Pamidron HEXAL 15 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

Pamidron HEXAL® 15 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 15 mg Dinatriumpami­dronat, entsprechend 12,6 mg Pamidronsäure.

Jede Ampulle mit 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 15 mg Dinatriumpami­dronat.

Jede Ampulle mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 30 mg Dinatriumpami­dronat.

Jede Ampulle mit 4 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 60 mg Dinatriumpami­dronat.

Jede Ampulle mit 6 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 90 mg Dinatriumpami­dronat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Ampulle mit 4 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1,04 mmol (24 mg) Natrium.

Jede Ampulle mit 6 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1,57 mmol (36 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Die Lösung ist klar und farblos.

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Pamidron HEXAL dient der Behandlung Erwachsener bei Zuständen, die mit erhöhter Osteoklastenak­tivität verbunden sind:

4.2    dosierung und art der anwendung

An Patienten, die mit Pamidron HEXAL behandelt werden, sollten die Packungsbeilage und die Erinnerungskarte für Patienten ausgehändigt werden.

Eine Dosis von 90 mg sollte normalerweise als 2-stündige Infusion in 250 ml Infusionslösung angewendet werden. Bei Patienten mit multiplem Myelom und bei Patienten mit tumorinduzierter Hyperkalzämie sollte die Infusionsrate jedoch nicht mehr als 90 mg in 500 ml über einen Zeitraum von 4 Stunden betragen.

Erwachsene und ältere Patienten

Tumorinduzierte Hyperkalzämie

Vor und während der Behandlung mit Pamidron HEXAL muss der Patient ausreichend rehydratisiert sein. Die Gesamtdosis eines Behandlungsplans mit Pamidron HEXAL richtet sich nach dem anfänglichen Kalziumspiegel im Serum des Patienten.

Die folgenden Richtwerte wurden aus klinischen Daten unkorrigierter Kalziumwerte abgeleitet. Innerhalb des angegebenen Bereichs gelten die Dosierungen jedoch auch für rehydratisierte Patienten, deren Kalziumwerte bezüglich Serumprotein oder Albumin korrigiert wurden.

Tabelle 1

Die Gesamtdosis von Pamidron HEXAL kann entweder als Einzelinfusion oder als Mehrfachinfusion über 2–4 aufeinander folgende Tage angewendet werden. Sowohl bei der Anfangsbehandlung als auch bei jeder Wiederholung der Behandlung beträgt die Gesamtdosis pro Behandlungsgang maximal 90 mg.

Im Allgemeinen wird 24–48 Stunden nach der Verabreichung von Pamidronat eine signifikante Senkung des Serumkalziums beobachtet; die Normalisierung des Serumkalziums wird in den meisten Fällen innerhalb von 3–7 Tagen erreicht. Falls in dieser Zeit eine Normokalzämie nicht erreicht wird, kann eine weitere Dosis gegeben werden. Die Dauer des Ansprechens kann je nach Patient unterschiedlich sein und die Behandlung kann bei wieder auftretender Hyperkalzämie wiederholt werden. Die bisherige klinische Erfahrung lässt vermuten, dass die Wirkung von Pamidronat bei steigender Zahl an Behandlungsgängen nachlassen kann.

Osteolytische Knochenmetastasen und multiples Myelom

90 mg als Einzeldosis alle 4 Wochen. Bei Patienten mit Knochenmetastasen, die eine Chemotherapie in 3-wöchentlichen Intervallen erhalten, können 90 mg von Pamidron HEXAL alle 3 Wochen gegeben werden.

Nierenfunktion­sstörung

Pamidron HEXAL soll nicht an Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) verabreicht werden, außer in Fällen einer lebensbedrohlichen tumorinduzierten Hyperkalzämie, bei denen der Nutzen das potenzielle Risiko übersteigt.

Wie bei anderen intravenösen Bisphosphonaten wird eine Überwachung der Nierenfunktion, wie z. B. die Messung des Serumkreatinins, vor jeder Dosis Pamidron HEXAL empfohlen. Bei Patienten, die Pamidron HEXAL aufgrund von Knochenmetastasen oder multiplem Myelom erhalten und bei denen eine Verschlechterung der Nierenfunktion festgestellt wird, sollte die Behandlung mit Pamidron HEXAL unterbrochen werden, bis die Nierenfunktion wieder in einem Bereich von 10 % des Ausgangswerts liegt. Diese Empfehlung basiert auf einer klinischen Studie, in der eine Verschlechterung der Nierenfunktion wie folgt definiert war:

Eine bei Krebspatienten mit normaler oder eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführte pharmakokinetische Studie zeigte, dass bei leichter (Kreatinin-Clearance 61–90 ml/min) bis mäßiger (Kreatinin-Clearance 30–60 ml/min) Nierenfunktion­sstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist. Bei solchen Patienten sollte die Infusionsrate 90 mg/4 Stunden nicht überschreiten (etwa 20–22 mg/Stunde).

Leberfunktion­sstörung

In einer pharmakokinetischen Studie konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktion­sstörung keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2). Pamidronat wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4). Daher sollte Pamidronat bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung mit Vorsicht verabreicht werden.

Pädiatrische Patienten

Es liegen keine klinischen Erfahrungen für die Anwendung von Pamidronat bei Kindern vor.

Pamidron HEXAL darf niemals als Bolusinjektion verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). Um Reaktionen an der Infusionsstelle möglichst gering zu halten, wird empfohlen, die Kanüle in eine relativ große Vene einzuführen.

Das Infusionskonzentrat muss vor Gebrauch mit einer kalziumfreien Infusionslösung wie z. B. 9 mg/ml Natriumchlori­dlösung (0,9 %) oder Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) verdünnt und langsam infundiert werden. Die

Infusionsrate sollte 60 mg/Stunde (1 mg/min) nicht überschreiten und die Konzentration von Pamidron HEXAL in der Infusionslösung soll nicht mehr als 90 mg/250 ml betragen.

Für Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Verabreichung siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Bisphosphonate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Schwangerschaft Stillzeit

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Pamidron HEXAL darf niemals als Bolusinjektion gegeben werden, sondern muss immer verdünnt und als langsame intravenöse Infusion verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei den Patienten muss vor der Verabreichung von Pamidron HEXAL sichergestellt werden, dass sie ausreichend hydriert sind. Dies ist besonders wichtig bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden.

Hyperkalzämie-relevante metabolische Standardparameter einschließlich Kalzium, Phosphat, Magnesium und Kalium im Serum sollten nach der Einleitung einer Behandlung mit Pamidron HEXAL überwacht werden. Für Patienten nach einer Schilddrüseno­peration besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Hypokalzämie aufgrund eines relativen Hypoparathyre­oidismus.

Bei Patienten mit einer Herzkrankheit, besonders bei älteren Menschen, kann die zusätzliche Zufuhr von Kochsalzlösung eine Herzinsuffizienz auslösen (Linksherzinsuf­fizienz oder Stauungsinsuf­fizienz). Überhydrierung sollte daher vermieden werden, insbesondere bei Patienten mit einem Risiko für Herzversagen. Fieber (grippeartige Symptome) kann ebenfalls zu dieser Verschlechterung beitragen.

Bei Patienten mit Anämie, Leukopenie oder Thrombopenie sollte das Blutbild regelmäßig überwacht werden.

Nierenfunktion­sstörung

Unter einer Behandlung mit Bisphosphonaten einschließlich Pamidron HEXAL wurden nephrotoxische Wirkungen angegeben, die sich als Verschlechterung der Nierenfunktion und potenzielles Nierenversagen äußerten. Über das Fortschreiten einer Nierenfunktion­sstörung bei Patienten bis hin zu einem Nierenversagen und zur Dialysebedürftig­keit wurde nach der Erstdosis oder einer Einzeldosis von Pamidronat berichtet. Eine Verschlechterung der Nierenfunktion (einschließlich Nierenversagen) wurde auch nach einer Langzeitbehandlung mit Pamidronat bei Patienten mit multiplem Myelom angegeben.

Da Pamidronat hauptsächlich in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.2), kann das Risiko renaler Nebenwirkungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher sein.

Aufgrund des Risikos einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zu einem Nierenversagen sollten die Einzeldosen von Pamidron HEXAL 90 mg nicht überschreiten und die empfohlene Infusionsdauer eingehalten werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wie bei anderen intravenösen Bisphosphonaten wird eine Überwachung der Nierenfunktion empfohlen, z. B. die Messung des Serumkreatinins vor jeder Dosis Pamidronat.

Bei Patienten, die über längere Zeit häufige Infusionen mit Dinatriumpamidronat erhalten, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung oder Prädisposition für eine Nierenfunktion­sstörung (z. B. Patienten mit multiplem Myelom und/oder tumorinduzierter Hyperkalzämie), sollten vor jeder Gabe von Pamidronat die für die Nierenfunktion relevanten Standardlabor­parameter und klinischen Parameter evaluiert werden.

Bei Patienten, die wegen Knochenmetastasen oder multiplem Myelom mit Pamidronat behandelt werden, sollte bei einer Verschlechterung der Nierenfunktion die Behandlung unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Pamidron HEXAL soll nicht zusammen mit anderen Bisphosphonaten verabreicht werden, weil die kombinierten Wirkungen nicht untersucht wurden.

Leberfunktion­sstörung

Da bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung keine klinischen Daten vorliegen, können keine speziellen Empfehlungen für die Patientenpopulation gegeben werden; bei diesen Patienten sollte die Gabe von Pamidronat mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwangerschaft und Stillzeit

Pamidronat sollte bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn in Fällen einer lebensbedrohlichen Hyperkalzämie. Das Stillen während der Behandlung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.6).

Falls keine Hyperkalzämie vorliegt, sollten Patienten mit überwiegend osteolytischen Knochenmetastasen oder multiplem Myelom, bei denen das Risiko eines Kalzium- oder Vitamin-D-Mangels besteht, zusätzlich eine orale Kalzium- und Vitamin-D-Supplementierung erhalten, um das Risiko einer Hypokalzämie möglichst gering zu halten.

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkel- oder Leistenschmerzen oft im Zusammenhang mit Anzeichen einer Niedrig-Energie Fraktur in bildgebenden Verfahren Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Pamidronat behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der PamidronatTherapie, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten, auf Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung in Betracht gezogen werden. Über atypische Femurfrakturen bei Patienten unter Pamidronat-Behandlung wurde berichtet. Allerdings konnte kein Kausalzusammenhang zu einer Pamidronat-Therapie nachgewiesen werden.

Während einer Behandlung mit Pamidronat sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft-oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Osteonekrose des Kiefers

Über Osteonekrosen im Kieferbereich (ONJ) wurde in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit Pamidronat behandelt wurden.

Der Beginn der Behandlung oder eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patienten mit nicht verheilten, offenen Weichteilläsionen im Mund, außer in medizinischen Notfallsituationen, verschoben werden.

Eine zahnärztliche Untersuchung mit angemessener präventiver Zahnbehandlung und eine individuelle Nutzen-RisikoBewertung werden vor der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren empfohlen.

Die folgenden Risikofaktoren sollten in Betracht gezogen werden, wenn das individuelle Risiko für das Auftreten einer ONJ beurteilt wird:

Während der Behandlung mit Pamidron HEXAL sollten alle Patienten ermutigt werden, auf eine gute Mundhygiene zu achten, routinemäßige zahnärztliche Kontrollunter­suchungen durchführen zu lassen und sofort jegliche Symptome im

Mund, wie z. B. Lockerung der Zähne, Schmerzen oder Schwellungen oder nicht verheilende Wunden oder Sekretaustritt im Mund oder Kieferbereich zu berichten.

Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung durchgeführt und in zeitlicher Nähe zur Verabreichung von Pamidronat vermieden werden.

Für Patienten, bei denen während der Behandlung mit Bisphosphonaten eine Osteonekrose des Kieferbereichs auftritt, kann ein dentalchirurgischer Eingriff zur Verschlechterung des Zustandes führen. Für Patienten, bei denen zahnärztliche Eingriffe erforderlich sind, liegen keine Daten vor, die darauf hinweisen, dass ein Absetzen der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko einer Osteonekrose des Kiefers verringert.

Der Behandlungsplan für Patienten, die eine ONJ entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen mit Expertise bei der Behandlung von Kieferosteonekrosen erstellt werden.

Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Pamidronat sollte in Erwägung gezogen werden, bis der Zustand behoben ist und die dazu beitragenden Risikofaktoren soweit wie möglich begrenzt werden können.

Knochennekrosen anderer anatomischer Lokalisationen

Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehan­dlungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeu­tischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.

Zusätzlich gab es sporadische Berichte über Knochennekrosen anderer Lokalisationen, einschließlich Hüfte und Femur, die vor allem bei erwachsenen Krebspatienten berichtet wurden, die mit einem anderen Bisphosphonat (Zoledronsäure) behandelt wurden.

Nach der Markteinführung wurde über starke und gelegentlich beeinträchtigende Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen bei mit Bisphosphonaten, einschließlich Pamidronat, behandelten Patienten berichtet. Zu dieser Arzneimittelklasse gehört auch Dinatriumpamidronat zur Infusion. Die Zeit bis zum Auftreten solcher Symptome reichte von einem Tag bis zu mehreren Monaten nach Therapiebeginn. Bei den meisten Patienten besserten sich die Symptome nach Absetzen der Behandlung. Bei einigen traten die Symptome bei einem erneuten Therapieversuch mit demselben Arzneimittel oder einem anderen Bisphosphonat wieder auf.

1 ml Ampulle

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

2 ml Ampulle

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4 ml Ampulle

Dieses Arzneimittel enthält 24 mg Natrium pro Ampulle, entsprechend 1,2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

6 ml Ampulle

Dieses Arzneimittel enthält 36 mg Natrium pro Ampulle, entsprechend 1,8 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Pamidronat zeigt ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen (siehe Abschnitt 5.2).

Pamidronat wurde gleichzeitig mit den üblichen Wirkstoffen gegen Tumoren eingesetzt, ohne dass Wechselwirkungen auftraten.

Dinatriumpamidronat wurde zusammen mit Calcitonin bei Patienten mit schwerer Hyperkalzämie angewandt, wodurch sich eine synergistische Wirkung ergab, die sich in einem schnelleren Abfall des Serumkalziums zeigte.

Vorsicht ist geboten, wenn Pamidron HEXAL zusammen mit anderen potenziell nephrotoxischen Arzneimitteln angewendet wird.

Bei Patienten mit multiplem Myelom kann das Risiko einer Nierenfunktion­sstörung erhöht sein, wenn Pamidron HEXAL in Kombination mit Thalidomid verwendet wird.

Vorsicht ist geboten wenn Pamidronat zusammen mit anti-angiogenetischen Arzneimitteln angewendet wird, da eine erhöhte Inzidenz von ONJ bei Patienten beobachtet wurde, die gleichzeitig mit solchen Arzneimitteln behandelt wurden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung verwenden.

Es liegen keine ausreichenden oder nur begrenzte Daten über die Anwendung von Pamidronat bei schwangeren Frauen vor. Aus Tierstudien sind keine eindeutigen Hinweise für eine Teratogenität vorhanden (siehe Abschnitt 5.3).

Pamidronat kann durch seine pharmakologische Wirkung auf die Kalzium-Homöostase ein Risiko für den Fötus/das Neugeborene darstellen. Bei Verabreichung an Tiere während der gesamten Trächtigkeitsdauer kann Pamidronat Störungen der Knochenminera­lisation, insbesondere der langen Röhrenknochen mit daraus resultierenden winkelförmigen Distorsionen, verursachen.

Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Daher darf Pamidronat nicht an schwangere Frauen verabreicht werden, außer in Fällen einer lebensbedrohlichen Hyperkalzämie.

Aus sehr begrenzten Erfahrungen ergeben sich Hinweise, dass die Konzentrationen von Pamidronat in der Muttermilch nicht nachweisbar sind. Außerdem ist die orale Bioverfügbarkeit gering, sodass eine vollständige Resorption von Pamidronat durch einen gestillten Säugling unwahrscheinlich ist (siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund äußerst geringer Erfahrungen und der Möglichkeit, dass Pamidronat einen bedeutenden Einfluss auf die Knochenminera­lisation hat, sollte das Stillen während der Behandlung vermieden werden.

Es sind keine Daten verfügbar.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Pamidron HEXAL hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass nach der Infusion von Pamidron HEXAL Schläfrigkeit und/oder Schwindel auftreten können. In diesem Fall dürfen sich die Patienten nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen, potenziell gefährliche Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausführen, die bei herabgesetztem Konzentration­svermögen gefährlich sein könnten.

4.8    nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Pamidronat sind normalerweise leicht und vorübergehend.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die üblicherweise in den ersten 48 Stunden nach der Infusion auftreten, sind asymptomatische Hypokalzämie und Fieber (eine Zunahme der Körpertemperatur um 1–2 °C). Das Fieber verschwindet normalerweise spontan und bedarf keiner Behandlung.

Viele dieser unerwünschten Nebenwirkungen wurden der zugrunde liegenden Erkrankung zugeordnet.

Die Nebenwirkungen sind entsprechend den MedDRA Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb der

Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit geordnet. Die häufigste Nebenwirkung wird zuerst genannt. Innerhalb jeder Häufigkeitsangabe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gelistet.

Zusätzlich wird für jede Nebenwirkung die entsprechende Häufigkeit basierend auf folgender Konvention (CIOMS III) angegeben:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Vorhofflimmern

Bei einem Vergleich der Wirkungen von Zoledronsäure (4 mg) und Pamidronat (90 mg) war in einer klinischen Studie die Anzahl des unerwünschten Ereignisses Vorhofflimmern in der Pamidronat-Gruppe höher (12/556; 2,2 %) als in der Zoledronsäure-Gruppe (3/563; 0,5 %). In einer vorher durchgeführten klinischen Studie bei Patientinnen mit postmenopausaler Osteoporose wurde beobachtet, dass unter Zoledronsäure (5 mg) im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Rate an Vorhofflimmern als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftraten (1,3 % im Vergleich zu 0,6 %). Der Mechanismus, auf dem die erhöhte Inzidenz von Vorhofflimmern unter Zoledronsäure und Pamidronat beruht, ist nicht bekannt.

Osteonekrose des Kieferknochens

Über Osteonekrosen (im Kieferbereich) wurde in erster Linie bei Krebspatienten berichtet, die mit Arzneimitteln, welche die Knochenresorption hemmen, wie z. B. Pamidron HEXAL, behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4). Viele dieser Patienten erhielten gleichzeitig eine Chemotherapie oder Kortikosteroide und wiesen Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis auf. Die Mehrzahl der Berichte bezieht sich auf Krebspatienten nach Zahnextraktion oder anderen zahnchirurgischen Eingriffen.

Atypische Femurfrakturen

Fälle atypischer subtrochantärer und diaphysärer Femurfrakturen (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

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4.9    überdosierung

Patienten, die eine höhere Dosis als die empfohlene erhalten haben, sollten sorgfältig überwacht werden. Tritt eine klinisch signifikante Hypokalzämie mit Parästhesien, Tetanie und Hypotonie auf, kann sie durch Infusion von Kalziumglukonat aufgehoben werden.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation, Bisphosphonate ATC-Code: M05BA03

Dinatriumpami­dronat, der Wirkstoff in Pamidron HEXAL, ist ein Inhibitor der durch Osteoklasten verursachten Knochenresorption. Er geht eine starke Bindung mit Hydroxyapatit­kristallen ein und hemmt in vitro die Bildung und Auflösung dieser Kristalle. In vivo geht die Hemmung der durch Osteoklasten verursachten Knochenresorption zumindest teilweise auf die Bindung des Wirkstoffes an mineralisierten Knochen zurück.

Pamidronat hindert die Vorstufen der Osteoklasten daran, an den Knochen zu gelangen, und hemmt dadurch die anschließende Umwandlung zu reifen, resorbierenden Osteoklasten. Die lokale und direkt die Knochenresorption hemmende Wirkung des an den Knochen gebundenen Bisphosphonats ist offenbar der Hauptwirkungsmecha­nismus in vitro und in vivo.

Experimentelle Studien haben nachgewiesen, dass Pamidronat die tumorinduzierte Osteolyse hemmt, wenn es vor oder zum Zeitpunkt der Inokulation oder Transplantation von Tumorzellen verabreicht wird. Veränderungen biochemischer Parameter, die den hemmenden Effekt von Dinatriumpamidronat auf die tumorinduzierte Hyperkalzämie widerspiegeln, sind die Senkung des Serumkalziums und -phosphats und die sich sekundär daraus ergebende Abnahme der Ausscheidung von Kalzium, Phosphat und Hydroxyprolin im Urin.

Eine Hyperkalzämie kann zu einer Verminderung des extrazellulären Flüssigkeitsvo­lumens sowie zu einer Reduktion der glomerulären Filtrationsrate (GFR) führen. Durch die Kontrolle der Hyperkalzämie verbessert Dinatriumpamidronat bei den meisten Patienten die GFR und reduziert erhöhte Kreatininspiegel im Serum.

Die Ergebnisse von klinischen Prüfungen bei Patienten mit lytischen Knochenmetastasen oder multiplem Myelom zeigten, dass Dinatriumpamidronat skelettbezogene Ereignisse (Hyperkalzämie, Frakturen, Strahlentherapie, chirurgische Interventionen, Rückenmarkkom­pression) verhütete oder verzögerte und Knochenschmerzen verringerte.

In Kombination mit Standardpräparaten der Krebsbehandlung kann Dinatriumpamidronat die Progression von Knochenmetastasen verzögern. Außerdem können sich an osteolytischen Knochenmetastasen, die sich gegenüber einer zytotoxischen und hormonellen Behandlung als refraktär erweisen, radiologische Hinweise auf eine Stabilisierung oder Sklerose zeigen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Pamidronat besitzt eine starke Affinität für kalzifizierte Gewebe und eine vollständige Elimination von Pamidronat aus dem Körper ist innerhalb des zeitlichen Rahmens experimenteller Studien nicht zu beobachten. Kalzifizierte Gewebe werden daher als Ort der „scheinbaren Elimination“ betrachtet.

Pamidronat wird als intravenöse Infusion angewendet. Per definitionem ist die Resorption am Ende der Infusion vollständig.

Zu Beginn einer Infusion steigen die Plasmakonzentra­tionen von Pamidronat rasch an und sinken rasch wieder ab, wenn die Infusion beendet ist. Die apparente Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 0,8 Stunden. Mit Infusionen von mehr als 2–3-stündiger Dauer werden apparente Steady-State-Konzentrationen erreicht. Wenn Pamidronat in einer Dosierung von 60 mg innerhalb 1 Stunde intravenös infundiert wird, werden maximale Plasmakonzentra­tionen von etwa 10 nmol/ml erreicht.

Bei Tieren und beim Menschen bleiben vergleichbare prozentuale Anteile der verabreichten Dosis von Dinatriumpamidronat im Körper zurück. Die Akkumulation von Pamidronat im Knochen wird daher nicht durch die Bindungskapazität begrenzt, sondern hängt ausschließlich von der verabreichten kumulativen Gesamtdosis ab. Der Anteil des an Plasmaproteine gebundenen, zirkulierenden Pamidronats ist relativ gering (ca. 54 %) und nimmt zu, wenn die Kalziumkonzen­tration pathologisch erhöht ist.

Pamidronat wird offenbar nicht durch Biotransformation, sondern fast ausschließlich über die Nieren ausgeschieden. Nach einer intravenösen Infusion werden innerhalb von 72 Stunden etwa 20–55 % der Dosis als Pamidronat im Urin wieder gefunden. Innerhalb des zeitlichen Rahmens experimenteller Untersuchungen verbleibt der Rest der Dosis im Körper. Der im Körper zurückbleibende Anteil der Dosis ist unabhängig von der Dosierung (Bereich 15–180 mg) und von der Infusionsrate (Bereich 1,25–60 mg/Stunde). Über die Elimination von Pamidronat im Urin lassen sich zwei Eliminationsphasen mit apparenten Halbwertszeiten von etwa 1,6 und 27 Stunden beobachten. Die apparente renale Clearance beträgt 54 ml/min und es besteht eine tendenzielle Korrelation der renalen Clearance mit der Kreatinin-Clearance.

Die hepatische und metabolische Clearance von Pamidronat ist unbedeutend. Dinatriumpamidronat weist daher nur ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen auf, sowohl den Stoffwechsel betreffend als auch durch Proteinbindung (siehe oben).

Die Pharmakokinetik von Pamidronat wurde bei männlichen Krebspatienten mit einem Risiko für Knochenmetastasen mit normaler Leberfunktion (n = 6) und leichter bis mäßiger Leberfunktion­sstörung (n = 9) untersucht. Jeder Patient erhielt eine Einzelinfusion von 90 mg Dinatriumpamidronat über 4 Stunden. Obwohl es einen statistisch signifikanten Unterschied in der Pharmakokinetik bei Patienten mit normaler Leberfunktion und Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion gab, wurde dieser als klinisch nicht relevant bewertet. Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion zeigten höhere mittlere AUC-Werte (39,7 %) und Cmax-Werte (28,6 %). Dennoch wurde Pamidronat immer noch rasch aus dem Plasma eliminiert. 12–36 Stunden nach der Infusion konnte bei den Patienten kein Wirkstoff mehr im Plasma gefunden werden. Weil Dinatriumpamidronat monatlich verabreicht wird, ist keine Akkumulation des Arzneimittels zu erwarten. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktion­sstörung werden keine Änderungen des Dosierungsschemas von Pamidron HEXAL empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Eine pharmakokinetische Studie bei Krebspatienten ergab zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktion­sstörung keine Unterschiede bezüglich der Plasma-AUC von Pamidronat. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war die AUC von Pamidronat etwa 3-mal höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 90 ml/min).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die Toxizität von Pamidronat nach intravenöser Exposition ist durch direkte (zytotoxische) Wirkungen auf stark durchblutete Organe charakterisiert, insbesondere auf die Nieren. Die Substanz ist nicht mutagen und hat offenbar kein kanzerogenes Potenzial.

In Studien nach intravenöser Bolusgabe bei Ratten und Kaninchen rief Dinatriumpamidronat bei Verabreichung während der Organogenese in Dosen, die dem 0,6–8,3fachen der beim Menschen für eine intravenöse Einzelinfusion empfohlenen höchsten Dosis entsprachen, toxische Wirkungen bei den Muttertieren und bei den Embryonen/Feten hervor. Da nachgewiesen wurde, dass Dinatriumpamidronat bei Ratten die Plazenta passieren kann und bei Ratten und

Kaninchen ausgeprägte Auswirkungen auf die Muttertiere und nicht-teratogene Wirkungen bei den Embryonen/Feten verursachte, darf es nicht an schwangere Frauen verabreicht werden.

Bisphosphonate werden in die Knochenmatrix eingelagert, aus der sie über einen Zeitraum von Wochen bis Jahren allmählich freigesetzt werden. Das Ausmaß der Bisphosphonate­inlagerung in erwachsenen Knochen, und somit die für eine Wiederfreisetzung in den systemischen Kreislauf verfügbare Menge, hängt direkt von der Gesamtdosis und der Dauer der Bisphosphonat-Therapie ab. Auch wenn es zum fetalen Risiko beim Menschen nur sehr wenige Daten gibt, ist bekannt, dass Bisphosphonate bei Tieren zu fetalen Schäden führen. Daten aus tierexperimentellen Studien lassen erkennen, dass die Aufnahme von Bisphosphonaten in die Knochen der Feten höher ist als in die Knochen der Muttertiere. Deshalb besteht das theoretische Risiko einer fetalen Schädigung (z. B. skelettale und andere Anomalien), wenn eine Frau nach Abschluss eines Therapiezyklus mit Bisphosphonaten schwanger wird. Die Auswirkung von Variablen, wie z. B. Zeit zwischen Ende der Bisphosphonat-Therapie bis zur Empfängnis, spezifisches verwendetes Bisphosphonat und Verabreichungsweg (intravenös oder oral), auf das Risiko wurde nicht untersucht.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Natriumchlorid Natriumhydroxid Wasser für Injektionszwecke Salzsäure 0,36 % zur pH-Einstellung

6.2    inkompatibilitäten

Pamidronat bildet Komplexe mit zweiwertigen Kationen und darf kalziumhaltigen i.v.-Lösungen nicht zugefügt werden.

Dinatriumpamidronat-Lösungen sind in lipophilen Nährlösungen, wie z. B. Sojaöl, nicht löslich.

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

48 Stunden

Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung wurde für 48 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort nach Herstellung der Infusionslösung verwendet werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Dies sollte im Allgemeinen nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C erfolgen, es sei denn, die Verdünnung in der Lösung für Infusionszwecke wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist in PE-Ampullen ohne Zusatzstoffe oder in silikonisierten Glasampullen Typ I verpackt.

1, 2, 4 und 10 Ampulle/n mit 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1, 2, 4 und 10 Ampulle/n mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1, 2, 4 und 10 Ampulle/n mit 4 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1, 2, 4 und 10 Ampulle/n mit 6 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Das Konzentrat wird mit einer kalziumfreien Infusionslösung (Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml [0,9 %] oder Glucoselösung 50 mg/ml [5 %]) verdünnt. Die Volumina der Infusionslösungen betragen 250 ml bzw. 500 ml.

Nach Verdünnung muss die Lösung vor der Anwendung visuell geprüft werden. Nur klare Lösungen, die praktisch frei von Partikeln sind, dürfen verwendet werden.

Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendete Restmengen sind zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.   inhaber der zulassung

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.   zulassungsnummer

58750.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Februar 2004

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11. Juni 2008

10.    stand der information

Mai 2020