Paricalcitol SUN 2 Mikrogramm/ml Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

3 J 0 PHARMA

1.    bezeichnung des arzneimittels

Paricalcitol SUN 2 Mikrogramm/ml Injektionslösung

Paricalcitol SUN 5 Mikrogramm/ml Injektionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Paricalcitol SUN 2 Mikrogramm/ml:

1 ml Injektionslösung enthält jeweils 2 Mikrogramm Paricalcitol.

Eine Durchstechflasche mit 1 ml Injektionslösung enthält 2 Mikrogramm Paricalcitol.

Paricalcitol SUN 5 Mikrogramm/ml:

1 ml Injektionslösung enthält jeweils 5 Mikrogramm Paricalcitol.

Eine Durchstechflasche mit 1 ml Injektionslösung enthält 5 Mikrogramm Paricalcitol.

Eine Durchstechflasche mit 2 ml Injektionslösung enthält 10 Mikrogramm Paricalcitol.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Ethanol und Propylenglycol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung

Eine klare und farblose, wässrige Lösung frei von sichtbaren Partikeln.

4.     klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Paricalcitol ist indiziert bei Erwachsenen zur Prävention und Therapie eines sekundären Hyperparathyre­oidismus bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung Stadium 5, die hämodialysepflichtig sin­d.

4.2    dosierung und art der anwendung

2) Titrationsdosis

Der derzeit akzeptierte Zielbereich des PTH-Spiegels bei Dialysepatienten mit Nierenversagen im Endstadium ist nicht höher als der 1,5– bis 3-fache nicht-urämische obere Grenzwert des Normalwerts, 15,9 bis 31,8 pmol/l (150–300 pg/ml), für intaktes PTH (iPTH). Engmaschiges Monitoring und individuelle Dosistitration sind notwendig, um entsprechende physiologische Endpunkte zu erreichen. Wenn Hypercalcämie oder ein dauerhaft erhöhtes korrigiertes Calcium-Phosphat-Produkt größer als 5,2 mmol2/l2 (65 mg2/dl2) festgestellt wird, sollte die Dosierung von Paricalcitol reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden, bis die Parameter sich wieder normalisiert haben. Dann erst sollte die Paricalcitol-Therapie in einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden. Wenn die PTH-Spiegel infolge der Therapie sinken, kann es notwendig werden, die Dosierung zu reduzieren.

Die folgende Tabelle zeigt eine Empfehlung zur Dosistitration:

Nach Dosisfindung sollten die Serum-Calcium- und Serum-Phosphat-Werte mindestens einmal monatlich kontrolliert werden. Es wird empfohlen, das intakte PTH im Serum alle 3 Monate zu bestimmen. Während der Dosisfindung von Paricalcitol kann es notwendig sein, die Labortests häufiger durchzuführen.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Die Konzentration von ungebundenem Paricalcitol entspricht bei Patienten mit geringgradig bis mittelgradig beeinträchtigter Leberfunktion der Paricalcitol-Konzentration gesunder Personen. Eine Dosisanpassung ist für diese Patienten nicht notwendig. Für Patienten mit hochgradiger Leberfunktion­sstörung liegen keine Erfahrungen vor.

Kinder und Jugendliche (0–18 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paricalcitol bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen. Daten für Kinder unter 5 Jahren liegen nicht vor. Die zurzeit vorliegenden Daten werden im Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Bei 65-jährigen oder älteren Patienten gibt es begrenzte Erfahrungen mit Paricalcitol aus Phase-III-Studien. In diesen Studien konnte kein Unterschied in der Sicherheit und Wirksamkeit bei 65-jährigen oder älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten festgestellt werden.

Art der Anwendung

Paricalcitol Injektionslösung wird über den Hämodialyse-Zugang verabreicht.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Vitamin-D-Intoxikation

– Hypercalcämie

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Ö J PHARMA

Chronische Hypercalcämie kann mit allgemeiner vaskulärer Verkalkung und anderen Weichteil-Kalkeinlagerungen in Verbindung stehen.

Phosphate oder Vitamin-D-Arzneimittel sollten nicht gemeinsam mit Paricalcitol eingesetzt werden, da dadurch das Risiko einer Hypercalcämie und Erhöhung des Calcium-Phosphat-Produkts zunimmt (siehe Abschnitt 4.5).

Die Toxizität von Digitalis wird durch Hypercalcämie jeglicher Ursache potenziert. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Digitalis gleichzeitig mit Paricalcitol verordnet wird (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Paricalcitol und Ketoconazol (siehe Abschnitt 4.5).

Dieses Arzneimittel enthält 20 Vol.-% Ethanol (Alkohol). Eine Dosis kann jeweils bis zu 1,3 g Ethanol enthalten. Dies ist gesundheitsschädlich für Alkoholkranke und zu berücksichtigen bei schwangeren oder stillenden Frauen, bei Kindern und bei besonders gefährdeten Gruppen wie Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Mit Paricalcitol Injektionslösung wurden keine spezifischen Interaktionsstudien durchgeführt. Jedoch wurde mit der Kapselformulierung eine Interaktionsstudie mit Ketoconazol und Paricalcitol durchgeführt.

Ketoconazol ist ein bekannter unspezifischer Hemmstoff mehrerer Cytochrom-P450-Enzyme. Nach den vorliegenden in vivo und in vitro erhobenen Daten kann Ketoconazol mit Enzymen in Wechselwirkung treten, die für die Metabolisierung von Paricalcitol und anderen Vitamin-D-Analoga verantwortlich sind. Bei gleichzeitiger Anwendung von Paricalcitol mit Ketoconazol ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Die Wirkung einer Mehrfachgabe von Ketoconazol auf die Pharmakokinetik von Paricalcitol-Kapseln wurde bei gesunden Probanden untersucht, wobei Ketoconazol in Dosen von 200 mg, zweimal täglich über 5 Tage verabreicht wurde. Die Cmax für Paricalcitol zeigte nur minimale Veränderungen, allerdings erhöhte sich die AUC0-∞ bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol um fast das Doppelte. Die mittlere Halbwertszeit von Paricalcitol lag bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol bei 17,0 Stunden. Im Vergleich dazu lag dieser Wert bei alleiniger Einnahme von Paricalcitol bei 9,8 Stunden. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass nach einer oralen Verabreichung von Paricalcitol eine maximale Erhöhung der AUC0-∞ für Paricalcitol, hervorgerufen durch eine Wechselwirkung mit Ketoconazol, um mehr als das Zweifache nicht wahrscheinlich ist.

Spezifische Interaktionsstudien wurden nicht durchgeführt. Die Toxizität von Digitalis wird durch eine Hypercalcä-mie jeglicher Ursache potenziert. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Digitalis gleichzeitig mit Paricalcitol verordnet wird (siehe Abschnitt 4.4).

Phosphate oder Vitamin-D-Arzneimittel sollten nicht gemeinsam mit Paricalcitol eingesetzt werden, da dadurch das Risiko einer Hypercalcämie und Erhöhung des Calcium-Phosphat-Produkts zunimmt (siehe Abschnitt 4.4).

Hohe Dosen von calciumhaltigen Arzneimitteln oder Thiazid-Diuretika können das Risiko einer Hypercalcämie erhöhen.

Magnesiumhaltige Arzneimittel (z.B. Antazida) sollten nicht gemeinsam mit Vitamin-D-Präparaten eingenommen werden, da Hypermagnesiämie auftreten kann.

Aluminiumhaltige Arzneimittel (z.B. Antazida, Phosphatbinder) sollten nicht dauerhaft mit Vitamin-D-Arzneimitteln angewendet werden, da erhöhte Aluminium-Blutspiegel und Knochentoxizität durch Aluminium auftreten können.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Patientin das Stillen fortsetzt/unter­bricht oder ob die Behandlung mit Paricalcitol fortgesetzt/un­terbrochen wird, sollten die Vorteile des Stillens für das Kind und die Vorteile der Behandlung mit Paricalcitol für die Patientin berücksichtigt werden.

Fertilität

Studien an Tieren haben keinen Effekt von Paricalcitol auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Nach Verabreichung von Paricalcitol kann Schwindel auftreten, was einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben kann (siehe Abschnitt 4.8).

4.8    nebenwirkungen

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden, ist nicht abschätzbar und wurde mit „Nicht bekannt“ angegeben.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

den Gebrauch von Arzneimitteln wie Phosphate und Kortikosteroide ein, genauso wie Maßnahmen zur Induzierung einer Diurese.

Paricalcitol Injektionslösung enthält 15 Vol.-% Propylenglycol als sonstigen Bestandteil. In Einzelfällen sind ZNS-Depression, Hämolyse und Laktazidose als toxische Nebenwirkungen bei Anwendung von hohen Dosen Propy-lenglycol aufgetreten. Auch wenn diese Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Paricalcitol therapiert werden, nicht zu erwarten sind, da Propylenglycol durch den Dialyseprozess ausgeschieden wird, muss das Risiko des Auftretens dieser toxischen Nebenwirkungen bei Überdosierung in Betracht gezogen werden.

5.     pharmakologische eigenschaften

5.1     pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Nebenschilddrüsen-Antagonisten, ATC-Code: H05BX02

Wirkmechanismus

Paricalcitol ist ein synthetisches, biologisch aktives Vitamin-D-Analogon von Calcitriol mit Modifikationen der Seitenkette (D2) und des A (19-nor) Rings. Im Gegensatz zu Calcitriol ist Paricalcitol ein selektiver Vitamin D-Rezep-tor(VDR)-Aktivator. Paricalcitol kann selektiv die VDR in der Nebenschilddrüse hochregulieren, ohne die VDR im Darm zu erhöhen, und ist weniger aktiv bezüglich der Knochenresorption. Paricalcitol kann außerdem den Calciumempfin­dlichen Rezeptor (CaSR) in der Nebenschilddrüse hochregulieren. Als Ergebnis reduziert Paricalcitol den Parathormon(PTH)-Spiegel durch Hemmung der Nebenschilddrüsen­proliferation und Erniedrigung der PTH-Syn-these und -Sekretion, bei minimalen Auswirkungen auf die Calcium- und Phosphat-Spiegel, und kann daher unmittelbar auf die Knochenzellen einwirken, um die Knochendichte aufrechtzuerhalten und die Mineralisierung der Oberfläche zu verbessern. Die Korrektur von abnormen PTH-Spiegeln, mit einer Normalisierung der Calcium- und der Phosphat-Homöostase, kann die metabolische Knochenerkrankung, die mit einem chronischen Nierenversagen verbunden ist, verhindern oder behandeln.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Paricalcitol wurde in einer 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie an 29 pädiatrischen Hämodialyse-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz im Alter von 5 bis 19 Jahren untersucht. Die sechs jüngsten mit Paricalcitol behandelten Patienten der Studie waren zwischen 512 Jahre alt.

Die Initialdosis war 0,04 μg/kg 3-mal pro Woche, basierend auf einem iPTH-Spiegel von weniger als 500 pg/ml vor Therapiebeginn oder entsprechend 0,08 μg/kg 3-mal pro Woche, basierend auf einem iPTH-Spiegel von ≥ 500 pg/ml vor Therapiebeginn. Die Dosierung von Paricalcitol wurde in 0,04 μg/kg-Schritten angepasst, basierend auf den Serum-Spiegeln von iPTH, Calcium und Calcium-Phosphat-Produkt.

67 % der mit Paricalcitol behandelten Patienten und 14 % der mit Placebo behandelten Patienten haben die Studie vollständig abgeschlossen. 60 % der Patienten der Paricalcitol-Gruppe, im Vergleich zu 21 % der Patienten der Placebo-Gruppe, hatten 2 aufeinander­folgende 30%ige Absenkungen des iPTH-Ausgangsspiegels. 71 % der Placebo-Patienten wurden aufgrund eines übermäßigen Anstiegs des iPTH-Spiegels nicht weiterbehandelt. Keiner der Patienten der Paricalcitol-Gruppe oder der Placebo-Gruppe entwickelte eine Hypercalcämie.

Es liegen keine Daten für Kinder unter 5 Jahren vor.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Ö J PHARMA

Elimination

Gesunden Probanden wurde in einer Studie ein i.v. Bolus von 0,16 Mikrogramm/kg 3H-Paricalcitol (n=4) verabreicht. Die Plasmaradioak­tivität wurde auf die Muttersubstanz zurückgeführt. Paricalcitol wird vor allem hepatobiliär eliminiert, da 74 % der radioaktiven Dosis in den Fäzes und nur 16 % im Urin zu finden war.

Spezielle Bevölkerungsgrup­pen

Geschlecht, Rasse und Alter

Es wurden keine alters- oder geschlechtsspe­zifischen pharmakokinetischen Unterschiede bei den untersuchten erwachsenen Patienten beobachtet. Pharmakokinetische Unterschiede aufgrund der Rasse wurden nicht identifiziert.

Leberfunktion­sstörung

Die Konzentration von ungebundenem Paricalcitol ist bei Patienten mit geringgradiger bis mittelgradiger Leberfunktion­sstörung gleich hoch wie bei gesunden Personen. Eine Dosisanpassung ist bei diesen Patienten nicht nötig. Für Patienten mit hochgradiger Leberfunktion­sstörung liegen keine Erfahrungen vor.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die in Toxizitätsstudien mit wiederholten Gaben bei Nagetieren und Hunden beobachteten Befunde lassen sich im Allgemeinen auf die kalzämische Aktivität von Paricalcitol zurückführen.

Effekte, die nicht sicher auf die Hypercalcämie zurückzuführen sind, waren Leukopenie und Thymusatrophie bei Hunden und veränderte aktivierte partielle Prothrombinzeit (APTT) (erhöht bei Hunden, erniedrigt bei Ratten). Änderungen der weißen Blutkörperchen wurden in klinischen Studien mit Paricalcitol nicht festgestellt.

Paricalcitol beeinflusste die Fruchtbarkeit von Ratten nicht. Auch konnte bei Ratten und Kaninchen kein Hinweis auf teratogene Aktivität festgestellt werden. Die Anwendung von hohen Dosierungen anderer Vitamin-D-Präparate während der Schwangerschaft von Tieren führte zu Teratogenese. Paricalcitol beeinflusste die fötale Lebensfähigkeit und erhöhte die peri- und postnatale Mortalität von neugeborenen Ratten, wenn es in maternal toxischen Dosen verabreicht wurde.

Eine Reihe von In-vitro – und In-vivo -Testverfahren zur Bestimmung der Genotoxizität zeigte kein genotoxisches Potenzial für Paricalcitol.

Karzinogenitätsstu­dien bei Nagetieren ließen keine besonderen Risiken für die Anwendung am Menschen erkennen.

Die verabreichten Dosen und/oder die systemische Exposition von Paricalcitol waren geringgradig höher als therapeutische Dosen/systemische Exposition.

6.     pharmazeutische angaben

6.1     liste der sonstigen bestandteile

Wasserfreies Ethanol

Propylenglycol

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Ö J PHARMA

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Propylenglycol interagiert mit Heparin und neutralisiert dessen Wirkung. Paricalcitol Injektionslösung enthält als sonstigen Bestandteil Propylenglycol und sollte über eine andere Zuspritzstelle als Heparin appliziert werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre.

Nach dem Öffnen sofort verwenden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

SUN

PHARMA

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Parenteralia sollen vor der Anwendung immer auf Partikel und Verfärbung kontrolliert werden.

Die Lösung ist klar und farblos.

Nur zur Einmalanwendung. Nicht verwendeter Inhalt ist zu verwerfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Sun Pharmaceuticals Germany GmbH

Hemmelrather Weg 201

51377 Leverkusen

Tel.: 0214–40399–0

Fax: 0214–40399–199

E-Mail:

Internet:

8.    zulassungsnummer

90682.00.00

90683.00.00

9.     datum der erteilung der zulassung

18. März 2015

10.    stand der information

Februar 2019