Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Parareg
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Tablette enthält 30 mg Cinacalcet (als Hydrochlorid).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Filmtablette (Tablette) 30 mg: Hellgrüne, ovale Filmtabletten mit dem Aufdruck „AMGEN“ auf der einen und „30“ auf der anderen Seite.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebieteBehandlung des sekundären Hyperparathyreoidismus (s-HPT) bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz.
Parareg kann als Teil eines therapeutischen Regimes angewendet werden, das je nach Bedarf Phosphatbinder und/oder Vitamin D umfassen kann (siehe Abschnitt 5.1).
Verminderung von Hyperkalzämie bei Patienten mit:
Nebenschilddrüsenkarzinom. primärem Hyperparathyreoidismus (p-HPT), bei denen eine Parathyreoidektomie aufgrund der Serumcalciumspiegel (wie in den relevanten Behandlungsrichtlinien definiert) angezeigt wäre, jedoch klinisch nicht angebracht oder kontraindiziert ist.4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
4.2 Dosierung, Art und Dauer der AnwendungZur oralen Anwendung. Es wird empfohlen, Parareg mit oder kurz nach einer Mahlzeit einzunehmen, da in Studien eine Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Cinacalcet bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme gezeigt wurde (siehe Abschnitt 5.2). Die Tabletten müssen ungeteilt eingenommen werden.
ZJ.O“
ZJ.O“Leb^rerkrankung
Es ist keine Änderung der Anfangsdosis notwendig. Parareg muss mit Vorsicht bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Lebererkrankung angewendet werden. Eine sorgfältige klinische Überwachung während der Dosiseinstellung und der weiteren Behandlung ist notwendig (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).
Erwachsene und ältere Patienten (> 65 Jahre)
Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg einmal täglich. Um einen Zielwert des Parathormons (PTH) bei Dialysepatienten zwischen 150 – 300 pg/ml (15,9 – 31,8 pmol/l), gemessen als intaktes PTH (iPTH), zu erreichen, sollte die Dosis von Parareg alle 2–4 Wochen bis zu einer Maximaldosis von 180 mg einmal täglich erhöht werden. Die PTH-Spiegel sollten frühestens 12 Stunden nach der Gabe von Parareg gemessen werden. Die aktuellen Behandlungsrichtlinien sollten beachtet werden.
Ein bis vier Wochen nach Therapiebeginn oder Dosisanpassung von Parareg muss der ParathormonSpiegel gemessen werden. Während der Erhaltungsphase muss Parathormon alle ein bis drei Monate kontrolliert werden. Zur Messung des PTH-Spiegels muss entweder das intakte PTH (iPTH) oder das bio-intakte PTH (biPTH) verwendet werden. Die Behandlung mit Parareg verändert das Verhältnis von iPTH zu biPTH nicht.
Informationen zum Pharmakokinetik-/Pharmakodynamik (PK/PD)-Profil von Cinacalcet sind in Abschnitt 5.1 zu finden.
Während der Dosistitration müssen die Serumcalciumspiegel häufig kontrolliert werden, nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung von Parareg muss die Kontrolle innerhalb einer Woche erfolgen. Sobald die Erhaltungsdosis eingestellt wurde, müssen die Serumcalciumspiegel ungefähr einmal monatlich gemessen werden. Wenn der Serumcalciumspiegel unter den Normwert fällt, müssen geeignete Maßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Behandlung mit Phosphatbindern und/oder Vitamin D muss entsprechend angepasst werden.
Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht belegt.
Erwachsene und ältere Patienten (> 65 Jahre)
Die empfohlene Anfangsdosis von Parareg für Erwachsene ist 30 mg zweimal täglich. Die Dosis von Parareg sollte alle 2–4 Wochen in sequentiellen Schritten auf 60 mg zweimal täglich, 90 mg zweimal täglich bis zu 90 mg drei- bis viermal täglich erhöht werden, um die Serumcalciumkonzentration auf die obere Grenze des Normalwertes oder darunter zu reduzieren. Die Maximaldosis, die in klinischen Studien angewendet wurde, war 90 mg viermal täglich.
Der Serumcalciumspiegel muss innerhalb der ersten Woche nach Beginn der Therapie oder Dosisadjustierung von Parareg gemessen werden. In der Erhaltungsphase muss der
Serumcalciumspiegel alle 2–3 Monate gemessen werden. Nach Titration bis zur maximalen Dosis von Parareg muss die Serumcalciumkonzentration in regelmäßigen Abständen gemessen werden. Wenn eine klinisch relevante Verminderung der Serumcalciumkonzentration nicht aufrecht erhalten werden kann, muss ein Abbruch der Therapie mit Parareg in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).
Kinde
Jugendliche (< 18 Jahre)
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht belegt.
4.3 gegenanzeigen
4.3 gegenanzeigenÜberempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die AnwendungKrampfanfälle
In drei klinischen Studien bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (CKD) berichteten je 5% der Patienten zu Beginn der Studie sowohl im Parareg- als auch im Placeboarm über Krampfanfälle in der Anamnese. In diesen Studien wurden bei 1,4% der mit Parareg behandelten Patienten und bei 0,4% der mit Placebo behandelten Patienten Krampfanfälle beobachtet. Die Gründe für die unterschiedliche Rate berichteter Krampfanfälle sind nicht klar, jedoch ist bekannt, dass durch signifikante Reduktion der Serumcalciumspiegel die Schwelle für die Auslösung von Krampfanfällen gesenkt werden kann.
Hypotonie und/oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz
elten,
Im Rahmen der Überwachung der Arzneimittelsicherheit nach der Zulassung wurde von idiosynkratischen Fällen von Hypotonie und/oder Verschlechterung der Herzinsuffizi mit einer beeinträchtigten kardialen Funktion berichtet, was möglicherweise durch die Verminderung
ei Patienten
der Serumcalciumspiegel vermittelt wurde. Ein kausaler Zusammenhang mit C vollständig ausgeschlossen werden. Ergebnisse aus klinischen Studien zeigten, der mit Cinacalcet behandelten Patienten und 12% der mit Placebo behand Herzinsuffizienz bei 2% der mit Cinacalcet oder Placebo behandelten Pati
Serumcalcium
lcet konnte nicht ypotonie bei 7% atienten auftrat und auftrat.
Bei Patienten mit einem Serumcalciumspiegel (korrigiert um Al ) unterhalb der Untergrenze des Normalbereiches sollte eine Behandlung mit Parareg nicht begonnen werden. Da Cinacalcet die Serumcalciumspiegel senkt, müssen Patienten hinsichtlich des Auftretens einer Hypokalzämie sorgfältig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz mit begleitender Dialysebehandlung, die mit Parareg behandelt wurden, lagen 4% der Serumcalciumwerte unterhalb von 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l). Um den Serumcalciumspiegel bei Vorliegen einer Hypokalzämie anzuheben, können calciumhaltige Phosphatbinder oder Vitamin D angewendet und/oder die Calciumkonzentration im Dialysat angepasst werden. Bei einer länger andauernden Hypokalzämie muss die Parareg-Dosis reduziert oder die Anwendung von Parareg beendet werden. Eine Hypokalzämie kann sich in den Symptomen Parästhesien, Myalgien, Muskelkrämpfe, Tetanie und Krampfanfälle manifestieren.
Bei Patienten mit nicht dialysepflichtiger chronischer Niereninsuffizienz ist Cinacalcet nicht indiziert. Klinische Studien haben gezeigt, dass für nicht dialysepflichtige Patienten im Vergleich zu dialysepflichtigen Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz, die mit Cinacalcet behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für Hypokalzämie (Serumcalciumspiegel < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) besteht. Dies kann auf niedrigere Ausgangswerte der Calciumspiegel und/oder auf eine Nieren-Restfunkurückzuführen sein.
die PTH-Spiegel dauerhaft ungefähr 1,5 x unterhalb des oberen Normwertes (gemessen als Wert) gehalten werden, kann sich eine adynamische Knochenerkrankung entwickeln. Falls bei Patienten unter einer Therapie mit Parareg die PTH-Spiegel unter den empfohlenen Zielwert absinken, muss die Dosis von Parareg und/oder Vitamin D gesenkt oder die Therapie unterbrochen werden.
Testosteronspiegel
Verminderung der freien und der gesamten Testosteronkonzentration über einen Zeitraum von drei Jahren bei Patienten, die mit Parareg behandelt wurden. Die klinische Bedeutung der Reduktion des Serumtestosterons ist nicht bekannt.
Leberinsuffizienz
Wegen der Wahrscheinlichkeit eines 2–4-fach höheren Cinacalcet-Plasmaspiegels bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Lebererkrankung (Child-Pugh-Klassifikation) muss Parareg mit Vorsicht angewendet werden und die Behandlung muss sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).
Wechselwirkungen
3A4
Parareg darf nur mit Vorsicht gleichzeitig mit starken Hemmstoffen oder Induktoren von C und/oder CYP1A2 angewendet werden. Eine Dosisanpassung von Parareg kann notwendig sein (siehe Abschnitt 4.5).
Parareg darf nur mit Vorsicht zusammen mit einem individuell titrierten Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite, welches vorwiegend über CYP2D6 metabolisiert wird, angewendet werden. Eine Dosisanpassung der gleichzeitig angewendeten Medikation kann notwendig sein (siehe Abschnitt 4.5).
Die Cinacalcet-Plasmaspiegel können bei Rauchern aufgrund der Induktion eines durch CYP1A2 vermittelten Metabolismus erniedrigt sein. Wenn ein Patient während der Cinacalcet-Behandlung das Rauchen beginnt oder beendet, kann eine Dosisanpassung notwendig sein (siehe Abschnitt 4.5).
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungenWirkung von anderen Arzneimitteln auf Cinacalcet
Cinacalcet wird teilweise durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Gleichzeitige Anwendung von 200 mg Ketoconazol zweimal täglich, einem starken Hemmstoff von CYP3A4, resultierte in einer ungefähr 2-fachen Erhöhung der Cinacalcet-Spiegel. Eine Dosisanpassung von Parareg kann notwendig sein, wenn ein Patient, der Parareg einnimmt, eine Therapie mit einem starken Hemmstoff (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Telithromycin, Voriconazol, Ritonavir) oder einem Induktor dieses Enzyms (z. B. Rifampicin) beginnt oder beendet (siehe Abschnitt 4.4).
In-vitro-Daten zeigen, dass Cinacalcet teilweise über das Enzym CYP1A2 metabolisiert wird.
Rauchen induziert CYP1A2; es wurde beobachtet, dass die Clearance von Cinacalcet bei Rauchern 3638% höher ist als bei Nichtrauchern. Die Auswirkungen von CYP1A2-Hemmern (z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) auf die Cinacalcet-Plasmaspiegel wurden nicht untersucht. Eine Dosisanpassung kann notwendig sein, wenn ein Patient mit dem Rauchen beginnt oder aufhört oder wenn eine begleitende Behandlung mit einem starken CYP1A2-Hemmer initiiert oder beendet wird.
Calciumcarbonat: Die gleichzeitige Anwendung von Calciumcarbonat (1500 mg Einmalgabe) veränderte die Pharmakokinetik von Cinacalcet nicht.
Sevelamer: Die gleichzeitige Anwendung von Sevelamer (2400 mg 3 x täglich) veränderte die Pharmakokinetik von Cinacalcet nicht.
Pantoprazol: Die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol (80 mg 1 x täglich) veränderte die Pharmakokinetik von Cinacalcet nicht.
Wirkung von Cinacalcet auf andere Arzneimittel
Arzneimittel, die durch das Enzym P450 2D6 (CYP2D6) metabolisiert werden: Cinacalcet ist ein starker Hemmstoff von CYP2D6. Daher sind eventuell Dosisanpassungen gleichzeitig angewendeter
Arzneimittel notwendig, falls Parareg zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert werden und eine enge therapeutische Breite haben (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol in der Indikation Herzinsuffizienz, Desipramin, Nortriptylin, Clopramin) (siehe Abschnitt 4.4).
Desipramin: Gleichzeitige Anwendung von 90 mg Cinacalcet einmal täglich und 50 mg Desipramin, einem trizyklischen Antidepressivum, das hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert wird, erhöhte signifikant die Desipramin-Exposition um das 3,6-fache (90 % KI 3,0; 4,4) in schnellen CYP2D6-Metabolisierern.
Warfarin: Mehrfachdosen von Cinacalcet haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Warfarin (gemessen anhand der Prothrombinzeit und dem Blutgerinnungsfaktor VII).
Das Fehlen einer Wirkung von Cinacalcet auf die Pharmakokinetik von R- und S-Warfarin und das
calcet
Fehlen einer Autoinduktion bei Mehrfachdosierung bei Patienten deutet darauf hin, kein Induktor von CYP3A4, CYP1A2 oder CYP2C9 beim Menschen ist.
Midazolam: Die gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet (90 mg) und oral eingenommenem Midazolam (2 mg), einem CYP3A4 und CYP3A5 Substrat, veränderte die Pharmakokinetik von Midazolam nicht. Diese Daten weisen darauf hin, dass Cinacalcet die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert werden, wie z.B. bestimmte immunsupprimierende Arzneimittel (einschließlich Cyclosporin und Tacrolimus), nicht beeinflussen sollte.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Zur Anwendung von Parareg bei schwangeren Frauen liegen keine klinischen Daten vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine Hinweise auf direkte schädliche Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, Geburt oder postnataler klung. In Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen wurden keine embryonalen/fetxizitäten gesehen, mit Ausnahme eines verminderten fetalen Gewichtes bei Ratten in Dosen, die beim Muttertier toxisch wirkten (siehe Abschnitt 5.3). Parareg sollte während der Schwanhaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fetus recigt.
Es ist nicht bekannt, ob Cinacalcet beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Cinacalcet wird bei stillenden Ratten in einem hohen Milch/Plasma-Verhältnis in die Muttermilch abgegeben. Nach sorgfältiger Nutzen-Analyse sollte entweder abgestillt oder die Behandlung mit Parareg beendet werden.
4.7 Auswir Ma
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8 Nebenwirkungen
Sekundärer Hyperparathyreoidismus
Daten aus kontrollierten Studien schlossen 656 Patienten ein, welche bis zu 6 Monate Parareg und 470 Patienten, welche über den selben Zeitraum Placebo erhielten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit und Erbrechen, welche bei 31% der Parareg-Patienten und bei 19% der Placebo-Patienten bzw. bei 27% der Parareg-Patienten und 15% der Placebo-Patienten auftraten. Übelkeit und Erbrechen waren bei der Mehrzahl der Patienten vorübergehend und mild bis mäßig im Schweregrad. Ein Abbruch der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen war hauptsächlich auf
Übelkeit (1% bei Placebo; 5% bei Cinacalcet) und Erbrechen (< 1% bei Placebo; 4% bei Cinacalcet) zurückzuführen.
Unerwünschte Wirkungen: definiert als unerwünschte Ereignisse, welche zumindest möglicherweise (basierend auf einer Beurteilung der Kausalität nach bestem Wissen) mit der Cinacalcet-Behandlung im Zusammenhang stehen und welche in doppelblinden klinischen Prüfungen häufiger als unter Placebo berichtet wurden. Diese werden entsprechend folgender Einteilungskonvention aufgeführt: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000)
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Allergische Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Anorexie
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Parästhesien Gelegentlich: Krampfanfälle
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen Gelegentlich: Dyspepsie, Diarrhö
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Rash
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie
Untersuchungen
Häufig: Hypokalzämien (siehe
nitt 4.4), verringerte Testosteronwerte (siehe Abschnitt 4.4)
Nebenschilddrüsenkar
Das Sicherheitsp dem von Patiente Nebenwirkungen
d primärer Hyperparathyreoidismus
arareg in diesen Patientengruppen ist im Allgemeinen vergleichbar mit ronischer Niereninsuffizienz. Die am häufigsten berichteten n Patientengruppen waren Übelkeit und Erbrechen.
Erf
it Parareg seit der Zulassung
Im Rahmen der Überwachung der Arzneimittelsicherheit nach der Zulassung wurde von vereinzelten, idiosynkratischen Fällen von Hypotonie und/oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei Patienten mit einer beeinträchtigten kardialen Funktion berichtet.
4.9 Überdosierung
4.9 ÜberdosierungDosiseinstellungen bis zu 300 mg einmal täglich konnten bei dialysepflichtigen Patienten sicher angewendet werden.
Die Überdosierung von Parareg kann zu Hypokalzämie führen. Im Falle einer Überdosierung sollte eine Beobachtung der Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Hypokalzämie und eine symptomatische und unterstützende Behandlung erfolgen. Da Cinacalcet stark an Proteine bindet, ist die Hämodialyse keine effektive Behandlung bei Überdosierung.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaftenPharmakotherapeutische Gruppe: Nebenschilddrüsenhormon-Antagonisten. ATC-Code: H05BX01
Wirkmechanismus
Der Calcium-sensitive Rezeptor auf der Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüse ist ein Schlüsselregulator für die Parathormon-Sekretion. Cinacalcet ist ein calcimimetisch wirksames A welches die Parathormonspiegel direkt durch Erhöhung der Empfindlichkeit des Calcium-sensiti Rezeptors auf extrazelluläres Calcium erniedrigt. Die Reduktion des PTH-Spiegels korrelie gleichzeitigen Senkung der Serumcalciumspiegel.
Die Reduktion der Parathormonspiegel korreliert mit der Cinacalcet-Konzentrati Anwendung beginnt der PTH-Spiegel zu sinken bis zu einem Nadir ungefähr 2 Anwendung, korrespondierend mit dem Cmax von Cinacalcet. Nach Beginn des
Kurz nach der unden nach der nkens der an, anschließend
Cinacalcet-Spiegel, steigen die PTH-Spiegel bis zu 12 Stunden nach Anw bleibt die PTH-Suppression ungefähr bis zum Ende des Eintagesdosisinter klinischen Studien mit Parareg wurden die PTH-Spiegel jeweils am Ende des Dosierungsintervalls gemessen.
s konstant. In den
Nach Erreichen eines „Steady-State“ bleiben die Serumcalciumkonzentrationen über das gesamte Dosierungsintervall konstant. viV
Sekundärer Hyperparathyreoidismus
Es wurden drei sechsmonatige, doppelblin dialysepflichtigen Patienten mit terminaler unkontrollierten s-HPT aufwiesen (n=11 repräsentativ für die Dialysepatiente
, placebokontrollierte klinische Studien an iereninsuffizienz durchgeführt, welche einen
drei Studien lag bei 733 und 683 Placebogruppen. 66% der Patien Phosphatbinder. Signifikante Re Calcium und Phosphat wurden b
. Demographische- und Ausgangscharakteristika waren ation mit s-HPT. Der mittlere iPTH- Ausgangswert in den
77,8 und 72,4 pmol/l) für die Cinacalcet- bzw. die
n erhielten Vitamin D bei Studienstart und mehr als 90% erhielten uktionen bei iPTH, Serumcalcium-Phosphatprodukt (Ca x P), ei der mit Cinacalcet behandelten Patientengruppe beobachtet,
verglichen mit den Placebo-behandelten Patienten, welche die Standardtherapie erhielten. Die Resultate waren in den drei Studien konsistent. In den einzelnen Studien wurde der primäre Endpunkt (Anteil der Patienten mit einem iPTH < 250 pg/ml (< 26,5 pmol/l)) von 41%, 46% und 35% der Patienten erredie Cinacalcet erhielten, verglichen mit 4%, 7% und 6% der Patienten, die Placebo erhielten. Ungr 60% der mit Cinacalcet behandelten Patienten erreichten eine > 30%ige Reduktion der iPTH Spiegel und dieser Effekt war über das Spektrum der Ausgangs-iPTH- Spiegel konsistent. Die mittlere Verminderung der Ca x P-, Calcium- und Phosphatwerte lag bei 14%, 7% bzw. 8%.
Über einen Behandlungszeitraum von bis zu 12 Monaten konnten die Reduktionen von iPTH und Ca x P (Calciumphosphatprodukt) gehalten werden. Cinacalcet senkte iPTH und Ca x P sowie Calcium-und Phosphat-Spiegel ab, unabhängig vom Ausgangs-iPTH- oder Ca x P-Spiegel, von der Dialysemodalität (Peritonealdialyse versus Hämodialyse), von der Dauer der Dialyse und ob Vitamin D angewendet wurde oder nicht.
Die Reduktion des PTH-Spiegels war assoziiert mit einer nicht-signifikanten Reduktion der Marker für den Knochenmetabolismus (knochenspezifische alkalische Phosphatase, N-Telopeptid, Knochenumsatz und Knochenfibrose). In einer nachträglichen Analyse gepoolter Daten aus Studien über 6 und 12 Monate waren nach Kaplan-Meier die Knochenbrüche und Parathyreoidektomien in der Cinacalcet-Gruppe niedriger als in der Kontrollgruppe.
Klinische Studien bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und sekundärem Hyperparathyreoidismus, die nicht dialysepflichtig sind, weisen darauf hin, dass Cinacalcet die PTH-Spiegel in einem ähnlichen Ausmaß wie bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und sekundärem Hyperparathyreoidismus reduziert. Jedoch wurden die Wirksamkeit, Unbedenklichkeit, die optimale Dosis und die Behandlungsziele bisher nicht bei der Behandlung von Prädialysepatienten mit Nierenversagen untersucht. Diese Studien zeigen, dass Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die nicht dialysepflichtig sind und mit Cinacalcet behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für eine Hypokalzämie im Vergleich zu den mit Cinacalcet behandelten dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz haben. Dies kann auf niedrigere Ausgangswerte der Calciumspiegel und/oder auf eine Nieren-Restfunktion zurückzuführen
sein.
Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer Hyperparathyreoidismus
In einer klinischen Studie erhielten 46 Patienten (29 mit Nebenschilddrüsenkarzinom un primärem HPT (bei denen eine Parathyreoidektomie fehlgeschlagen oder kontraindiziert Cinacalcet bis zu 3 Jahre (im Mittel 328 Tage für Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 347 Tage für Patienten mit primärem HPT)). Cinacalcet wurde in Dosen von 30 mg 2× täglich bis zu 90 mg 4× täglich angewendet. Der primäre Endpunkt der Studie war die Reduktion der Serumcalciumwerte um > 1 mg/dl (> 0,25 mmol/l). Bei Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom sank der mittlere Serumcalciumspiegel von 14,1 mg/dl auf 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l auf 3,1 mmol/l), während bei Patienten mit primärem HPT der Serumcalciumspiegel von 12,7 mg/dl auf 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l auf 2,6 mmol/l) sank. 18 der 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom (62%) und 15 der 17 Patienten mit primärem HPT (88%) erreichten eine Reduktion der Serumcalciumwerte von > 1 mg/dl (> 0,25 mmol/l). ~
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach oraler Anwendung von Parareg werden di Stunden erreicht.
alen Plasmakonzentrationen nach etwa 2 – 6
Die absolute Bioverfügbarkeit von 20% – 25% angenommen. Die Einn
et wird im Studienvergleich bei nüchternen Patienten mit n Parareg mit Nahrungsmitteln führt zu einer ungefähr
50 – 80 %igen Erhöhung der Bioveifügbarkeit. Die Cinacalcet-Plasma-Konzentrationen steigen gleichermaßen bei einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit.
Nach der Absorption fällt Halbwertszeit von un
Steady-State” des Wi
Akkumulation e
inacalcet-Konzentration zweiphasig ab, mit einer initialen r 6 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von 30 – 40 Stunden. Der offspiegels wird innerhalb von sieben Tagen mit einer minimalen cht. Die AUC und Cmax von Cinacalcet steigen ungefähr linear über den einmal täglich gegebenosierungsbereich von 30 – 180 mg. In Dosierungen über 200 mg war die Absorption, wahrscheinlich aufgrund der schlechten Löslichkeit, gesättigt. Die Pharmakokinetik von Cinacalcet verändert sich nicht im Laufe der Zeit. Das Verteilungsvolumen ist hoch (ungefähr 1000 l), was auf eine umfangreiche Verteilung hinweist. Cinacalcet wird zu ungefähr 97 % an Plasmaproteine gebunden und verteilt sich minimal in die roten Blutkörperchen.
Cinacalcet wird durch einige Enzyme metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4 und CYP1A2 (der
Einfluss von CYP1A2 wurde klinisch nicht untersucht). Die zirkulierenden Hauptmetaboliten sind inaktiv.
Basierend auf in-vitro-Daten ist Cinacalcet ein starker Hemmstoff von CYP2D6, ist aber in Konzentrationen, die klinisch erreicht werden, weder ein Hemmstoff für andere CYP-Enzyme, einschließlich CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4, noch ein Induktor von CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4.
Nach Anwendung einer radioaktiv markierten Dosis von 75 mg bei gesunden Probanden wurde Cinacalcet schnell und umfangreich durch Oxidation mit nachfolgender Konjugation metabolisiert.
Renale Exkretion war der vorherrschende Eliminationsweg der radioaktiven Metaboliten. Ungefähr 80% der Dosis wurde im Urin, 15 % im Faeces wiedergefunden.
Ältere Patienten : Es konnten keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cinacalcet in Bezug auf das Alter der Patienten gefunden werden.
Niereninsuffizienz : Das pharmakokinetische Profil von Cinacalcet bei Patienten mit milder, mittelgradiger oder schwerer Niereninsuffizienz und Patienten unter Hämodialyse oder Peritonealdialyse ist vergleichbar mit gesunden Probanden.
Leberinsuffizienz : Leichte Leberfunktionsstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Cinacalcet nicht merklich. Verglichen mit Probanden mit normaler Leberfunktion ist die durchschnittliche AUC bei Patienten mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung ungefähr zweimal höher und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ungefähr viermal höher. Die mittlere Halbwertszeit von Cinacalcet
wird bei Patienten mit mittelgradiger um 33% bzw. schwerer Leberinsuffizienz um 70% verlängert. Die Proteinbindung von Cinacalcet wird durch eine Störung der Leberfunktion nicht beeinflusst. Da
1 1 rx 1 1 '-x '-x n / 1 1 Ti’ w die Dosis für jeden Patienten individuell auf Basis von Wirksamkeits- und Unbedenklichkeitsparametern titriert wird, ist keine zusätzliche Dosisanpassun der Leberinsuffizienz notwendig (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).ig vom Grad
Geschlecht : Die Clearance von Cinacalcet kann bei Frauen niedriger sein als bei Männern. Da die Dosis für jeden Patienten jedoch individuell titriert wird, ist eine Dosisanpassung basierend auf dem Geschlecht nicht erforderlich.
Pädiatrie : Die Pharmakokinetik von Cinacalcet wurde bei Jugendlichen < 18 Jahren nicht untersucht.
Rauchen : Die Clearance von Cinacalcet ist bei Rauchern höher als bei Nichtrauchern, möglicherweise aufgrund der Induktion eines CYP1A2-vermittelten Metabolismus. Eine Dosisanpassung kann notwendig sein, wenn ein Patient mit dem Rauchen beginnt oder aufhört, da sich dadurch die Cinacalcet-Plasmaspiegel verändern können.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherh
5.3 Präklinische Daten zur SicherhCinacalcet hat sich bei Kaninchen
:ht teratogen erwiesen, wenn es in einer Dosis – berechnet auf
der Basis der AUC – angewendet wurde, die 0,4 x so hoch war wie die maximale Humandosis bei sekundärem Hyperparathyreoidismus (180 mg täglich). Die nicht-teratogene Dosis bei Ratten betrug das 4,4-fache der maximalen Humandosis bei sekundärem Hyperparathyreoidismus, berechnet auf der Basis der AUC. Bei einer Exposition entsprechend dem bis zu 4-fachen der durch eine humane Dosis
von 180 mg/Tag er
Exposition waren keine Auswirkungen auf die Fertilität von Männchen und Weibchen zu verzeichnen (Sicherheitsgrenzen bei der kleinen Patientenpopulation, die täglich eine maximale klinische Dosis von 360 mg erhielten, entsprechen ungefähr der Hälfte der oben genannten Werte).
Bei trächtigen Ratten wurde eine leichte Erniedrigung des Körpergewichtes und der Nahrungsaufnahme bei der Anwendung der Höchstdosis von Cinacalcet beobachtet. Reduziertes fetales Gewicht wurde bei Ratten bei solchen Dosen gesehen, bei denen die Muttertiere eine schwere Hypokalzämie aufwiesen. Es wurde gezeigt, dass Cinacalcet bei Kaninchen die Plazentaschranke überschreitet.
Cinacalcet zeigte kein genotoxisches oder karzinogenes Potential. Die Sicherheitsgrenzen aus toxikologischen Studien sind – aufgrund der dosislimitierenden Hypokalzämie, die im Tiermodell beobachtet wurde – eng. Grauer Star und Linseneintrübungen wurden in den chronischen Toxizitätsund Kanzerogenitätsstudien bei Nagern beobachtet. Diese wurden jedoch nicht in Studien bei Hunden und Affen oder in klinischen Studien beobachtet, bei denen die Entstehung von grauem Star überwacht wurde. Es ist bekannt, dass grauer Star bei Nagern in Folge einer Hypokalzämie auftritt.
Bei in-vitro-Studien wurde festgestellt, dass die IC50-Werte für den Serotonin-Transporter und die ATP-abhängigen Kaliumkanäle 7– bzw. 12-fach höher waren als der, unter den gleichen experimentellen Bedingungen gemessene, EC50-Wert für den Calcium-sensitiven Rezeptor. Die klinische Relevanz ist unbekannt, es kann jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden, dass Cinacalcet das Potenzial besitzt, auf diese sekundären Ziele zu wirken.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Tablettenkern
(7
Vorverkleisterte Stärke (aus Mais)
Mikrokristalline Cellulose
Povidon
Crospovidon
Magnesiumstearat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Tablettenfilm
Karnaubawachs
Opadry II grün: (Laktose-Monohydrat, Hypromellose, Titandioxid (E 171),
Opadry klar:
Opadry schwarze Tinte
Glyceroltriacetat, Indigocarmin (E 132
(E 172))
(Hypromellose, Macrogol)
(Schellack, Eisen(II,III)-oxid (E 172))
isen(III)-hydroxid-oxid x H2O
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 dauer der haltbarkeit
Blister : 4 Jahre
Flasche: 4 Jahre
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrungFür dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 A
Blister aus Aclar/PVC/PVAc/Aluminiumfolie enthalten 14 Tabletten. Packungsgrößen mit einem Blister (14 Tabletten), 2 Blistern (28 Tabletten) und 6 Blistern (84 Tabletten) pro Umkarton.
Flaschen aus hartem Polyethylen (High Density Polyethylen = HDPE) mit Trockenmittelkanister und Polyesterfolie, einem kindersicheren Polypropylenverschluss mit einem Induktionsverschluss, in einem Umkarton verpackt. Jede Flasche enthält 30 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. inhaber der zulassung
Dompé Biotec S.p.A. Via San Martino 12 I-20122 Mailand Italien
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/04/293/001–003
EU/1/04/293/004
LASSUNG
22. Oktober 2004
10. STAND DER INFORMATION
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DE
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DEsite der Europäischen
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind au
Arzneimittel Agentur (EMEA)