Paracetamol/Ibuprofen Acino 500 mg/150 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Paracetamol/I­buprofen Acino 500mg/150mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält 500 mg Paracetamol und 150 mg Ibuprofen.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Lactose-Monohydrat 3,81 mg

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtabletten

Weiße, bikonvexe, 19 mm lange Tabletten mit Bruchkerbe auf der einen Seite und glatter Fläche auf der anderen Seite.

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4.  klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Zur kurzzeitigen symptomatischen Behandlung von leichten bis mäßig starken Schmerzen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Zum Einnehmen und nur zur kurzzeitigen Anwendung (nicht länger als 3 Tage).

Die niedrigste wirkungsvolle Dosis sollte für die kürzeste Dauer, die zur Linderung der Symptome erforderlich ist, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn die Symptome anhalten oder sich verschlimmern, oder wenn das Produkt länger als 3 Tage benötigt wird, sollte der Patient ärztlichen Rat einholen. Dieses Arzneimittel ist zur kurzzeitigen Anwendung bestimmt. Eine Anwendung für mehr als 3 Tage wird nicht empfohlen.

Erwachsene

Die übliche Dosis beträgt eine Tablette (500 mg Paracetamol und 150 mg Ibuprofen) bis zwei Tabletten (1000 mg Paracetamol und 300 mg Ibuprofen) alle sechs Stunden, nach Bedarf, bis maximal sechs Tabletten in 24 Stunden. Die empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 3000 mg Paracetamol und 900 mg Ibuprofen.

Ältere Patienten

Es sind keine speziellen Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4). Bei älteren Patienten besteht ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Folgen von Nebenwirkungen. Falls ein NSAID für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum angewandt werden. Der Patient sollte während der Behandlung mit NSAID regelmäßig auf gastrointestinale Blutungen überwacht werden.

Patienten mit Nieren-/Leberfunktion­sstörung

Es sind keine speziellen Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Kinder unter 18 Jahren

Paracetamol/I­buprofen Acino500mg/150mg Filmtabletten sind bei Kindern unter 18 Jahre kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung

Es wird empfohlen, dieses Arzneimittel mit einem vollen Glas Wasser einzunehmen.

4.3  gegenanzeigen

Dieses Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei:

oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

zur Hepatotoxizität prädisponieren kann (auf Grund der Paracetamol-Komponente).

Urtikaria oder allergische Reaktionen aufgetreten sind.

Magen-Darm-Blutung oder -Perforation in der Anamnese aufgetreten ist.

Anamnese (zwei oder mehr zeitlich getrennte Episoden einer bestätigten Ulzeration oder Blutung).

4.4.).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Nebenwirkungen können minimiert werden, wenn die zur Symptomkontrolle erforderliche niedrigste wirksame Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum angewendet wird. Dieses Arzneimittel ist zur kurzzeitigen Anwendung bestimmt. Eine Anwendung für mehr als 3 Tage wird nicht empfohlen.

Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse

Klinische Studien weisen darauf hin, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere in hoher Dosierung (2400 mg/Tag) mit einem leicht erhöhten Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse (zum Beispiel Myokardinfarkt oder Schlaganfall) verbunden sein kann. Insgesamt weisen epidemiologische Studien nicht darauf hin, dass niedrig dosiertes Ibuprofen (z.B. ≤ 1200 mg/Tag) mit einem erhöhten Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse verbunden ist.

Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA II-III), bestätigter ischämischer Herzerkrankung, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollten nur nach sorgfältiger Abwägung mit Ibuprofen behandelt werden, wobei hohe Dosen (2400 mg/Tag) zu vermeiden sind.

Vorsicht ist auch vor der Einleitung einer Langzeitbehandlung bei Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Raucher) geboten, insbesondere wenn hohe Dosen Ibuprofen (2400 mg/Tag) erforderlich sind.

Um das Risiko von Überdosierung zu vermeiden,

Leberfunktion­sstörung

Die Anwendung von Paracetamol in höheren als den empfohlenen Dosen kann zu Hepatotoxizität und sogar zu Leberinsuffizienz und zum Tod führen. Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung oder Lebererkrankung in der Anamnese bzw. Patienten unter Langzeitbehandlung mit Ibuprofen oder Paracetamol sollten in regelmäßigen Abständen die Leberfunktionswerte kontrolliert werden, da Ibuprofen Berichten zufolge einen leichten und vorübergehenden Einfluss auf die Leberenzyme hat. Bei Patienten, die Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktion aufweisen, wird eine Dosisreduktion empfohlen. Bei Patienten, bei denen eine schwere Leberinsuffizienz auftritt, muss die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwere Leberreaktionen, einschließlich Ikterus und Fälle von Hepatitis mit tödlichem Ausgang, wurden, wenngleich selten, unter Ibuprofen, wie auch unter anderen NSAIDs, berichtet. Wenn abnormale Leberwerte anhalten oder sich verschlechtern, wenn klinische Anzeichen und Symptome auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweisen, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z.B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.), sollte Ibuprofen abgesetzt werden. Beide Wirkstoffe, insbesondere Paracetamol, haben Berichten zufolge Hepatotoxizität und sogar Leberinsuffizienz verursacht.

Patienten, die regelmäßig Alkoholmengen konsumieren, die die empfohlenen Maße überschreiten, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Nierenfunktion­sstörung

Paracetamol kann bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ohne Dosisanpassung angewendet werden. Bei Patienten mit moderater bis schwerer Niereninsuffizienz besteht ein minimales Risiko für Paracetamol-Toxizität. In Anbetracht der Ibuprofen-Komponente dieses Arzneimittels ist jedoch Vorsicht geboten, wenn bei dehydrierten Patienten eine Behandlung mit Ibuprofen eingeleitet wird. Die beiden Hauptmetaboliten von Ibuprofen werden vorwiegend über den Urin ausgeschieden, und eine Nierenfunktion­sstörung kann zu deren Anreicherung führen. Die Signifikanz dieser Anreicherung ist unbekannt. NSAIDs haben, Berichten zufolge, verschiedene Formen von Nephrotoxizität verursacht: interstitielle Nephritis, nephritisches Syndrom und Niereninsuffizienz. Eine Nierenfunktion­sstörung infolge der Anwendung von Ibuprofen ist im Allgemeinen reversibel. Bei Patienten mit Nieren-, Herz- oder Leberfunktion­sstörung sowie bei Patienten, die Diuretika und ACEHemmer anwenden und älteren Patienten ist Vorsicht geboten, da die Anwendung von nichtsteroidalen Entzündungshemmern zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen kann. Bei diesen Patienten sollte die Dosis so niedrig wie möglich gehalten und die Nierenfunktion­swerte überwacht werden. Bei Patienten, bei denen eine schwere Niereninsuffizienz auftritt, muss die Behandlung abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kombinierte Anwendung von ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten, Entzündungshemmern und Thiaziddiuretika

Die gleichzeitige Anwendung eines ACE-hemmenden Arzneimittels (ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonist), eines Entzündungshemmers (NSAID oder COX-2-Hemmer) und eines Thiaziddiuretikums erhöht das Risiko für Nierenfunktion­sstörung. Darin eingeschlossen ist die Anwendung in Festdosis-Kombinationspräpa­raten, die mehr als eine Wirkstoffklasse enthalten. Die kombinierte Anwendung dieser Arzneimittel sollte mit einer verstärkten Kontrolle des Serumkreatinins einher gehen insbesondere bei Einleitung der Kombinationsthe­rapie. Die Kombination von Arzneimitteln dieser drei Klassen sollte insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit vorbestehender Nierenfunktion­sstörung mit Vorsicht erfolgen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten, die eine Paracetamol-Therapie benötigen, ist keine Anpassung der angegebenen Dosen erforderlich. Patienten, die eine längere als 10-tägige Behandlung benötigen, wenden sich zum Zweck der Überwachung ihres Gesundheitszus­tandes an ihren Arzt, allerdings ist keine Senkung der empfohlenen Dosierung erforderlich. Allerdings ist im Hinblick auf die Anwendung von Ibuprofen Vorsicht geboten, und dieses sollte von Erwachsenen über 65 Jahren auf Grund eines erhöhten Risikos von Nebenwirkungen, insbesondere Herzinsuffizienz, gastrointestinale Ulzeration und Nierenfunktion­sstörung, nicht ohne Berücksichtigung von Begleiterkrankungen und Begleitmedikamenten eingenommen werden.

Hämatologische Effekte

Es wurden seltene Fälle von Blutdyskrasien berichtet. Bei Patienten, die langfristig mit Ibuprofen behandelt werden, sollte eine regelmäßige Überwachung des Blutbildes erfolgen.

Gerinnungsstörun­gen

Ibuprofen kann, wie andere NSAIDs auch, die Thrombozytenag­gregation hemmen. Bei gesunden Patienten hat sich gezeigt, dass Ibuprofen die Blutungsdauer (jedoch innerhalb des Normbereiches) verlängert. Da diese Verlängerung der Blutungsdauer bei Patienten mit bestehenden Hämostasestörungen erheblich sein kann, sollten Ibuprofen-haltige Präparate bei Patienten mit endogenen Gerinnungsstörungen und Patienten unter Antikoagulati­onstherapie mit Vorsicht angewendet werden.

Gastrointestinale Ereignisse

Gastrointestinale Blutung, Ulzeration und Perforation: Gastrointestinale Blutung, Ulzeration oder Perforation, auch mit tödlichem Ausgang, wurden unter allen NSAIDs berichtet und traten zu allen Behandlungsze­itpunkten mit und ohne Warnsymptome bzw. schwerwiegende GI-Ereignisse in der Anamnese auf.

Das Risiko für gastrointestinale Blutung, Ulzeration und Perforation ist höher unter steigenden NSAID-Dosen, bei Patienten mit Ulzera, insbesondere mit Komplikationen in Form von Hämorrhagie oder Perforation, in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.3) und bei älteren Patienten. Die Behandlung dieser Patienten sollte mit der niedrigsten verfügbaren Dosis eingeleitet werden.

Bei diesen Patienten sowie bei Patienten, die eine begleitende Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure oder sonstigen Arzneimitteln, die das gastrointestinale Risiko erhöhen können, benötigen (siehe unten und 4.5), sollte eine Kombinationsthe­rapie mit protektiven Wirkstoffen (z.B. Misoprostol oder Protonenpumpen­hemmern) in Betracht gezogen werden. Patienten mit gastrointestinaler Toxizität in der Anamnese, insbesondere ältere Patienten, sollten alle ungewöhnlichen abdominalen Symptome (vor allem gastrointestinale Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie angeben.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Ulzerations- oder Blutungsrisiko erhöhen könnten, wie z.B. orale Corticosteroide, Antikoagulanzien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer oder Thrombozytenag­gregationshem­mer wie Acetylsalicylsäure (siehe Abschnitt 4.5).

Auf Grund der Ibuprofen-Komponente sollte das Arzneimittel bei Patienten mit gastrointestinaler Erkrankung in der Anamnese (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) sowie bei Patienten mit Porphyrie und Windpocken mit Vorsicht angewandt werden.

Das Arzneimittel ist bei Hinweisen auf eine gastrointestinale Blutung oder Ulzeration abzusetzen.

Die Anwendung von Paracetamol/I­buprofen Acino 500mg/150mg Filmtabletten zusammen mit NSAIDs, einschließlich selektiven Cyclooxygenase-2-Hemmern, sollte vermieden werden.

Ältere Patienten: Bei älteren Patienten treten Nebenwirkungen von NSAIDs, insbesondere gastrointestinale Blutung und Perforation, die auch tödlich verlaufen können, gehäuft auf (siehe Abschnitt 4.2).

Hypertonie:

NSAIDs können zum Neuauftreten von Bluthochdruck oder zur Verschlimmerung von vorbestehendem Bluthochdruck führen, und Patienten, die Antihypertensiva zusammen mit NSAIDs einnehmen, sprechen möglicherweise schlechter auf Antihypertensiva an. Bei Patienten mit Bluthochdruck sollten NSAIDs mit Vorsicht verordnet werden. Der Blutdruck sollte während der Einleitung der NSAID-Therapie engmaschig und danach in regelmäßigen Abständen überwacht werden.

Herzinsuffizienz

Bei einigen Patienten wurden unter der Anwendung von NSAIDs Flüssigkeitse­inlagerung und Ödeme beobachtet, deshalb ist bei Patienten mit Flüssigkeitse­inlagerung oder Herzinsuffizienz Vorsicht geboten.

Schwere Hautreaktionen

NSAIDs können in sehr seltenen Fällen schwere unerwünschte Hautreaktionen, wie z.B. exfoliative Dermatitis, toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), verursachen, die auch tödlich verlaufen und ohne Warnzeichen auftreten können. Das höchste Risiko für diese Reaktionen scheint am Anfang der Therapie zu bestehen, da die Reaktion in der Mehrzahl der Fälle innerhalb des ersten Therapiemonats auftrat. Im Zusammenhang mit Ibuprofen enthaltenden Produkten wurde die akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) berichtet. Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen aufgeklärt und angewiesen werden, beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder anderen Zeichen von Überempfindlichkeit ihren Arzt aufzusuchen.

Vorbestehendes Asthma

Ibuprofen-haltige Arzneimittel sollten bei Patienten mit Acetylsalicylsäure-sensitivem Asthma nicht und bei Patienten mit vorbestehendem Asthma mit Vorsicht angewendet werden.

Ophthalmologische Effekte

Unter NSAIDs wurden ophthalmologische Nebenwirkungen beobachtet, deshalb sollten Patienten, bei denen unter der Behandlung mit Ibuprofen-haltigen Arzneimitteln Sehstörungen auftreten, augenärztlich untersucht werden.

Aseptische Meningitis

Unter Ibuprofen-haltigen Arzneimitteln wurde aseptische Meningitis nur in seltenen Fällen, zumeist, jedoch nicht immer, bei Patienten mit systemischem Lupus erythematosus (SLE) oder anderen Bindegewebser­krankungen berichtet.

Potenzielle Beeinflussung von Laborwerten

Bei Verwendung der gängigen Analysesysteme werden Laborwerte nicht von Paracetamol beeinflusst. Allerdings besteht, wie unten beschrieben, bei bestimmten Laborverfahren die Möglichkeit einer Beeinflussung:

Urinwerte:

Paracetamol in therapeutischen Dosen kann die Bestimmung des 5-Hydroxyindoles­sigsäure(5HIA­A)-Wertes beeinflussen und falsch-positive Ergebnisse erzeugen. Falsche Werte können vermieden werden, indem die Einnahme von Paracetamol einige Stunden vor und während der Urinabgabe ausgesetzt wird.

Maskierung der Symptome der zugrunde liegenden Infektionen

NSAIDs können Infektions- und Fiebersymptome maskieren.

Paracetamol/I­buprofen Acino 500mg/150mg Filmtabletten kann Infektionssymptome maskieren, was zu einem verspäteten Einleiten einer geeigneten Behandlung und damit zur Verschlechterung der Infektion führen kann. Dies wurde bei bakteriellen, ambulant erworbenen Pneumonien und bakteriell verursachten Komplikationen bei Varizellen beobachtet. Wenn Paracetamol/I­buprofen Acino 500mg/150mg Filmtabletten zur Behandlung von Fieber oder Schmerzen im Zusammenhang mit einer Infektion verabreicht wird, wird eine Überwachung der Infektion empfohlen. Ambulant behandelte Patienten sollten einen Arzt konsultieren, falls die Symptome anhalten oder sich verschlimmern.

Bei längerer Anwendung von Schmerzmitteln können Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch Erhöhung der Dosis des Arzneimittels behandelt werden dürfen.

Flucloxacillin

Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin verabreicht wird, da ein erhöhtes Risiko einer metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke (high anion gap metabolic acidosis (HAGMA)) besteht, insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung, Sepsis, Mangelernährung und anderen Ursachen für Glutathionmangel (z. B. chronischer Alkoholismus) sowie bei Patienten, die Paracetamol in maximalen Tagesdosen anwenden. Eine engmaschige Überwachung, einschließlich der Untersuchungen auf Pidolsäure (Synonym: „5-Oxoprolin“) im Urin, wird empfohlen.

Spezielle Vorsichtsmaßnahmen

Um eine Verschlimmerung der Erkrankung oder Nebennierenin­suffizienz zu vermeiden, ist die Behandlung bei Patienten, die über längere Zeit mit Corticosteroiden behandelt wurden, langsam auszuschleichen und nicht abrupt zu beenden, wenn das Behandlungsschema Ibuprofen-haltige Produkte beinhaltet.

Es liegen Nachweise vor, dass Arzneimittel, die die Cyclooxygenase/Pros­taglandin-Synthese hemmen, die Ovulation beeinflussen und damit die weibliche Fertilität beeinträchtigen können. Dies ist nach dem Absetzen des Arzneimittels reversibel.

Eine Filmtablette enthält 3,81 mg Laktose, dies ergibt 22,86 mg Laktose pro empfohlene maximale Tagesdosis. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung dieses Arzneimittels bei Schwangeren vor.

Für Ibuprofen

Die Hemmung der Prostaglandin­synthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryonale/fetale Entwicklung beeinträchtigen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten und kardiale Missbildungen sowie Gastroschisis nach Anwendung eines Prostaglandin­synthetase-Hemmers in der Frühschwangerschaft hin. Das absolute Risiko für kardiovaskuläre Missbildungen erhöhte sich von weniger als 1 % auf etwa 1,5 %. Es wird angenommen, dass sich das Risiko mit der Dosis und der Therapiedauer erhöht.

Ab der 20. Schwanger­schaftswoche kann die Anwendung von Paracetamol/I­buprofen Acino 500mg/150mg Filmtabletten ein durch eine fötale Nierenfunktion­sstörung ausgelöstes Oligohydramnion verursachen. Dies kann kurz nach Beginn der Behandlung auftreten und ist in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Zusätzlich wurden Fälle berichtet, bei denen nach der Behandlung im zweiten Schwangerschaf­tstrimenon eine Verengung des Ductus arteriosus auftrat, wobei sich diese in den meisten Fällen nach dem Absetzen der Behandlung zurückgebildet hat. Somit sollte Paracetamol/I­buprofen Acino 500mg/150mg Filmtabletten während des ersten und zweiten Schwangerschaf­tstrimenons nicht gegeben werden, es sei denn, dies ist unbedingt notwendig. Wenn Paracetamol/I­buprofen Acino 500mg/150mg Filmtabletten bei einer Frau angewendet wird, die versucht, schwanger zu werden oder sich im ersten und zweiten Schwangerschaf­tstrimenon befindet, sollte die Dosis so gering wie möglich und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden. Nach einer mehrtägigen Einnahme von Paracetamol/I­buprofen Acino 500mg/150mg Filmtabletten ab der 20. Schwanger­schaftswoche sollte eine pränatale Überwachung hinsichtlich eines Oligohydramnions und einer Verengung des Ductus arteriosus in Betracht gezogen werden.

Paracetamol/I­buprofen Acino 500mg/150mg Filmtabletten sollte abgesetzt werden, wenn ein Oligohydramnion oder eine Verengung des Ductus arteriosus festgestellt wird.

Während des dritten Schwangerschaf­tstrimenons können alle Prostaglandin­synthesehemmer

den Fetus folgenden Risiken aussetzen:

– kardiopulmonale Toxizität (vorzeitige Verengung/vor­zeitiger Verschluss des Ductus arteriosus

und pulmonaler Hypertonie);

– Nierenfunktion­sstörung (siehe oben);

die Mutter und das Kind am Ende der Schwangerschaft folgenden Risiken aussetzen:

– mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenag­gregationshem­mender Effekt, der

auch bei sehr geringen Dosenauftreten kann.

– Hemmung der Uteruskontrak­tionen, die zu verzögerten Wehen oder einem verlängerten

Geburtsvorgang führen kann.

Folglich sind Paracetamol/I­buprofen Acino 500mg/150mg Filmtabletten im letzten Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 5.3).

Für Paracetamol

Eine große Anzahl der Daten, die zur Anwendung von Paracetamol bei Schwangeren vorliegen, weisen weder auf Missbildungen noch auf fetale/neonatale Toxizität hin. Epidemiologische Studien zur Neuroentwicklung von Kindern, die im Uterus Paracetamol ausgesetzt waren, weisen keine eindeutigen Ergebnisse auf. Falls klinisch erforderlich, kann Paracetamol in der Schwangerschaft angewandt werden, wenn dies klinisch notwendig ist, jedoch sollte die niedrigste wirksame Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum und mit der niedrigst möglichen Häufigkeit angewandt werden.

Stillzeit

Paracetamol geht in die Muttermilch über, jedoch nicht in klinisch signifikanten Mengen, und die vorliegenden veröffentlichten Daten stellen keine Kontraindikation für das Stillen dar.

Ibuprofen und seine Metaboliten können in sehr geringen Mengen in die Muttermilch übergehen. Es sind keine schädlichen Wirkungen für Säuglinge bekannt.

Angesichts der oben genannten Evidenzlage ist bei kurzzeitiger Behandlung mit den für dieses Arzneimittel empfohlenen Dosen keine Unterbrechung des Stillens erforderlich.

Fertilität

Die Anwendung dieses Arzneimittels kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird für Frauen, die versuchen, schwanger zu werden, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben, schwanger zu werden oder gegenwärtig wegen Unfruchtbarkeit untersucht werden, sollte das Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Nach der Einnahme von NSAIDs sind unerwünschte Wirkungen, wie z.B. Schwindel, Benommenheit, Müdigkeit und Sehstörungen, möglich. Die davon betroffenen Patienten dürfen kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen.

4.8    nebenwirkungen

Klinische Studien mit Paracetamol/I­buprofen 500 mg/150 mg Filmtabletten (unter der Bezeichnung Maxigesic) haben keine Anhaltspunkte für andere unerwünschte Wirkungen ergeben als unter Paracetamol allein oder Ibuprofen allein.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

1. Sehr häufig (>1/10);

2. Häufig (>1/100, <1/10);

3. Gelegentlich (>1/1.000, <1/100);

4. Selten (≥1/10.000, <1/1.000);

5. Sehr selten (<1/10.000)

6. Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Klinische Studien weisen darauf hin, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere in hohen Dosen (2400 mg/Tag), mit einem leicht erhöhten Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse (zum Beispiel Myokardinfarkt- oder Schlaganfall) verbunden sein kann (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Paracetamol:

Bei Überdosierung von Paracetamol können Leberschädigung und sogar -insuffizienz eintreten. Symptome einer Überdosierung von Paracetamol innerhalb der ersten 24 Stunden sind Blässe, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit und Bauchschmerzen. Leberschädigung kann sich 12 bis 48 Stunden nach der Einnahme äußern. Es können Störungen des Glucosestoffwechsels und metabolische Azidose auftreten. Bei schwerer Vergiftung kann Leberinsuffizienz zu Enzephalopathie, Koma und Tod progredieren. Akute Niereninsuffizienz mit akuter tubulärer Nekrose kann sich ohne schwere Leberschädigung entwickeln. Es wurden Herzrhythmusstörun­gen berichtet. Leberschädigung ist bei Erwachsenen, die 10 g oder mehr Paracetamol eingenommen haben, auf Grund erheblicher Mengen eines toxischen Metaboliten möglich.

Ibuprofen:

Zu den Symptomen zählen Übelkeit, Bauchschmerzen und Erbrechen, Schwindel, Konvulsionen und selten Bewusstseinsver­lust. Klinische Anzeichen, die infolge einer Überdosierung von Ibuprofen auftreten können, sind zentralnervöse Depression und Atemdepression.

Bei schwerwiegender Vergiftung kann eine metabolische Azidose auftreten.

Behandlung

Paracetamol :

Beim Management einer Überdosierung von Paracetamol ist sofortige Behandlung entscheidend, auch wenn keine offenkundigen Symptome vorliegen, da Risiken von Leberschädigung bestehen, die sich erst nach einigen Stunden oder sogar Tagen zeigt. Bei jedem Patienten, der innerhalb der letzten 4 Stunden 7,5 g oder mehr Paracetamol eingenommen hat, ist unverzüglich medizinische Behandlung angezeigt. Eine Magenspülung sollte in Erwägung gezogen werden. Eine spezielle Behandlung mit einem Gegenmittel, z.B. Acetylcystein (intravenös) oder Methionin (oral), zur Reversion der Leberschädigung ist so schnell wie möglich einzuleiten.

Acetylcystein ist am wirksamsten, wenn es innerhalb von 8 Stunden nach Einnahme der Überdosis verabreicht wird, die Wirkung nimmt im Laufe von 8 bis 16 Stunden kontinuierlich ab. Es wurde bisher generell angenommen, dass eine Einleitung der Behandlung später als 15 Stunden nach der Überdosis keinen Nutzen bringen und möglicherweise das Risiko von Leberenzephalo­pathie erhöhen könnte. Allerdings hat es sich inzwischen gezeigt, dass eine späte Verabreichung sicher ist, und Studien mit Patienten, die bis zu 36 Stunden nach der Einnahme behandelt worden waren, weisen darauf hin, dass auch nach 15 Stunden noch günstige Ergebnisse erzielt werden können. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die intravenöse Verabreichung von Acetylcystein bei Patienten, die bereits eine fulminante Leberinsuffizienz entwickelt hatten, die Morbidität und Mortalität senkt.

Eine Anfangsdosis von 150 mg/kg Acetylcystein in 200 ml 5%iger Glucose wird 15 Minuten lang intravenös appliziert, danach erfolgt 4 Stunden lang eine I.V. Infusion von 50 mg/kg in 500 ml 5%iger Glucose, und schließlich werden 100 mg/kg in 1 Liter 5 %iger Glucose über einen Zeitraum von 16 Stunden infundiert. Bei Kindern sollte die Menge der I.V. Infusionslösung verändert werden.

Methionin wird alle 4 Stunden oral in Dosen von 2,5 g bis zu 10 g verabreicht Die Behandlung mit Methionin muss innerhalb von 10 Stunden nach der Einnahme von Paracetamol eingeleitet werden. Anderenfalls ist sie unwirksam und kann eine Leberschädigung verschlimmern.

Schwere Symptome treten möglicherweise erst nach 4 oder 5 Tagen nach der Überdosis zutage, und die Patienten sind über einen längeren Zeitraum sorgfältig zu überwachen.

Ibuprofen :

Die Behandlung sollte symptomatisch und supportiv erfolgen und die Freihaltung der Atemwege und Überwachung der Herz- und Vitalzeichen einschließen, bis sich der Zustand stabilisiert hat. Eine Magenspülung wird nur innerhalb von 60 Minuten nach Einnahme einer lebensbedrohlichen Dosis empfohlen. Da das Arzneimittel sauer ist und über den Urin ausgeschieden wird, ist es theoretisch vorteilhaft, ein Alkali zu verabreichen und Diurese auszulösen. Zusätzlich zu den supportiven Maßnahmen kann die orale Gabe von Aktivkohle helfen, die Absorption und Reabsorption von Ibuprofen-Tabletten zu verringern.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

ATC-Code: N02BE51 – Nervensystem, Analgetika, andere Analgetika und Antipyretika, Anilide. Paracetamol-Kombinationen exkl. Psycholeptika.

Wirkmechanismus

Der genaue Wirkungsort und der Wirkmechanismus der schmerzstillenden Wirkung von Paracetamol sind zwar noch nicht eindeutig geklärt, jedoch wird die Schmerzstillung offensichtlich durch Erhöhung der Schmerzschwelle induziert. Der potenzielle Mechanismus könnte eine Hemmung des Signalwegs von Stickstoffmonoxid einschließen, die durch eine Vielzahl von Neurotransmit­terRezeptoren, z.B. N-methyl-D-aspartat und Substanz P, vermittelt wird.

Ibuprofen ist ein Propionsäurederivat mit analgetischen, antiinflammato­rischen und antipyretischen Eigenschaften. Die therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels als NSAID resultieren aus der Blockierung des Enzyms Cyclooxygenase, die wiederum zur Hemmung der Prostaglandin­synthese führt.

Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass Ibuprofen die Wirkung niedrigdosierter Acetylsalicylisäure auf die Thrombozytenag­gregation kompetitiv hemmen kann, wenn beide zusammen verabreicht werden. Einige pharmakodynamische Studien bei Einnahme von Einzeldosen von 400 mg Ibuprofen innerhalb von 8 Stunden vor oder innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung von Acetylsalicylsäure-Dosen mit schneller Freisetzung (81 mg) eine verminderte Wirkung der Acetylsalicylsäure auf die Bildung von Thromboxan oder die Thrombozytenag­gregation. Obwohl Unsicherheiten in Bezug auf die Extrapolation dieser Daten auf die klinische Situation bestehen, lässt sich die Möglichkeit, dass eine regelmäßige Langzeitanwendung von Ibuprofen die kardioprotektive Wirkung niedrig dosierter Acetylsalicylsäure herabsetzen kann, nicht ausschließen. Bei gelegentlicher Anwendung von Ibuprofenwird ein klinisch relevanterEffekt nicht für wahrscheinlich erachtet (siehe Abschnitt 4.5).

Klinische Studien

Randomisierte, doppelblinde Studien mit der Kombination wurden anhand eines akuten ZahnschmerzModells postoperativer Schmerzen durchgeführt. Die Studien erbrachten folgende Ergebnisse:

Acino 500mg/150mg Filmtabletten ) einen schnelleren Wirkungseintritt als jeder der beiden Einzelbestandteile und bewirkte eine bessere Schmerzstillung als dieselbe Tagesdosis Paracetamol (P=0,007 in Ruhe, P=0,006 bei Aktivität) und Ibuprofen (P=0,003 in Ruhe, P=0,007 bei Aktivität)

im Vergleich zum Placebo wirksam (P=0,004–0,002), und die höchste Dosis [zwei Tabletten] erreichte die höchste Ansprechrate (50 %), die niedrigsten maximalen VAS-Schmerz-Scores, die längste Zeitdauer bis zur Anwendung von Notfallmedikamenten und den geringsten

Prozentsatz von Patienten, die Notfallmedikamenten benötigten. All diese Messwerte wiesen einen signifikanten Unterschied zum Placebo (P<0,05) auf.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Sowohl Paracetamol, als auch Ibuprofen werden aus dem Gastrointesti­naltrakt leicht resorbiert, wobei die maximalen Plasmaspiegel etwa 10 bis 60 Minuten nach oraler Gabe erreicht wurden.

Bei Einnahme zu einer Mahlzeit ist die Rate und die Resorption von sowohl Paracetamol, als auch Ibuprofen aus dem Kombinationspräpa­rat leicht verzögert.

Verteilung

Wie jedes Paracetamol-haltige Produkt verteilt sich auch dieses in den meisten Körpergeweben. Ibuprofen ist stark (90–99 %) an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Paracetamol wird extensiv über die Leber metabolisiert und vorwiegend in Form von inaktivem Glucuronid und Sulfat-Konjugaten über den Urin ausgeschieden. Weniger als 5 % werden unverändert ausgeschieden. Zu den Metaboliten von Paracetamol gehören kleine Mengen eines hydroxylierten Zwischenprodukts mit hepatotoxischer Aktivität. Dieses aktive Zwischenprodukt wird durch Konjugation mit Glutathion entgiftet, allerdings kann es sich nach Überdosierung von Paracetamol anreichern und besitzt bei ausbleibender Behandlung das Potential, schwere und sogar irreversible Leberschädigung zu verursachen.

Die Metabolisierung von Paracetamol bei Frühgeborenen, Neugeborenen und Kleinkindern verläuft anders als bei Erwachsen, wobei das Sulfat-Konjugat deutlich dominiert.

Ibuprofen wird extensiv über die Leber, vorwiegend durch Glucuronidierung, zu inaktiven Bestandteilen metabolisiert.

Die Stoffwechselwege von Paracetamol und Ibuprofen unterscheiden sich voneinander, und es sollten keine Arzneimittelwechsel­wirkungen auftreten, wenn der Metabolismus des einen den Metabolismus des anderen beeinflusst. In einer formalen Studie, die eine solche Möglichkeit mittels humaner Leberenzyme untersuchte, konnten keine potenziellen Arzneimittelwechsel­wirkungen in den Stoffwechselwegen festgestellt werden.

In einer anderen Studie wurde der Einfluss von Ibuprofen auf den oxidativen Metabolismus von Paracetamol bei gesunden freiwilligen Probanden im Nüchternzustand beurteilt. Die Studienergebnisse zeigten, dass Ibuprofen die Menge von oxidativ metabolisiertem Paracetamol nicht veränderte, da die Menge des Paracetamols und seiner Metaboliten (Glutathion-, Mercapturat-, Cystein-, Glucuronid- und Sulfat-Paracetamol) bei alleiniger Gabe, in Form von Paracetamol, bzw. bei Gabe zusammen mit Ibuprofen (in der Festdosiskombi­nation, unter der Bezeichnung Maxigesic®) ähnlich war. Diese Studie befreit Paracetamol von sämtlichen zusätzlichen, durch den hepatotoxischen Metaboliten NAPQI bedingten, Leberrisiken, wenn dieses gemeinsam mit Ibuprofen verabreicht wird.

Elimination

Die Eliminationshal­bwertszeit von Paracetamol variiert von etwa 1 bis 3 Stunden.

Sowohl die inaktiven Metaboliten, als auch eine geringe Menge an unverändertem Ibuprofen werden rasch und vollständig über die Nieren eliminiert, wobei 95 % der verabreichten Dosis innerhalb von vier Stunden Verdauungszeit über den Urin ausgeschieden wurden. Die Eliminationshal­bwertszeit von Ibuprofen beträgt etwa 2 Stunden.

Pharmakokinetische Zusammenhänge

In einer speziellen Studie zur Untersuchung möglicher Effekte von Paracetamol auf die Clearance von Ibuprofen und umgekehrt wurden keinerlei Arzneimittelwechsel­wirkungen festgestellt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Ibuprofen

Die subchronische und chronische Toxizität von Ibuprofen wurden in Tiermodellen vorwiegend in Form von Läsionen und Ulzerationen des Gastrointesti­naltrakts beobachtet. In-vitro und in-vivo-Studien lieferten keine klinisch relevanten Nachweise für ein mutagenes Potenzial von Ibuprofen. In Studien mit Ratten und Mäusen wurden keine Nachweise kanzerogener Effekte von Ibuprofen gefunden. Ibuprofen führte zur Ovulationshemmung bei Kaninchen und beeinträchtigte die Implantation bei verschiedenen Tierarten (Kaninchen, Ratte, Maus). Experimentelle Studien haben nachgewiesen, dass Ibuprofen die Plazentaschranke passiert. Bei Muttertieren wurden unter toxischen Dosen gehäuft Missbildungen (Ventrikelsep­tumdefekte) beobachtet.

Bei Tieren haben sich unter der Anwendung eines Prostaglandin­synthetase-Hemmers erhöhter Prä-und Postimplantati­onsverlust und erhöhte embryofetale Sterblichkeit gezeigt. Außerdem wurden bei Tieren, die in der organogenetischen Periode einen Prostaglandin­synthetase-Hemmer erhielten, über ein gehäuftes Auftreten verschiedener, einschließlich kardiovaskulärer, Missbildungen berichtet.

Paracetamol

Paracetamol zeigte unter hepatotoxischen Dosen bei Mäusen und Ratten genotoxisches und kanzerogenes Potenzial (Leber- und Blasentumoren). Allerdings wird angenommen, dass diese genotoxische und kanzerogene Aktivität mit dem veränderten Metabolismus von Paracetamol in Zusammenhang stehen, wenn dieses in hohen Dosen/Konzentra­tionen angewandt wird, und kein Risiko für die klinische Anwendung darstellt.

Es sind keine konventionellen Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktionsto­xizität und der Entwicklung verwendet werden.

6.  pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Maisstärke

Vorgelatinierte Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Talkum

Tablettenüberzug

Opadry weiß OY-LS-58900, enthält:

Talkum

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich. In der Original-Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Jede Packung enthält jeweils 8, 10, 16, 20, 24, 30 bzw. 32 Filmtabletten in Blistern aus PVC-Folie/Alumini­umfolie.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Acino AG,

Leopoldstraße 115

80804 München

Deutschland

8.  zulassungsnummer(n)

95113.00.00

9.  datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

Datum der Erteilung der Zulassung: 01 Dezember 2017

Verlängerung der Zulassung: 06 Juli 2023

10.    stand der information

Juli 2023