewiesen. Ein Risiko für Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund des Fehlens von Humandaten sollte Palynziq nur dann an stillende Frauen verabreicht werden, wenn nach Ansicht des Arztes der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Säugling überwiegt.

Fertilität

Es liegen keine Daten vom Menschen vor. Bei weiblichen Ratten wurden nach der Verabreichung von Palynziq verminderte Implantationsraten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Palynziq hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Überempfindlichke­itsreaktionen mit Symptomen wie Schwindelgefühl oder Synkope können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In klinischen Prüfungen traten bei der Mehrheit der Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle (93 %), Arthralgie (86 %) und Überempfindlichke­itsreaktionen (75 %) auf. Zu den klinisch bedeutsamsten Überempfindlichke­itsreaktionen gehören akute systemische Überempfindlichke­itsreaktion (6 %), Angioödem (7 %) und Serumkrankheit (2 %) (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

In klinischen Prüfungen waren die Häufigkeiten von Nebenwirkungen während der Induktionsphase und Titrationsphase (Zeitraum vor dem Erreichen von Phenylalaninwerten im Blut von unter 600 Mikromol/l bei Anwendung einer stabilen Dosis) am höchsten, was mit dem Zeitraum übereinstimmte, während dessen die Titer von IgM- und Anti-PEG-Antikörpern am höchsten waren. Die Häufigkeiten verringerten sich später mit zunehmender Reife der Immunreaktion (siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 2 sind Nebenwirkungen aus klinischen Studien aufgeführt, die bei mit Palynziq behandelten Patienten auftraten.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1 /10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). In jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 2: Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Palynziq behandelt wurden

Systemorganklasse	Nebenwirkung(en)	Induktion/Titra­tion 1	Erhaltung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Lymphadenopathie	Häufig (9,8 %)	Sehr häufig (16 %)
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichke­itsreaktion2	Sehr häufig (65 %)	Sehr häufig (60 %)
	Akute systemische Überempfindlichke­itsreaktion3	Häufig (4,6 %)	Häufig (1,7 %)
	Angioödem3	Häufig (5,6 %)	Häufig (2,8 %)
	Serumkrankheit3	Häufig (2,1 %)	Gelegentlich (0,6 %)
	Anaphylaxie4	Nicht bekannt	Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerz	Sehr häufig (42 %)	Sehr häufig (47 %)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Husten2	Sehr häufig (19 %)	Sehr häufig (24 %)
	Dyspnoe2	Häufig (4,2 %)	Häufig (7,3 %)
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Abdominalschmerz2,5	Sehr häufig (19 %)	Sehr häufig (30 %)
	Übelkeit	Sehr häufig (25 %)	Sehr häufig (28 %)
	Erbrechen	Sehr häufig (19 %)	Sehr häufig (27 %)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes	Alopezie	Häufig (6,7 %)	Sehr häufig (21 %)
	Urtikaria	Sehr häufig (25 %)	Sehr häufig (24 %)
	Ausschlag	Sehr häufig (33 %)	Sehr häufig (24 %)
	Pruritus	Sehr häufig (25 %)	Sehr häufig (23 %)
	Erythem	Sehr häufig (11 %)	Häufig (6,7 %)
	Exfoliation der Haut	Gelegentlich (0,4 %)	Häufig (1,7 %)
	Makulo-papulöser Ausschlag	Häufig (3,5 %)	Häufig (1,79 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Arthralgie3	Sehr häufig (79 %)	Sehr häufig (67 %)
	Myalgie	Sehr häufig (11 %)	Sehr häufig (12 %)
	Gelenkschwellung	Häufig (6,0 %)	Häufig (3,9 %)
	Muskuloskelettale Steifigkeit	Häufig (4,2 %)	Häufig (5,6 %)
	Gelenksteife	Häufig (6,3 %)	Häufig (2,2 %)

Systemorganklasse	Nebenwirkung(en)	Induktion/Titra­tion 1	Erhaltung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Reaktion an der Injektionsstelle3	Sehr häufig (93 %)	Sehr häufig (66 %)
Untersuchungen	Hypophenylala­ninämie	Sehr häufig (15 %)	Sehr häufig (65 %)
	Komplementfaktor C3 erniedrigt6	Sehr häufig (66 %)	Sehr häufig (73 %)
	Komplementfaktor C4 erniedrigt6	Sehr häufig (64 %)	Sehr häufig (39 %)
	Hs-CRP-Werte erhöht7	Sehr häufig (17 %)	Sehr häufig (13 %)

1 Induktions- und Titrationsphase sind der Zeitraum bis zur Erreichung von Phenylalaninwerten unter 600 Mikromol/l im Blut bei Anwendung einer stabilen Dosis. Sobald Blut-Phenylalaninwerte unter 600 Mikromol/l bei Anwendung einer stabilen Dosis erreicht waren, galt dies als Beginn der Erhaltungsphase.

2 Überempfindlichke­itsreaktionen beinhalten eine Gruppe von Begriffen einschließlich akuter systemischer Überempfindlichke­itsreaktionen und können sich in einer Reihe von Symptomen wie Angioödem, Schwindelgefühl, Dyspnoe, Ausschlag, Serumkrankheit und Urtikaria äußern.

3 Siehe „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnah­men“.

4 Die Häufigkeit von Anaphylaxie im Zeitraum nach der Markteinführung kann nicht bestimmt werden.

5 Abdominalschmer­zen setzen sich aus den folgenden Begriffen zusammen: Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch und abdominale Beschwerden.

6 Komplementfaktor C3/C4 erniedrigt ist definiert als Veränderung von normalen oder hohen Komplementwerten bei Baseline hin zu niedrigen Komplementwerten nach der Baseline.

7 Definiert als High sensitivity CRP (hsCRP)-Werte oberhalb der oberen Normgrenze (mehr als 0,287 mg/dl) über einen Zeitraum von 6 Monaten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Arthralgie und andere gelenkbedingte klinische Zeichen und Symptome

In klinischen Prüfungen kam es bei 86 % der Patienten zu Episoden, die einer Arthralgie entsprachen (einschließlich Rückenschmerzen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Schmerz in einer Extremität und Nackenschmerzen). Arthralgien wurden bereits bei der ersten Dosis beobachtet und können jederzeit während der Behandlung auftreten. Das Risiko des Auftretens einer Arthralgie ist in der Induktions-/Titrationsphase 3,1-mal höher als in der Erhaltungsphase.

Schwere Arthralgie (schwere Schmerzen, die alltägliche Selbstversorgun­gsaktivitäten einschränken) wurde von 5 % der Patienten angegeben. Auf Arthralgie-Episoden wurde reagiert mit Begleitmedikation (z. B. nichtsteroidalen Antiphlogistika, Glukokortikoiden und/oder Antipyretika), Dosisreduktion, Unterbrechung der Behandlung oder Behandlungsabbruch; 97 % der Arthralgie-Episoden waren bis zum Zeitpunkt des Studienendes abgeklungen.

Persistente Arthralgie (mit einer Dauer von mindestens 6 Monaten) trat bei 7 % der Patienten auf. Bei 96 % der Episoden wurde die Dosis nicht geändert; alle Episoden von persistenter Arthralgie klangen ohne Folgeerscheinun­gen ab.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei 93 % der Patienten berichtet. Die häufigsten Reaktionen an der Injektionsstelle (bei mindestens 10 % der Patienten) waren Reaktion, Erythem, blaue Flecken, Pruritus, Schmerz, Schwellung, Ausschlag, Induration und Urtikaria. Das Risiko des Auftretens von Reaktionen an der Injektionsstelle ist in der Induktions-/Titrationsphase 5,2-mal höher als in der Erhaltungsphase.

Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bereits bei der ersten Dosis beobachtet und können jederzeit während der Behandlung auftreten. Die mittlere Dauer von Reaktionen an der Injektionsstelle betrug 10 Tage und 99 % der Reaktionen an der Injektionsstelle waren bis zum Zeitpunkt des Studienendes abgeklungen.

Es wurden drei Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet, die dem Bild von granulomatösen Hautläsionen entsprachen (jede bei einem anderen Patienten): Granulomatöse Dermatitis (trat 15 Monate nach der Behandlung mit Palynziq auf und dauerte 16 Tage), Xanthogranulom (trat 12 Monate nach der Behandlung mit Palynziq auf und dauerte 21 Monate) und Necrobiosis lipoidica diabeticorum (trat 9 Monate nach der Behandlung mit Palynziq auf und dauerte 9 Monate). Die Necrobiosis lipoidica diabeticorum wurde mit Steroidinjektionen behandelt und erfuhr eine Komplikation durch eine Pseudomonas -Infektion. Alle diese Reaktionen an der Injektionsstelle klangen wieder ab. Ein Patient berichtete über eine Weichteilinfektion, die mit mesenterialer Pannikulitis einherging; diese führte zum Absetzen der Behandlung.

Hautreaktionen (nicht beschränkt auf die Injektionsstelle) mit einer Dauer von > 14 Tagen

In klinischen Prüfungen traten bei 47 % der mit Palynziq behandelten Patienten Hautreaktionen (nicht beschränkt auf die Injektionsstelle) mit einer Dauer von mindestens 14 Tagen auf. Das Risiko des Auftretens von Hautreaktionen mit einer Dauer von mindestens 14 Tagen ist in der Induktions-/Titrationsphase 1,5-mal höher als in der Erhaltungsphase.

Die am häufigsten berichteten Hautreaktionen (mindestens 5 % der Patienten) waren Pruritus, Ausschlag, Erythem und Urtikaria. Darüber hinaus wurden Exfoliation der Haut, generalisierter Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag und juckender Ausschlag berichtet. Die mittlere Dauer dieser Reaktionen betrug 63 Tage (SA: 76); 86 % dieser Reaktionen waren bis zum Zeitpunkt des Studienendes abgeklungen.

Immunogenität

Alle mit Palynziq behandelten Patienten entwickelten eine anhaltende Reaktion in Form von Anti-Pegvaliase-Gesamtantikörpern (TAb), die bei nahezu allen Patienten spätestens in Woche 4 nachweisbar waren. Die mittleren TAb-Titer blieben während der Langzeitbehandlung (mehr als 3 Jahre nach Beginn der Behandlung) erhöht. IgM gegen Phenylalanin-Ammoniak-Lyase (PAL) wurde bei nahezu allen Patienten spätestens 2 Monate nach Beginn der Behandlung nachgewiesen, wobei Inzidenz und mittlere Titer im Zeitverlauf allmählich zurückgingen. Anti-PAL-IgG war nach spätestens 4 Monaten bei nahezu allen Patienten nachweisbar; die mittleren Titer blieben während der Langzeitbehandlung relativ stabil. Durch Pegvaliase induzierte Bildung von Anti-PEG-IgM und -IgG wurde bei nahezu allen Patienten nachgewiesen, wobei die mittleren Titer ihren Höchstwert 1 bis 3 Monate nach Beginn der Behandlung erreichten und bei den meisten

Patienten 6 bis 9 Monate nach Beginn der Behandlung wieder auf Baseline-Werte zurückkehrten. Neutralisierende Antikörper (NAb), die in der Lage sind, die Aktivität des Enzyms PAL zu hemmen, wurden spätestens 1 Jahr nach Beginn der Behandlung bei einer Mehrzahl der Patienten nachgewiesen; die mittleren Titer blieben im Verlauf der Langzeitbehandlung relativ stabil.

Bei allen 16 Patienten, bei denen akute systemische Überempfindlichke­itsreaktionen auftraten, war der Test auf Pegvaliase-spezifisches IgE zum Zeitpunkt oder in zeitlicher Nähe der akuten systemischen Überempfindlichke­itsreaktionen negativ. Diese Reaktionen entsprachen einer immunkomplexver­mittelten Überempfindlichkeit vom Typ III und kamen in den Frühphasen der Behandlung (Induktionsphase und Titrationsphase) am häufigsten vor. Die frühe Immunreaktion war dabei von PEG-IgM, PEG-IgG und PAL-IgM dominiert und die C3/C4-Werte waren auf ihrem niedrigsten Stand. Die Überempfindlichke­itsreaktionen nahmen im Zeitverlauf während der Erhaltungsphase mit sinkender Inzidenz dieser Antikörper ab und die C3/C4-Werte kehrten auf den Baseline-Stand zurück. Das Vorhandensein von Antikörpertitern war nicht prädiktiv für Überempfindlichke­itsreaktionen.

In klinischen Prüfungen wurde ein direkter Zusammenhang zwischen Pegvaliase-Plasmaexposition und Reduktion von Phenylalanin im Blut beobachtet. Die Pegvaliase-Plasmaexposition wurde primär durch die Immunreaktion auf Pegvaliase bestimmt. Patienten mit niedrigeren Antikörpertitern aller untersuchten Antikörper einschließlich NAb wiesen aufgrund einer geringeren immunvermittelten Pegvaliase-Clearance höhere Pegvaliasekon­zentrationen auf. Bei diesen Patienten bestand daher eine höhere Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von Hypophenylala­ninämie. Patienten mit höheren Antikörpertitern benötigten höhere Dosen, um der Clearance entgegenzuwirken und eine Senkung der Phenylalaninwerte im Blut zu erreichen. Aufgrund der erheblichen Variabilität der Antikörpertiter von Patient zu Patient konnte jedoch kein bestimmter Antikörpertiter ermittelt werden, anhand dessen die für eine deutliche Phenylalaninre­duktion im Blut erforderliche Pegvaliasedosis oder die Entwicklung einer Hypophenylala­ninämie vorhergesagt werden könnte. Zu Beginn der Behandlung (weniger als 6 Monate nach der ersten Verabreichung von Palynziq), also im Stadium mit hoher immunvermittelter Clearance und niedrigen Dosen, erzielten Patienten mit höheren Antikörpertitern eine schwächere Reduktion der Blut-Phenylalaninwerte. Nach der Reifung der frühen Immunreaktion (mehr als 6 Monate nach der ersten Verabreichung von Palynziq) und nach Dosisanpassung zum Zweck der Einstellung der Phenylalanin-Blutwerte in der Langzeitbehandlung sanken die mittleren Phenylalaninwerte im Blut der Patienten unter Fortsetzung der Behandlung weiter ab (siehe Abschnitt 5.1). Die Antikörpertiter waren in der Langzeitbehandlung stabil und Dosissteigerungen gingen nicht mit Anstiegen der Antikörpertiter einher. Die mittleren Dosen stabilisierten sich also ebenfalls im Verlauf der Langzeitbehandlung, und es ergab sich eine anhaltende therapeutische Wirkung.

Kinder und Jugendliche

Es sind keine Daten über Kinder und Jugendliche im Alter unter 16 Jahren verfügbar.

Zwölf Patienten (11 Patienten in Studie 301) zwischen 16 und unter 18 Jahren erhielten eine Behandlung mit Palynziq. Die Nebenwirkungen waren in Art und Häufigkeit ähnlich wie bei erwachsenen Patienten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über dasaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In klinischen Prüfungen wurden Dosen von bis zu 150 mg/Tag untersucht und es wurden keine spezifischen Anzeichen oder Symptome infolge dieser höheren Dosen identifiziert. Es wurden keine Unterschiede im Sicherheitsprofil beobachtet. Zum Umgang mit Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.4 und 4.8.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, Enzyme, ATC-Code: A16AB19

Pegvaliase ist mit linearem NHS-PEG von 20 kDa bei einem Substitutionsgrad von 28 bis 44 Mol Polymer/Mol Protein konjugierte rAvPAL. Die durchschnittliche molekulare Masse beträgt ungefähr 1.000 kDa, wovon der Proteinanteil ungefähr 248 kDa ausmacht.

Wirkmechanismus

Pegvaliase ist ein PEGyliertes, rekombinantes Phenylalanin-Ammoniak-Lyase-Enzym, das Phenylalanin in Ammoniak und trans- Zimtsäure umwandelt, welche hauptsächlich über den Leberstoffwechsel eliminiert werden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Palynziq bei der Behandlung der PKU wurde in Studie 301, einer unverblindeten Studie zur Einleitung der Behandlung mit Palynziq, und Studie 302, einer Nachfolgestudie zur Beurteilung der Wirksamkeit, an Patienten mit Phenylketonurie nachgewiesen.

Studie 301: Einleitung der Behandlung (Induktion und Titration)

Studie 301 war eine unverblindete, 1:1 randomisierte, multizentrische Studie mit PKU-Patienten zur Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit von selbst verabreichtem Palynziq in einem Dosisschema mit Induktion/Titra­tion/Erhaltun­g. Die 261 aufgenommenen Patienten im Alter von 16 bis 55 Jahren (Mittelwert: 29 Jahre) hatten bei Baseline einen mittleren Blut-Phenylalaninwert von 1.233 Mikromol/l. Zu Beginn der Behandlung war bei 253 (97 %) Patienten der Blut-Phenylalaninwert unzureichend eingestellt (Blut-Phenylalaninwerte über 600 Mikromol/l) und bei 8 Patienten lag der Blut-Phenylalaninwert bei oder unter 600 Mikromol/l. Patienten, die zuvor mit Sapropterin behandelt worden waren, mussten diese Behandlung mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis Palynziq absetzen. Bei Baseline nahmen 149 (57 %) Patienten einen Teil ihrer Gesamtproteinzufuhr aus medizinischer Spezialnahrung auf und 41 von 261 (16 %) Patienten hielten eine Phenylalanin-verminderte Ernährung ein (definiert als Aufnahme von mehr als 75 % der Gesamtproteinzufuhr aus medizinischer Spezialnahrung). Die Palynziq-Behandlung wurde mit einer Induktionsdosierung (4 Wochen lang einmal wöchentlich 2,5 mg) begonnen und durch Erhöhung von Dosis und Häufigkeit schrittweise auf die randomisierte Zieldosis von einmal täglich 20 mg bzw. einmal täglich 40 mg auftitriert. Die Dauer der Titrationsphase war individuell verschieden und basierte auf der Verträglichkeit für den Patienten (bis zu 30 Wochen). Bei dieser Studie war die Erhaltungsphase als mindestens 3 Wochen dauernde Verabreichung von einmal täglich randomisiert 20 mg bzw. 40 mg definiert.

Von den 261 aufgenommenen Patienten erreichten 195 (75 %) Patienten ihre randomisierte Erhaltungsdosis (103 Patienten im Arm mit einmal täglich 20 mg und 92 Patienten im Arm mit einmal täglich 40 mg). Die Patienten im Arm mit einmal täglich 20 mg erreichten ihre Erhaltungsdosis in der medianen Zeit von 10 Wochen (Wertebereich: 9 bis 29 Wochen) und die Patienten im Arm mit einmal täglich 40 mg erreichten ihre Erhaltungsdosis in der medianen Zeit von 11 Wochen (Wertebereich: 10 bis 33 Wochen). Von den 261 in Studie 301 aufgenommenen Patienten nahmen 152 Patienten auch am Eignungsfestste­llungszeitraum von Studie 302 teil, und 51 Patienten wurden direkt aus Studie 301 in den Langzeit-Verlängerungsze­itraum von Studie 302 übernommen.

Studie 302: Wirksamkeitsbe­urteilung

Studie 302 war eine Nachfolgestudie (von Studie 301) und umfasste folgende Zeiträume: einen unverblindeten Eignungsfestste­llungszeitrau­m, einen Zeitraum für die doppelblinde, placebokontro­llierte, randomisierte Absetzprüfung (randomised discontinuation trial, RDT) und eine unverblindete Langzeit-Verlängerung.

Eignungsfestste­llungzeitraum

Insgesamt 164 bereits vorher mit Palynziq behandelte Patienten (152 Patienten aus Studie 301 und 12 Patienten aus anderen Palynziq-Prüfungen) wurden für bis zu 13 Wochen weiterbehandelt.

Von den 164 Patienten, die in die Eignungsfestste­llung von Studie 302 aufgenommen wurden, erfüllten 86 Patienten das Eignungskriterium (sie erreichten bei ihrer randomisierten Dosis innerhalb von 13 Wochen eine Absenkung des mittleren Blut-Phenylalaninwerts um mindestens 20 % gegenüber dem vor der Behandlung ermittelten Baseline-Wert) und konnten an der RDT teilnehmen.

Weitere 12 Patienten brachen die Behandlung ab und 57 Patienten gelangten nicht in die RDT, sondern in die Langzeit-Verlängerung der Studie 302, in der eine Dosiserhöhung erlaubt war.

Zeitraum der randomisierten Absetzprüfung (RDT)

In der doppelblinden, placebokontro­llierten RDT wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 8 Wochen lang entweder weiterhin ihre randomisierte Dosis (20 mg/Tag oder 40 mg/Tag) oder ein entsprechendes Placebo.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Blut-Phenylalaninwerte zwischen der RDT-Baseline und Woche 8 der RDT. Bei den mit Palynziq behandelten Patienten blieb die Reduktion des Blut-Phenylalaninwerts erhalten, während bei den Placebo-Patienten die Blut-Phenylalaninwerte nach 8 Wochen wieder auf die vor der Behandlung gemessenen Baseline-Werte zurückkehrten (p < 0,0001, siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: KQ-Mittel der Veränderung der Blut-Phenylalaninkon­zentrationen (Mikromol/l) zwischen Baseline und Woche 8 der RDT bei PKU-Patienten (Studie 302)

Randomisierter Studienarm	Konzentration von Phenylalanin im Blut (Mikromol/l) Mittelwert (SA)			KQ-Mittel der Veränderung zwischen Baseline und Woche 8 der RDT in Studie 302 (95 % KI)	Behandlungsdif­ferenz der KQ-Mittel der Veränderung (95 % KI) P-Wert2
	Baseline vor der Behandlung1	RDT-Baseline in Studie 302	Woche 8 der RDT in Studie 302
Palynziq 20 mg 1× tgl.3	1.450,2 (310,5) n = 29	596,8 (582,8) n = 29	553,0 (582,4) n = 26	–23,3 (-156,2; 109,7)	–973,0 (-1.204,2; –741,9) p < 0,0001
Placebo 20 mg 1× tgl.4	1.459,1 (354,7) n = 14	563,9 (504,6) n = 14	1.509,0 (372,6) n = 13	949,8 (760,4; 1.139,1)
Palynziq 40 mg 1× tgl.3	1.185,8 (344,0) n = 29	410,9 (440,0) n = 29	566,3 (567,5) n = 23	76,3 (-60,2; 212,8)	–588,5 (-830,1; –346,9) p < 0,0001
Placebo 40 mg 1× tgl.4	1.108,9 (266,8) n = 14	508,2 (363,7) n = 14	1.164,4 (343,3) n = 10	664,8 (465,5; 864,1)

1 Blut-Phenylalaninwert vor Beginn der Behandlung mit Palynziq.

2 Basierend auf der MMRM-Methode (mixed model for repeated measures) mit dem Behandlungsarm, dem Besuch und der Interaktion „Behandlungsarm über Besuch“ (das Zeitprofil der Veränderungen im Blut-Phenylalaninwert wird separat für die einzelnen Behandlungsarme beurteilt) als Faktoren für die Bereinigung um die Baseline-Blut-Phenylalaninkon­zentration.

3 Neun Patienten aus den Palynziq-Behandlungsarmen (20 mg/Tag oder 40 mg/Tag) wurden von der Analyse in Woche 8 ausgeschlossen: 4 Patienten schlossen die RDT aufgrund unerwünschter Ereignisse nicht ab (1 Patient brach die Behandlung ab und 3 Patienten wechselten in die Langzeit-Verlängerung über) und für die anderen 5 Patienten konnte die Beurteilung der Phenylalaninwerte nicht innerhalb des Zeitfensters für Woche 8 (Tag 43 bis Tag 56) abgeschlossen werden.

4 Fünf Patienten aus den Placebo-Armen (20 mg/Tag oder 40 mg/Tag) wurden von der Analyse in Woche 8 ausgeschlossen:

1 Patient schloss die RDT aufgrund eines unerwünschten Ereignisses nicht ab und wechselte in die Langzeit-Verlängerung über und für die anderen 4 Patienten konnte die Beurteilung der Phenylalaninwerte nicht innerhalb des Zeitfensters für Woche 8 (Tag 43 bis Tag 56) abgeschlossen werden.

Auch Symptome von Unaufmerksamkeit und Stimmung wurden in diesem Zeitraum beurteilt. Während dieses 8-Wochen-Zeitraums wurden zwischen Patienten, die zu Placebo randomisiert worden waren und denen, die zu Palynziq randomisiert worden waren, keine Unterschiede bei Unaufmerksamkeit und Stimmung beobachtet.

Langzeit-Verlängerungsze­itraum

In der unverblindeten Langzeit-Verlängerung erhielten die Patienten weiterhin Palynziq und die Dosis wurde vom Arzt angepasst (5, 10, 20, 40 und 60 mg/Tag), um dem Patienten eine weitere Reduktion der Blut-Phenylalaninwerte und eine Beibehaltung der zuvor erreichten Phenylalaninwerte zu ermöglichen.

Gesamtsituation der Behandlung in Studie 301 und Studie 302

Zum Zeitpunkt der Beendigung der Studien hatten 188 der 261 Patienten die Behandlung mindestens 1 Jahr lang erhalten, 4 Patienten die Behandlung abgeschlossen und 69 die Behandlung im ersten Jahr abgebrochen. Von diesen 188 Patienten hatten 165 Patienten die Behandlung mindestens 2 Jahre lang erhalten, 22 Patienten hatten die Behandlung im zweiten Jahr abgebrochen und 9 Patienten hatten die Behandlung nach 2 Jahren abgebrochen. Von den 100 Patienten, die die Behandlung abbrachen, geschah dies bei 40 Patienten aufgrund eines unerwünschten Ereignisses, bei 29 Patienten aufgrund eigener Entscheidung, bei 10 Patienten aufgrund der Entscheidung des Arztes und bei 21 Patienten hatte der Abbruch andere Ursachen (z. B. Lost-to-Follow-up, Schwangerschaft, Abweichung vom Prüfplan).

Die Wirksamkeitser­gebnisse im Zeitverlauf sind in Tabelle 4 und Abbildung 1 aufgeführt.

Phenylalaninwerte im Zeitverlauf

Die mittleren Phenylalaninwerte im Blut wurden von 1.233 Mikromol/l bei Baseline auf 565 Mikromol/l in Monat 12 (n = 164) bzw. 333 Mikromol/l in Monat 24 (n = 89) reduziert und diese Reduktionen der mittleren Blut-Phenylalaninwerte blieben bis Monat 36 (371 Mikromol/l; n = 84) erhalten (siehe Tabelle 4 und Abbildung 1). Der Medianwert der Veränderungen gegenüber Baseline betrug –634 Mikromol/l in Monat 12, –968 Mikromol/l in Monat 24 und –895 Mikromol/l in Monat 36.

ADHD-Unaufmerksamkeit und PKU-POMS-Verwirrtheit im Zeitverlauf

Symptome von Unaufmerksamkeit wurden mithilfe der Subskala für Unaufmerksamkeit der vom Prüfer eingestuften Beurteilungsskala „Attention Deficient Hyperactivity Disorder Rating Scale“ (ADHD-RS IV) beurteilt. Die Punktwerte der Unaufmerksamkeits-Subskala der ADHD-RS IV reichen von 0 bis 27, wobei höhere Werte für einen höheren Behinderungsgrad stehen und ein Wert unter 9 bedeutet, dass der Patient asymptomatisch ist (d. h. dass sein Wert im Normalbereich liegt). Die Ergebnisse aus der ADHD-Unaufmerksamkeits-Subskala im Zeitverlauf sind in Tabelle 4 aufgeführt. Der Mittelwert der Reduktion (deutet auf eine Verbesserung hin) der ADHD-RS-Unaufmerksamke­itswerte gegenüber Baseline lag in Monat 18 (n = 168; Reduktion um 5,3), Monat 24 (n = 159; Reduktion um 5,9) und Monat 36 (n = 142; Reduktion um 6,6) über der minimalen klinisch relevanten Differenz (minimal clinically important difference, MCID) für Erwachsene mit ADHD (definiert als Reduktion um mindestens 5,2). Bei Patienten mit ADHD-Unaufmerksamke­itswerten > 9 bei Baseline (was das Vorhandensein von Unaufmerksamke­itssymptomen bei Baseline nahelegt) lag die mittlere Reduktion (deutet auf eine Verbesserung hin) des ADHD-Unaufmerksamke­itswerts gegenüber Baseline in Monat 12 (n = 80, Reduktion um 7,8), Monat 18 (n = 78, Reduktion um 8,9), Monat 24 (n = 76, Reduktion um 9,6) und Monat 36 (n = 66, Reduktion um 10,7) über der für Erwachsene mit ADHD geschätzten MCID.

Stimmungssymptome (in den Kategorien Verwirrtheit, Ermüdung, Depression (Niedergeschla­genheit), Anspannung/Angst, Tatkraft und Ärger) wurden mit dem Instrument Profile of Mood States (POMS, Profil von Stimmungszuständen) erfasst, das speziell für die Anwendung bei PKU modifiziert wurde (PKU-POMS). Die PKU-POMS-Subskala für Verwirrtheit mit Punktwerten von 0 bis 12 (wobei höhere Werte für einen höheren Behinderungsgrad stehen) wurde als besonders sensibel gegenüber Veränderungen im Blut-Phenylalaninwert eingestuft. Die Ergebnisse der PKU-POMS-Subskala für Verwirrtheit im Zeitverlauf sind in Tabelle 4 dargestellt. Die mittlere Veränderung (deutet auf eine Verbesserung hin) des Werts auf dieser PKU-POMS-Subskala gegenüber Baseline lag in Monat 12 (n = 130, Reduktion um 1,6), Monat 18 (n = 123, Reduktion um 2), Monat 24 (n = 116, Reduktion um 2,2) und Monat 36 (n = 103, Reduktion um 2,2) über der MCID (die als Reduktion um mindestens 1 definiert ist).

Veränderungen der Proteinaufnahme aus nichtmedizinischen Lebensmitteln im Zeitverlauf

Der Medianwert der Proteinaufnahme aus nichtmedizinischen Lebensmitteln stieg in

Monat 12 (Zunahme um 4 g gegenüber Baseline), Monat 24 (Zunahme um 14 g gegenüber Baseline) und Monat 36 (Zunahme um 20 g gegenüber Baseline) an.

Abbildung 1: Mittelwert (SF) der Phenylalaninwerte im Zeitverlauf

Tabelle 4: Wirksamkeitser­gebnisse in Monat 12, Monat 18, Monat 24 und Monat 36 bei mit Palynziq behandelten Patienten

	Baseline	Monat 12	Monat 18	Monat 24	Monat 36
Blut-Phenylalaninwert1
n	261	1642	1252	892	842
Mittlerer Blut-Phenylalaninwert (SA) (Mikromol/l)	1.233 (386)	565 (531)	390 (469)	333 (441)	371 (459)
Veränderung gegenüber Baseline (Mikromol/l) Mittelwert (SA) Median	—	—662 (588) —634	—883 (565) —920	—882 (563) —968	—911 (563) —895
ADHD-Subskala3 Unaufmerksamkeit (vom Prüfer eingestuft)
n	253	178	175	166	147
Mittlerer Punktwert für Unaufmerksamkeit (SA)	9,8 (6,1)	5 (4,9)	4,6 (4,7)	4,3 (4,6)	3,4 (4,5)
Veränderung des Punktwerts für Unaufmerksamkeit gegenüber Baseline (n)4 Mittelwert (SA) Median	—	n = 172 —4,7 (5,6) —4	n = 168 —5,3 (5,9) —5	n = 159 —5,9 (6,1) —5	n = 142 —6,6 (6,1) —5
ADHD-Subskala3 Unaufmerksamkeit (vom Prüfer eingestuft) bei Baseline-Wert > 9
n	116	80	78	76	66
Mittlerer Punktwert für Unaufmerksamkeit (SA)	15,3 (4,1)	7,6 (4,9)	6,6 (5)	5,9 (4,9)	4,9 (5,3)
Veränderung des Punktwerts für Unaufmerksamkeit gegenüber Baseline (n)4 Mittelwert (SA) Median	—	n = 80 —7,8 (5,5) —7	n = 78 —8,9 (5,8) —9	n = 76 —9,6 (5,9) —10	n = 66 —10,7 (6,0) —12

	Baseline	Monat 12	Monat 18	Monat 24	Monat 36
PKU-POMS-Subskala3für Verwirrtheit (vom Patienten eingestuft)
n	170	181	178	168	152
Mittlerer Punktwert für Verwirrtheit (SA)	4 (2,7)	2,4 (2,1)	2,1 (2,2)	2 (2,1)	1,9 (2,1)
Veränderung des Punktwerts für Verwirrtheit gegenüber Baseline (n)4 Mittelwert (SA) Median	—	n = 130 –1,6 (2,5) —1	n = 123 –2 (2,8) —2	n = 116 –2,2 (2,7) —2	n = 103 —2,2 (3,0) —2
Proteinaufnahme aus nichtmedizinischen Lebensmitteln (g
n	250	160	111	83	80
Mittelwert (SA)	39 (28)	47 (29)	50 (27)	55 (27)	66 (27)
Veränderung der Proteinaufnahme gegenüber Baseline (n)4 Mittelwert (SA) Median	—	n = 154 9 (25) 4	n = 106 12 (25) 9	n = 80 16 (27) 14	n = 78 24 (31) 20

1 Phenylalaninwerte nach der Baseline wurden dem am nächsten gelegenen monatlichen Besuch zugeordnet (d. h. in einem 1-Monats-Zeitfenster).

2 Angabe der Anzahl der Patienten, die zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs den Behandlungsze­itpunkt (Monat 12/18/24/36) erreicht hatten und für die zu diesem Zeitpunkt eine Bestimmung des Phenylalaninwerts geplant war.

3 Werte für ADHD-Unaufmerksamke­it/PKU-POMS-Verwirrtheit nach der Baseline wurden dem am nächsten gelegenen 3-monatlichen Besuch zugeordnet (d. h. in einem 3-Monats-Zeitfenster).

4 Die Veränderung gegenüber der Baseline wurde anhand von Teilnehmern beurteilt, für die von beiden Zeitpunkten Messwerte verfügbar waren. Nicht für alle Teilnehmer wurde zu Beginn der Studie (Baseline) ein ADHD-Unaufmerksamke­itswert und POMS-Verwirrtheitswert ermittelt.

Von 253 Patienten, deren Blut-Phenylalaninwerte bei Baseline in Studie 301 unzureichend eingestellt waren (Blut-Phenylalaninwerte über 600 Mikromol/l), erreichten

54 %, 69 % und 72 % nach 12, 24 bzw. 36 Monaten einen Blut-Phenylalaninwer­t von

< 600 Mikromol/l und

44 %, 62 % und 67 % nach 12, 24 bzw. 36 Monaten einen Blut-Phenylalaninwer­t von

< 360 Mikromol/l.

Wirkung der Senkung des Blut-Phenylalaninwerts auf die ADHD-Unaufmerksamkeit und die PKU-POMS-Verwirrtheit

Eine Analyse der Werte aus den Subskalen ADHD-Unaufmerksamkeit und PKU-POMS-Verwirrtheit anhand der Veränderung des Blut-Phenylalaninwerts gegenüber Baseline, gestaffelt nach Quartilen, hat ergeben, dass bei den Patienten mit der größten Reduktion der Phenylalaninwerte die größten Verbesserungen der Werte bei ADHD-Unaufmerksamkeit und PKU-POMS-Verwirrtheit gegeben waren.

Kinder und Jugendliche

Es sind keine Daten über Kinder und Jugendliche im Alter unter 16 Jahren verfügbar.

Von den 261 Patienten in Studie 301 waren 11 Patienten bei Studienaufnahme im Alter zwischen 16 und 18 Jahren. Bei allen 11 Patienten waren die Blut-Phenylalaninwerte zum Baseline-Zeitpunkt unzureichend eingestellt (Blut-Phenylalaninwerte über 600 Mikromol/l). Diese Patienten erhielten dasselbe Behandlungsschema (Induktion/Ti­tration/Erhal­tung) wie die ab 18-jährigen Patienten in dieser Studie. Die mittlere (SA) Veränderung gegenüber Baseline betrug 20 (323) Mikromol/l in Monat 12 (n = 9), –460 (685) Mikromol/l in Monat 24 (n = 5) und –783 (406) Mikromol/l in Monat 36 (n = 5). Von den 11 zu Beginn in Studie 301 aufgenommenen Patienten erreichten 3 Patienten nach 12 Monaten Blut-Phenylalaninwerte

< 600 Mikromol/l, 7 Patienten erreichten diesen Grenzwert nach 24 Monaten und 8 Patienten erreichten ihn nach 36 Monaten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Palynziq eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von Hyperphenylala­ninämie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Pegvaliase ist eine PEGylierte, rekombinante Phenylalanin-Ammoniak-Lyase (rAvPAL) mit Herkunft aus dem Cyanobakterium Anabaena variabilis , die in Escherichia coli exprimiert wird. Zweck der PEGylierung der rAvPAL ist eine verminderte Erkennung des bakteriellen rAvPAL-Proteins durch das Immunsystem und die Erhöhung der Halbwertszeit.

Die Pharmakokinetik von Pegvaliase ist aufgrund der Heterogenität der Immunantwort von erwachsenen PKU-Patienten sowohl von Patient zu Patient als auch beim selben Patienten stark variabel. Die Immunantwort beeinflusst die Clearance und die Zeit bis zum Erreichen des Kumulationsgle­ichgewichts. Die Immunantwort stabilisiert sich im Verlauf von 6 bis 9 Monaten Gesamtbehandlun­gszeit.

Resorption

Nach einer einzelnen subkutanen Dosis (0,01, 0,03 oder 0,1 mg/kg) wird Pegvaliase langsam absorbiert; dabei beträgt die mediane tmax 3,5 bis 4 Tage (Wertebereich: 2,5 bis 7 Tage). Die Bioverfügbarkeit wird durch die Körperstelle der Injektion (siehe Abschnitt 4.2) nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen ist unbekannt.

Verteilung

Der Mittelwert (SD) des scheinbaren Verteilungsvolumens (Vz/F) im Kumulationsgle­ichgewicht nach Dosen von 20 mg und 40 mg betrug 26,4 l (64,8 l) bzw. 22,2 l (19,7 l).

Biotransformation

Es wird davon ausgegangen, dass die Metabolisierung von Phenylalanin-Ammoniak-Lyase (PAL) nach Aufnahme in die Zellen über katabole Pfade erfolgt und die Substanz in kleine Peptide und Aminosäuren zerlegt wird. Das PEG-Molekül ist metabolisch stabil und wird voraussichtlich vom PAL-Protein abgespalten und primär durch Nierenfiltration ausgeschieden.

Elimination

Pegvaliase wird nach wiederholter Gabe primär durch immunvermittelte Mechanismen eliminiert. Klinische Studien haben ergeben, dass Anti-PAL-, Anti-PEG- und Anti-Pegvaliase-Mechanismen hauptsächlich über IgG und IgM vermittelt werden. Es wurden außerdem relativ geringe Titer von IgE beobachtet. In der Erhaltungsphase der Behandlung wird ein Erreichen des Kumulationsgle­ichgewichts 4 bis 24 Wochen nach Beginn der Erhaltungsdosis erwartet. Der Mittelwert (SA) der Halbwertszeit bei 20 mg und 40 mg betrug 47,3 Stunden (41,6 Stunden) bzw. 60,2 Stunden (44,6 Stunden). Die Einzelwerte der Halbwertszeit liegen im Bereich von 14 bis 132 Stunden. Das PEG-Molekül wird voraussichtlich primär durch Nierenfiltration ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

In der Dosiseskalati­onsphase von 20 mg/Tag auf 40 mg/Tag und von 40 mg/Tag auf 60 mg/Tag wurde ein größerer, dosisproportionaler Anstieg der Exposition beobachtet.

Besondere Personengruppen

In der Analyse der Pegvaliase-Konzentrationsdaten in klinischen Studien hatten Körpergewicht, Geschlecht und Alter keinen nennenswerten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pegvaliase. Es wurden keine klinischen Studien zur Bewertung der Auswirkungen einer Beeinträchtigung der Nieren oder der Leber auf die Pharmakokinetik von Pegvaliase durchgeführt.

Expositions-Wirkungs-Beziehung

Eine PK/PD-Analyse ermittelte unter Verwendung von Phase-III-Daten ein möglicherweise von der Phenylalanin-Aufnahme aus der Nahrung beeinflusstes inverses Pegvaliase-Exposition-Phenylalanin-Response-Verhältnis. Bei niedrigeren Plasma-Pegvaliase-Talkonzentrationen (d. h. < 10.000 ng/ml) haben Patienten mit einer höheren Aufnahme von Phenylalanin aus der Nahrung tendenziell höhere Blut-Phenylalaninwerte als Patienten mit derselben Talkonzentration und einer geringeren Phenylalanin-Aufnahme aus der Nahrung, was auf eine Sättigung des Enzyms rAvPAL hindeutet. Bei hohen Pegvaliase-Talkonzentrationen (d. h. > 10.000 ng/ml) liegt die Mehrzahl der Blut-Phenylalaninwerte (97 %) auch dann im Bereich < 30 Mikromol/l, wenn die Aufnahme von Phenylalanin aus der Nahrung hoch ist. Bei Patienten mit Hypophenylala­ninämie sollte daher eine Pegvaliase-Dosisreduktion trotz der Aufnahme geeigneter Proteinmengen erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In Studien zur Toxizität von Pegvaliase bei Einmalgabe und bei wiederholter Gabe sowie in Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionsto­xizität wurden bei gesunden Tieren (Affen, Ratten und Kaninchen) dosisabhängige Verminderungen der Gewichtszunahme beobachtet, die den auf unter Normalwerte verminderten Phenylalaninwerten im Plasma zugeschrieben werden. Die geringeren Plasma-Phenylalaninwerte und die verminderte Gewichtszunahme waren nach Absetzen der Behandlung reversibel.

In 4– und 39-Wochen-Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe waren bei Javaneraffen die Inzidenz und der Schweregrad arterieller Entzündungen dosisabhängig und wurden bei klinisch relevanten Expositionen in einem breiten Bereich von Organen und Geweben beobachtet. Die in diesen Studien beobachtete arterielle Entzündung betraf kleine Arterien und Arteriolen in einem breiten Spektrum von Organen und Geweben und subkutanen Injektionsstellen. Die Arteriitis wurde auf die immunvermittelte Reaktion auf die chronische Verabreichung fremder Proteine an die Tiere zurückgeführt. Die in diesen Studien beobachtete Gefäßentzündung war nach Absetzen der Behandlung reversibel.

In 4– und 26-Wochen-Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurde bei Ratten, nicht aber bei Javaneraffen bei klinisch relevanten Expositionen in mehreren Organen und Geweben eine auf die Pegvaliase-Behandlung zurückführbare, dosisabhängige Vakuolisierung beobachtet. Im Gehirn wurde keine Vakuolisierung beobachtet. In allen Geweben mit Ausnahme der Niere bildeten sich die Vakuolen bis zum Ende der Erholungsphase ganz oder teilweise zurück, was auf eine partielle Reversibilität hindeutet. Klinische Chemie/Urinanalysen und histopathologische Analysen ergaben, dass die in diesen Studien beobachtete Vakuolisierung nicht mit organbezogenen Toxizitäten verbunden war. Die klinische Bedeutung dieser Befunde und funktionelle Folgen sind unbekannt.

Die nachteiligen Auswirkungen von Pegvaliase auf Reproduktion und Entwicklung von Ratten und Kaninchen waren dosisabhängig und umfassten eine verringerte Implantationsrate, kleinere Wurfgrößen, geringere Fetalgewichte und vermehrte Veränderungen an den Feten. Zusätzlich wurde bei Kaninchen eine Zunahme von Aborten, fetalen Missbildungen und embryonaler/fetaler Sterblichkeit beobachtet. Diese Ergebnisse traten bei Vorhandensein maternaler Toxizität (verringertes Körpergewicht, verringertes Ovarialgewicht und verminderte Nahrungsaufnahme) auf und waren mit deutlich verminderten maternalen Blut-Phenylalaninwerten verbunden, die unter den Normalwerten von nicht an PKU erkrankten Tieren lagen. Der Beitrag der maternalen Phenylalanin-Depletion zur Inzidenz der Auswirkungen auf die embryonal-fetale Entwicklung wurde nicht untersucht.

In der peri-/postnatalen Studie an Ratten führte Pegvaliase bei täglicher Verabreichung von subkutan 20 mg/kg zu verringertem Gewicht der Jungtiere, kleineren Würfen und geringerer Überlebensdauer während der Laktation sowie zur Verzögerung der geschlechtlichen Reifung. Die Wirkungen auf die Jungtiere waren mit maternaler Toxizität verbunden.

Tierexperimentelle Langzeitstudien zum karzinogenen Potenzial oder Studien zur Beurteilung des mutagenen Potenzials von Pegvaliase wurden nicht durchgeführt. Aufgrund seines Wirkmechanismus wird eine Tumorigenität von Pegvaliase nicht erwartet.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Trometamol

Trometamolhydrochlo­rid

Natriumchlorid

trans -Zimtsäure

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Palynziq kann in seiner originalversi­egelten Verpackung einmalig bis zu 30 Tage lang außerhalb des Kühlschranks (unter 25 °C) gelagert werden, wenn es vor Wärmequellen geschützt wird. Nach Lagerung außerhalb des Kühlschranks darf das Arzneimittel nicht mehr in den Kühlschrank zurückgelegt werden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C). Nicht einfrieren.

Zusätzliche Informationen zur Lagerung außerhalb des Kühlschranks (unter 25 °C), siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

1 ml Fertigspritze aus Borosilikatglas Typ I, versehen mit einer Nadel der Stärke 26 Gauge aus Edelstahl, einem Nadelschutzmecha­nismus, einem Kolben aus Polypropylen und einem Kolbenstopfen aus Chlorbutylkautschuk mit einer Fluorpolymerbes­chichtung. Der automatische Nadelschutz setzt sich zusammen aus einer Schutzhülse aus transparentem Polycarbonat und einer darin befindlichen Edelstahlfeder. Nach der Injektion entspannt sich die Feder, wodurch die Nadel vom Nadelschutz bedeckt wird.

Fertigspritze 2,5 mg (weißer Kolben):

Jeder Karton enthält 1 Fertigspritze.

Fertigspritze 10 mg (grüner Kolben):

Jeder Karton enthält 1 Fertigspritze.

Fertigspritze 20 mg (blauer Kolben):

Jeder Karton enthält 1 oder 10 Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Nach der Injektion wird die Nadel automatisch in den Nadelschutz zurückgezogen und von diesem bedeckt.

Eine Anleitung für die Vorbereitung und Verabreichung von Palynziq befindet sich in der Packungsbeilage.

7. inhaber der zulassung

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy

County Cork

Irland

P43 R298

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/19/1362/001 1 × 2,5 mg Fertigspritze

EU/1/19/1362/002 1 × 10 mg Fertigspritze

EU/1/19/1362/003 1 × 20 mg Fertigspritze

EU/1/19/1362/004 10 × 20 mg Fertigspritzen

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 03. Mai 2019