Perindopril-Erbumin - 1A Pharma 4 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

Perindopril-Erbumin – 1 A Pharma® 4 mg Tabletten

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält 4 mg Perindopril-Erbumin, entsprechend 3,338 mg Perindopril.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.   darreichungsform

Tablette

Weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit einer Bruchkerbe auf der einen Seite und der Prägung „4“ auf der anderen Seite. Die Tablette kann in 2 gleiche Dosen geteilt werden.

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Behandlung der Hypertonie

Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz

Reduktion des Risikos von kardialen Ereignissen bei Patienten mit Myokardinfarkt und/oder Revaskularisation in der Anamnese

4.2    dosierung und art der anwendung

Es wird empfohlen, Perindopril-Erbumin 1-mal täglich morgens vor einer Mahlzeit mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. Wasser) einzunehmen.

Die Dosis ist entsprechend dem Patientenprofil (siehe Abschnitt 4.4) und dem Ansprechen des Blutdrucks individuell anzupassen.

Hypertonie

Perindopril-Erbumin kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Klassen von Antihypertonika angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Die empfohlene Initialdosis ist 4 mg 1-mal täglich morgens.

Bei Patienten mit stark aktiviertem Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (vor allem bei renovaskulärer Hypertonie, Salz- und/oder Volumenmangel, kardialer Dekompensation oder schwerer Hypertonie) kann es nach der Initialdosis zu einem exzessiven Abfall des Blutdrucks kommen. Bei diesen Patienten wird eine Anfangsdosis von 2 mg empfohlen und die Einleitung der Therapie sollte unter ärztlicher Überwachung erfolgen.

Nach 1-monatiger Behandlung kann die Dosis auf 1-mal täglich 8 mg gesteigert werden.

Nach Therapiebeginn mit Perindopril-Erbumin kann eine symptomatische Hypotonie auftreten; dies ist vor allem bei Patienten wahrscheinlich, die gleichzeitig mit Diuretika behandelt werden. Deshalb ist Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten ein Volumen- und/oder Salzmangel vorliegen kann. Wenn möglich sollte das Diuretikum 2–3 Tage vor Therapiebeginn mit Perindopril-Erbumin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Hypertonikern, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte die Therapie mit Perindopril-Erbumin mit einer Dosis von 2 mg unter Überwachung der Nierenfunktion und des Serumkaliumspiegels begonnen werden. Die Erhaltungsdosis von Perindopril-Erbumin sollte dem Ansprechen des Blutdrucks entsprechend angepasst werden. Falls erforderlich, kann die Diuretika-Therapie fortgesetzt werden.

Bei älteren Patienten sollte die Behandlung mit einer Dosis von 2 mg eingeleitet werden, die schrittweise auf 4 mg nach 1 Monat und dann erforderlichenfalls in Abhängigkeit von der Nierenfunktion auf 8 mg erhöht werden kann (siehe Tabelle 1 „Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion“).

Symptomatische Herzinsuffizienz

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Perindopril-Erbumin, im Allgemeinen in Kombination mit einem nicht kaliumsparenden Diuretikum und/oder Digoxin und/oder einem Betablocker, unter strenger ärztlicher Überwachung mit einer Initialdosis von 2 mg morgens zu beginnen. Diese Dosis kann bei guter Verträglichkeit schrittweise um 2 mg im Abstand von mindestens 2 Wochen auf 4 mg 1-mal täglich erhöht werden. Die Dosisanpassung sollte auf dem klinischen Ansprechen des jeweiligen Patienten basieren.

Bei schwerer Herzinsuffizienz und bei anderen Hochrisikopatienten (Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Neigung zu Elektrolytstörun­gen, Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika und/oder Vasodilatatoren behandelt werden) muss die Behandlung unter sorgfältiger Überwachung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit hohem Risiko einer symptomatischen Hypotonie, z. B. Patienten mit Salzmangel mit oder ohne Hyponatriämie, hypovolämische Patienten oder Patienten nach hochdosierter Diuretika-Therapie, sollten diese Zustände möglichst vor der Behandlung mit Perindopril-Erbumin korrigiert werden. Blutdruck, Nierenfunktion und Kaliumserumspiegel sind sowohl vor als auch während der Behandlung mit Perindopril-Erbumin engmaschig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Stabile koronare Herzkrankheit

Die Therapie mit Perindopril-Erbumin sollte mit einer Dosis von 1-mal täglich 4 mg für 2 Wochen eingeleitet und dann, vorausgesetzt die Dosis von 4 mg wird gut vertragen, in Abhängigkeit von der Nierenfunktion auf 1-mal täglich 8 mg erhöht werden. Ältere Patienten sollten 1 Woche lang 1-mal täglich 2 mg und in der nächsten Woche 1-mal täglich 4 mg erhalten, bevor die Dosis in Abhängigkeit von der Nierenfunktion auf 1-mal täglich 8 mg erhöht wird (siehe Tabelle 1 „Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion“). Die Dosis sollte nur dann erhöht werden, wenn die vorangegangene niedrigere Dosis gut vertragen wird.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte auf Basis der Kreatinin-Clearance erfolgen, wie in Tabelle 1 angegeben:

Tabelle 1: Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion

* Die Dialyserate für Perindoprilat beträgt 70 ml/min. Für Hämodialyse-Patienten wird die Einnahme nach der Dialyse empfohlen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Perindopril bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben, eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch

nicht gegeben werden. Daher ist die Anwendung von Perindopril-Erbumin wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Zum Einnehmen

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen anderen ACE-Hemmer oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Angioödem in Zusammenhang mit einer früheren ACE-Hemmer-Therapie in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.4) hereditäres oder idiopathisches Angioödem Die gleichzeitige Anwendung von Perindopril-Erbumin – 1 A Pharma mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt (siehe Abschnitt 4.5) signifikante bilaterale Nierenarterien­stenose oder Stenose der Nierenarterie bei nur einer funktionsfähigen Niere (siehe Abschnitt 4.4) zweites und drittes Schwangerschaf­tstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) gleichzeitige Anwendung einer Sacubitril/Val­sartan-Therapie. Die Behandlung mit Perindopril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Wenn während des 1. Monats der Behandlung mit Perindopril eine instabile Angina pectoris (schwerwiegend oder nicht) auftritt, sollte eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, bevor die Behandlung fortgesetzt wird.

ACE-Hemmer können einen Blutdruckabfall verursachen. Eine symptomatische Hypotonie wird selten bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie beobachtet, sondern eher bei Patienten mit Volumenmangel, z. B. durch Diuretika, Salzrestriktion, Dialyse, Diarrhö oder Erbrechen, oder bei Patienten mit schwerer, reninabhängiger Hypertonie (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Eine symptomatische Hypotonie wurde auch bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz mit oder ohne Niereninsuffizienz beobachtet. Am ehesten tritt sie bei Patienten mit Herzinsuffizienz schwereren Grades auf, was sich in der Anwendung hochdosierter Schleifendiuretika, einer Hyponatriämie oder einer funktionellen Einschränkung der Nierenfunktion widerspiegelt. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer symptomatischen Hypotonie müssen die Einleitung der Therapie und Dosisanpassungen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Ähnliches gilt für Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebrovaskulären Erkrankungen, bei denen ein starker Blutdruckabfall einen Myokardinfarkt oder einen zerebrovaskulären Insult auslösen kann.

Beim Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht und, falls erforderlich, eine isotonische Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9 %) intravenös infundiert werden. Eine vorübergehend auftretende Hypotonie ist keine Kontraindikation für weitere Gaben, die im Allgemeinen problemlos erfolgen können, sobald sich der Blutdruck nach der Volumenexpansion normalisiert hat. Bei einigen Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, die normo- oder hypoton sind, kann es unter Perindopril-Erbumin zu einer zusätzlichen Senkung des Blutdrucks kommen. Diese Wirkung ist vorhersehbar und gewöhnlich kein Grund für einen Therapieabbruch. Wird die Hypotonie symptomatisch, kann eine Dosisreduktion oder die Beendigung der Behandlung mit Perindopril-Erbumin erforderlich werden.

Wie andere ACE-Hemmer muss auch Perindopril-Erbumin bei Patienten mit Mitralklappen­stenose oder Ausflussbehinderung aus dem linken Ventrikel, wie beispielsweise Aortenstenose oder hypertropher Kardiomyopathie, mit Vorsicht gegeben werden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) muss die Initialdosis von Perindopril entsprechend der Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 4.2) und anschließend je nach Ansprechen des Patienten auf die Behandlung angepasst werden. Die routinemäßige Überwachung von Kalium und Kreatinin gehören bei diesen Patienten zur normalen ärztlichen Versorgung (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz kann eine durch die Einleitung einer Therapie mit ACE-Hemmern ausgelöste Hypotonie zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen. In derartigen Fällen wurde ein akutes, im Allgemeinen reversibles Nierenversagen berichtet.

Bei einigen Patienten mit bilateraler Nierenarterien­stenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere wurden unter ACE-Hemmern Anstiege des Serumharnstoffs und des Serumkreatinins beobachtet, die nach Absetzen der Therapie üblicherweise reversibel waren. Dies ist vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wahrscheinlich. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer renovaskulären Hypertonie ist das Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz erhöht. Bei diesen Patienten muss die Therapie unter strenger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen und sorgfältiger Dosistitration begonnen werden. Da eine Diuretika-Behandlung ein zusätzlicher Risikofaktor sein kann, muss die Diuretika-Therapie abgesetzt werden und die Nierenfunktion muss während der ersten Wochen der Behandlung mit Perindopril-Erbumin kontrolliert werden.

Bei einigen Patienten ohne offensichtlich vorbestehende Nierengefäßer­krankung kam es unter Perindopril-Erbumin besonders bei gleichzeitiger Gabe eines Diuretikums zu meist leichten und vorübergehenden Anstiegen von Blutharnstoff und Serumkreatinin. Dies tritt eher bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktion­seinschränkung auf. Eine Dosisreduktion und/oder ein Absetzen des Diuretikums und/oder von Perindopril-Erbumin können erforderlich werden.

Bei Patienten, die unter der Therapie mit ACE-Hemmern mit High-Flux-Membranen dialysiert wurden, wurden anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei solchen Patienten ist die Anwendung einer anderen Dialysemembran oder eines Antihypertonikums einer anderen Substanzklasse zu erwägen.

Bei Patienten nach einer frischen Nierentransplan­tation liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Perindopril-Erbumin vor.

Es besteht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit bilateraler Nierenarterien­stenose oder einer Arterienstenose bei Einzelniere mit ACE-Hemmern behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Behandlung mit Diuretika kann ein zusätzlicher Risikofaktor sein. Der Verlust der renalen Funktion kann auch unter nur geringfügigen Änderungen des Serum-Kreatininspiegels auftreten, selbst bei Patienten mit unilateraler Nierenarterien­stenose.

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Perindopril-Erbumin behandelt wurden, wurden selten Angioödeme des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese können zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen muss Perindopril-Erbumin sofort abgesetzt, eine angemessene Überwachung eingeleitet und so lange fortgesetzt werden, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Bei Schwellungen, die auf Gesicht und Lippen beschränkt waren, klang der Zustand im Allgemeinen ohne Behandlung ab, allerdings waren Antihistaminika zur Linderung der Symptome hilfreich.

Ein Angioödem mit Ödem des Kehlkopfs kann tödlich verlaufen. Wenn Zunge, Glottis oder Larynx betroffen sind und damit die Gefahr einer Atemwegsobstruktion besteht, müssen umgehend die entsprechenden Notfallmaßnahmen eingeleitet werden. Dazu kann auch die Gabe von Adrenalin und/oder das Freihalten der Atemwege gehören. Bis zum vollständigen und anhaltenden Abklingen der Symptome muss der Patient engmaschig überwacht werden. Für Patienten mit einem nicht mit einer ACE-Hemmer-Therapie in Zusammenhang stehenden Angioödem in der Anamnese kann ein erhöhtes Risiko eines Angioödems unter der Behandlung mit einem ACE-Hemmer bestehen (siehe Abschnitt 4.3).

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Val­sartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert. Eine Behandlung mit Sacubitril/Val­sartan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Perindopril begonnen werden. Eine Behandlung mit Perindopril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sartan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit anderen NEP-Inhibitoren (wie z. B. Racecadotril), mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin,

Vildagliptin) kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems (z. B. Anschwellen der Luftwege oder Zunge, mit oder ohne Beeinträchtigung der Atemfunktion) führen (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung mit NEP-Inhibitoren (wie z. B. Racecadotril), mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACEHemmer einnehmen.

Selten wurde von einem intestinalen Angioödem bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten berichtet. Diese Patienten litten unter abdominalen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); in manchen Fällen trat dabei vorher kein Angioödem im Gesicht auf und C1-Esterase-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde mit Untersuchungsmet­hoden einschließlich abdominaler CT-Untersuchung, Ultraschall oder während einer Operation diagnostiziert; die Symptome klangen nach Absetzen des ACE-Hemmers ab. Ein intestinales Angioödem sollte in die Differentialdi­agnose von mit ACE-Hemmern behandelten Patienten, die unter abdominalen Schmerzen leiden, mit einbezogen werden.

Selten kam es bei Patienten unter ACE-Hemmern während einer Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Apherese mit Dextransulfat zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen wurden durch eine vorübergehende Unterbrechung der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese vermieden.

Bei Patienten, die während einer Desensibilisi­erungsbehandlung (z. B. gegen Insektengift) ACE-Hemmer erhielten, kam es zu anaphylaktoiden Reaktionen. Bei den gleichen Patienten wurden diese Reaktionen durch vorübergehendes Absetzen des ACE-Hemmers vermieden, traten aber bei versehentlicher erneuter Provokation wieder auf.

Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und zu einer fulminanten hepatischen Nekrose und (gelegentlich) bis zum Tod fortschreitet. Der Mechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder deutliche Anstiege der Leberenzymwerte entwickeln, müssen den ACE-Hemmer absetzen und eine entsprechende ärztliche Behandlung erhalten (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie wurden Neutropenie/A­granulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere Einflussfaktoren, die zu Komplikationen führen können, tritt eine Neutropenie selten auf. Perindopril sollte bei Patienten mit Kollagengefäßkran­kheit, immunsuppressiver Therapie, Allopurinol- oder Procainamid-Therapie oder einer Kombination dieser Problemfaktoren insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in wenigen Fällen auch nicht auf eine intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wird Perindopril bei solchen Patienten angewendet, wird eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl empfohlen, und die Patienten sollten angewiesen werden, alle Anzeichen einer Infektion zu berichten (z.B. Halsschmerzen, Fieber).

ACE-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu Angioödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe. Wie andere ACE-Hemmer kann Perindopril bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe eine geringere blutdrucksenkende Wirkung haben als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe, was möglicherweise auf die höhere Prävalenz eines niedrigen Reninstatus bei der Bevölkerung mit schwarzer Hautfarbe mit Hypertonie zurückzuführen ist.

Unter der Anwendung von ACE-Hemmern wurde Husten berichtet. Typischerweise ist der Husten nicht produktiv, hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte bei der Differentialdi­agnose eines Hustens in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die sich großen chirurgischen Eingriffen unterziehen oder mit hypotonieindu­zierenden Substanzen anästhesiert werden, kann Perindopril als Reaktion auf die kompensatorische Reninfreisetzung die Bildung von Angiotensin II hemmen. Die Behandlung sollte daher 1 Tag vor dem Eingriff abgesetzt werden. Sollte es zu einer

Hypotonie kommen, die auf diesen Mechanismus zurückgeführt wird, kann sie durch Volumenexpansion behoben werden.

Ein Anstieg des Kaliumspiegels wurde bei einigen Patienten, die ACE-Hemmer einschließlich Perindopril einnahmen, beobachtet. ACE-Hemmer können eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Allerdings kann es bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter über 70 Jahre, Diabetes mellitus, zwischenzeitlichen Vorkommnissen, besonders Dehydratation, akuter kardialer Dekompensation, metabolischer Azidose, Hypoaldosteronismus oder und/oder bei Patienten, die Kalium-Ergänzungsmittel (einschließlich Salzersatzmittel), kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), sowie andere Arzneimittel, die mit einem Anstieg des Serumkaliums assoziiert sind (z. B. Heparin, Trimethoprim oder Cotrimoxazol auch als Trimethoprim/Sul­famethoxazol bekannt und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder AngiotensinRezeptor-Blocker) einnehmen, zu einer Hyperkaliämie kommen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal lebensbedrohende Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Anwendung der oben genannten Wirkstoffe als angemessen erachtet wird, sollten diese mit Vorsicht und mit häufiger Kontrolle des Serumkaliums und der Nierenfunktion angewendet werden. (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss der Blutzuckerspiegel während des 1. Monats der Therapie mit einem ACE-Hemmer engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Kombination von Lithium und Perindopril wird generell nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACEHemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Patienten mit primärem Hyperaldostero­nismus reagieren im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva, die das ReninAngiotensin-System hemmen. Daher wird die Verwendung dieses Arzneimittels nicht empfohlen.

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaf­tswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Einige Arzneimittel bzw. therapeutische Klassen können das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie erhöhen: Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, NSAR, Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolismus, Trimethoprim. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erhöht das Risiko für eine Hyperkaliämie.

Aliskiren :

Bei Patienten mit Diabetes oder eingeschränkter Nierenfunktion ist das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie, einer Verschlechterung der Nierenfunktion sowie für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erhöht.

Extrakorporale Behandlungen:

Extrakorporale Behandlungen, bei denen es zu einem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt, wie Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Membranen (z.B. Polyacrylnitril­membranen) und Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat sind aufgrund eines erhöhten Risikos schwerer anaphylaktoider Reaktionen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine solche Behandlung erforderlich ist, sollte die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder eine andere Antihypertensiva-Klasse erwogen werden.

Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Sacubitril/Val­sartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe abschnitte 4.3 und 4.4).

Aliskiren:

Bei allen anderen Patienten – neben Diabetikern und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion – ist das Risiko für das Auftreten einer Hyperkaliämie, einer Verschlechterung der Nierenfunktion, sowie für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ebenfalls erhöht.

Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Antagonisten:

In der Literatur wurde davon berichtet, dass bei Patienten mit bekannter Arteriosklerose, Herzinsuffizienz oder Diabetes mit Endorganschädigung die gleichzeitige Behandlung mit ACEHemmern und Angiotensin-II-Antagonisten mit einer erhöhten Häufigkeit an Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und einer Verschlechterung der Nierenfunktion (einschließlich akutes Nierenversagen) verbunden ist, im Vergleich zur alleinigen Anwendung eines Inhibitors des RAAS. Eine duale Blockade (z.B. durch Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Antagonisten) sollte auf bestimmte Einzelfälle mit engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion, des Kalium-Spiegels und des Blutdrucks beschränkt werden.

Estramustin:

Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten unerwünschter Wirkungen wie z.B. eines Angioödems.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzun­gsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel

Obgleich das Serumkalium im Allgemeinen innerhalb des Normbereichs bleibt, kann bei einigen mit Perindopril behandelten Patienten eine Hyperkaliämie auftreten. Kaliumsparende Diuretika, (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumergänzun­gsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzmittel können zu signifikanten Anstiegen des Serumkaliums führen (potenziell tödlich, insbesondere in Verbindung mit Nierenfunktion­sstörungen; additive hyperkaliämische Wirkungen). Vorsicht ist auch geboten, wenn Perindopril zusammen mit anderen Mitteln gegeben wird, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sul­famethoxazol), weil Trimethoprim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amilorid wirkt. Daher wird die Kombination von Perindopril mit den oben genannten Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine gleichzeitige Anwendung trotzdem indiziert ist, sollte sie mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen. Zur Anwendung von Spironolacton bei Herzinsuffizienz siehe unten.

Lithium

Während der gleichzeitigen Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern wurden reversible Erhöhungen der Serumlithiumspiegel und Toxizität berichtet. Die Anwendung von Perindopril mit Lithium wird nicht empfohlen, aber falls sich diese Kombination als notwendig erweist, sollten die Serumlithiumspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Antidiabetika (Insuline, orale Antidiabetika):

Epidemiologische Studien lassen vermuten, dass die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale hypoglykämische Stoffe) eine gesteigerte Blutzuckersenkung mit Risiko einer Hypoglykämie verursachen kann. Dieses Phänomen scheint während der ersten Wochen einer Kombinationsthe­rapie und bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung eher aufzutreten.

Arzneimittel, die das Risiko eines Angioödems erhöhen

ACE-Inhibitoren (z. B. Perindopril) können bekanntermaßen Angioödeme verursachen. Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Racecadotril (Arzneimittel zur Behandlung der akuten Diarrhö), mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (Linagliptin, Saxagliptin, Sitaglliptin, Vildagliptin) aufgrund der durch das Gliptin verringerten Aktivität der Dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV) kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Baclofen:

Verstärkung der antihypertensiven Wirkung. Überwachung des Blutdrucks sowie ggf. Dosisanpassung des Antihypertensivums.

Nicht-Kaliumsparende Diuretika:

Bei Patienten unter einer Diuretikatherapie, kann insbesondere bei Volumen- und/oder Salzverlust nach Therapiebeginn mit einem ACE-Hemmer eine übermäßige Blutdrucksenkung auftreten.

Mögliche hypotensive Effekte können vermindert werden durch vorheriges Absetzen des Diuretikums, oder durch Volumenerhöhung bzw. Salzeinnahme vor Therapiebeginn mit Perindopril in niedrigen Dosen, die langsam und schrittweise gesteigert werden.

Wenn bei arterieller Hypertonie eine vorangegangene Diuretikatherapie zu Salz- /Volumenverlust geführt hat, sollte entweder das Diuretikum vor Beginn der ACE-Hemmer-Behandlung abgesetzt werden und dann ggf. zusätzlich ein nicht-kaliumsparendes Diuretikum angewendet werden, oder die ACE-Hemmer-Therapie mit niedriger Dosis begonnen und dann allmählich gesteigert werden.

Bei herzinsuffizienten Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte die Behandlung mit einem ACE-Hemmer mit sehr niedriger Dosis begonnen werden. Wenn möglich sollte vorher die Dosis des nicht-kaliumsparenden Diuretikums reduziert werden.

In jedem Fall sollte die Nierenfunktion (Serum-Kreatinin) in den ersten Wochen einer ACE-Hemmer-Behandlung überwacht werden.

Kaliumsparende Diuretika (Eplerenon, Spironolacton):

Kombination von Eplerenon oder Spironolacton (Dosierung zwischen 12,5 mg und 50 mg täglich) und niedrig dosierten ACE-Hemmern: Bei der Behandlung einer Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II bis IV mit einer Ejektions-Fraktion von < 40 % und vorangegangener Therapie mit ACE-Hemmern und Schleifendiuretika besteht das Risiko für eine potentiell lebensbedrohliche Hyperkaliämie, insbesondere bei Nichtbeachten der Verschreibungsem­pfehlungen für diese Kombination.

Vor Therapiebeginn einer solchen Kombination sollten eine Hyperkaliämie ausgeschlossen und die Nierenfunktion überprüft werden. Eine engmaschige Überwachung der Serumkaliumwerte und Kreatininwerte wird einmal wöchentlich im ersten Behandlungsmonat empfohlen, danach monatlich.

Ciclosporin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Heparin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Heparin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich Acetylsalicylsäure ≥ 3 g/Tag

Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und nicht-steroidalen Antirheumatika (d.h. Acetylsalicylsäure in antiphlogistischer Dosierung, COX-2-Hemmer und nichtselektive NSAR) kann die antihypertensive Wirkung reduzieren. Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und NSAR kann das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion einschließlich akuten Nierenversagens und eines erhöhten Kaliumspiegels steigern, insbesondere bei

Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Diese Kombination sollte daher vor allem bei älteren Patienten mit Vorsicht angewandt werden. Die Patienten sollten gut hydratisiert sein und die Nierenfunktion sollte nach Beginn der Kombinationsthe­rapie sowie danach in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Antihypertonika und Vasodilatatoren

Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel kann die blutdrucksenkende Wirkung von Perindopril verstärken. Die gleichzeitige Anwendung mit Nitroglycerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck noch weiter senken.

Trizyklische Antidepressiva/An­tipsychotika/Anästhe­tika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACEHemmern kann eine weitere Blutdrucksenkung zur Folge haben (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer abschwächen.

Goldverbindungen

Nach Injektion von Goldverbindungen (z. B. Natriumaurothi­omalat) bei Patienten, die gleichzeitig eine ACE-Hemmer-Therapie, einschließlich Perindopril, erhielten, wurden selten nitritoide Reaktionen (Symptome wie Flush, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) berichtet.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaf­tstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaf­tstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaf­tstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifi­kation) und neonataltoxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaf­tstrimester werden Ultraschallun­tersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Perindopril in der Stillzeit vorliegen, wird Perindopril-Erbumin –

1 A Pharma nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Es sind keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähig­keit oder Fertilität bekannt.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Perindopril hat keinen direkten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, aber bei bestimmten Patienten können im Zusammenhang mit dem Absinken des Blutdrucks individuelle Reaktionen auftreten, vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln. Infolgedessen kann die Verkehrstüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vermindert sein.

4.8    nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil von Perindopril stimmt mit dem Sicherheitsprofil der ACE-Hemmer überein: Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Perindopril waren: Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien, Vertigo, Sehstörungen, Tinnitus, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, abdominale Schmerzen, Verstopfung, Diarrhö, Geschmacksstörun­gen, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Pruritus, Hautauschlag, Muskelkrämpfe und Asthenie.

Folgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung mit Perindopril beobachtet und nach folgenden Häufigkeiten geordnet:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Nebenwirkungen siehe Tabelle 2

Tabelle 2: Nebenwirkungen

* Die Häufigkeit wurde anhand von Daten aus klinischen Studien für unerwünschte Ereignisse aus Spontanberichten berechnet.

Während der randomisierten Phase der EUROPA-Studie wurden nur schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfasst. Nur wenige Patienten wiesen schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf: 16 (0,3 %) der 6.122 Perindopril-Patienten und 12 (0,2 %) der 6.107 Placebo-Patienten. Bei den mit Perindopril behandelten Patienten wurde bei 6 Patienten eine Hypotonie, bei 3 Patienten ein Angioödem und bei 1 Patient ein plötzlicher Herzstillstand beobachtet. Unter Perindopril brachen mehr Patienten wegen Husten, Hypotonie oder anderer Unverträglichkeiten die Therapie ab als unter Placebo: 6,0 % (n = 366) versus 2,1 % (n = 129).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Zur Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor.

Zu den Symptomen in Zusammenhang mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern können Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörun­gen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angst und Husten zählen.

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung ist die intravenöse Infusion isotonischer Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9 %). Kommt es zu einer Hypotonie, sollte der Patient in Schocklage gebracht werden. Falls verfügbar, können auch eine Infusion mit Angiotensin II und/oder intravenöse Katecholamine erwogen werden. Perindopril kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Hämodialyse-Patienten). Bei therapieresistenter Bradykardie ist eine Schrittmacher­therapie indiziert. Vitalparameter, Serumelektrolyte und Kreatinin-Konzentrationen sollten kontinuierlich überwacht werden.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: ACE-Hemmer, rein ATC-Code: C09AA04

Perindopril ist ein Hemmstoff des Enzyms, das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt (Angiotensin-ConvertingEnzyme [ACE]). Das Conversions-Enzym oder Kinase ist eine Exopeptidase, die sowohl Angiotensin I in das vasokonstrikto­rische Angiotensin II umwandelt als auch den Abbau des Vasodilatators Bradykinin zu einem inaktiven Heptapeptid bewirkt. Die Hemmung von ACE führt zu einer Abnahme von Angiotensin II im Plasma, was eine erhöhte Plasmareninak­tivität (durch Hemmung des negativen Feedbacks der Reninfreisetzung) und eine verminderte Sekretion von Aldosteron zur Folge hat. Da ACE Bradykinin inaktiviert, führt eine Hemmung von ACE auch zu einer gesteigerten Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und damit auch zu einer Aktivierung des Prostaglandin­systems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus zur blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beiträgt und zum Teil für gewisse Nebenwirkungen (z. B. Husten) verantwortlich ist. Perindopril wirkt über seinen aktiven Metaboliten Perindoprilat. Die anderen Metaboliten zeigen in vitro keine Hemmung der ACE-Aktivität.

Hypertonie

Perindopril ist bei allen Schweregraden der Hypertonie wirksam: leicht, mittelschwer, schwer; es wird eine Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks sowohl im Liegen als auch im Stehen beobachtet.

Perindopril reduziert den peripheren Gefäßwiderstand und senkt dadurch den Blutdruck. Als Folge nimmt die periphere Durchblutung ohne Einfluss auf die Herzfrequenz zu. Die renale Durchblutung steigt in der Regel an, während die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) im Allgemeinen unverändert bleibt.

Die maximale blutdrucksenkende Wirksamkeit wird zwischen 4 und 6 Stunden nach einer Einmalgabe erreicht und hält für mindestens 24 Stunden an. Die Through-Wirksamkeit liegt etwa bei 87–100 % der Peak-Wirksamkeit.

Die Abnahme des Blutdrucks erfolgt rasch. Bei Patienten, die auf die Therapie ansprechen, wird eine Normalisierung innerhalb eines Monats erreicht, die ohne Auftreten einer Tachyphylaxie anhält.

Das Absetzen der Behandlung führt nicht zu einem Rebound-Effekt.

Perindopril vermindert die linksventrikuläre Hypertrophie.

Beim Menschen wurde bestätigt, dass Perindopril vasodilatierende Eigenschaften hat. Es verbessert die Elastizität der großen Arterien und verringert das Media-Lumen-Verhältnis der kleinen Arterien.

Die Begleittherapie mit einem Thiazid-Diuretikum führt zu einer Art additivem Synergismus. Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid verringert auch das Risiko der durch die Diuretika-Therapie induzierten Hypokaliämie.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktion­sstörung).

Herzinsuffizienz

Perindopril-Erbumin reduziert die Herzarbeit durch Senkung der Vorlast und Nachlast.

In Studien an Patienten mit Herzinsuffizienz wurde Folgendes nachgewiesen:

In Vergleichsstudien führte die 1. Gabe von 2 mg Perindopril-Erbumin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo zu keiner signifikanten Blutdrucksenkung.

Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit

Bei der EUROPA-Studie handelte es sich um eine multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte Studie über 4 Jahre. 12.218 Patienten im Alter von über 18 Jahren erhielten randomisiert entweder Perindopril 8 mg (n = 6.110) oder Placebo (n = 6.108).

Bei der Studienpopulation lag nachweislich eine koronare Herzkrankheit ohne klinische Zeichen einer Herzinsuffizienz vor. Insgesamt hatten 90 % der Patienten einen vorangegangenen Myokardinfarkt und/oder eine vorangegangene koronare Revaskularisation. Die meisten Patienten erhielten die Studienarzneimittel zusätzlich zur herkömmlichen Therapie, zu der Thrombozytenag­gregationshem­mer, Lipidsenker und Betablocker zählten.

Das Hauptkriterium für die Wirksamkeit war ein kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht tödlichem Myokardinfarkt und/oder Herzstillstand mit erfolgreicher Reanimation. Die Behandlung mit 1-mal täglich 8 mg Perindopril führte zu einer signifikanten absoluten Reduktion des primären Endpunkts von 1,9 % (relative Risikoreduktion von 20 %, 95 % KI [9,4; 28,6] – p < 0,001).

Bei Patienten mit Myokardinfarkt und/oder Revaskularisation in der Anamnese wurde bei dem primären Endpunkt im Vergleich zu Placebo eine absolute Reduktion von 2,2 %, entsprechend einer RRR von 22,4 % (95 % KI [12,0; 31,6] – p < 0,001), festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Perindopril bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

In einer offenen, nicht-vergleichenden klinischen Studie erhielten 62 Kinder im Alter von 2 bis 15 Jahren mit Hypertonie und einer glomerulären Filtrationsrate > 30 ml/min/1,73 m2 eine durchschnittliche Dosis von 0,07 mg/kg Perindopril. Die Dosierung wurde je nach Patientenprofil und Ansprechen des Blutdrucks bis hin zu einer maximalen Dosis von 0,135 mg/kg/Tag individuell angepasst.

59 Patienten beendeten den Studienzeitraum von drei Monaten. 36 Patienten beendeten die Verlängerung der Studie, d.h., sie wurden über mindestens 24 Monate nachbeobachtet (mittlere Studiendauer: 44 Monate).

Systolischer und diastolischer Blutdruck blieben bei mit anderen Antihypertensiva vorbehandelten Patienten von Studienbeginn bis zur abschließenden Untersuchung stabil, bei therapienaiven Patienten wurde der Blutdruck gesenkt. Mehr als 75 % der Kinder hatten bei ihrer Abschlussunter­suchung sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck unterhalb des 95. Perzentils.

Die Sicherheit stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Perindopril überein.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Perindopril schnell resorbiert und die maximale Konzentration innerhalb von 1 Stunde erreicht. Die Bioverfügbarkeit liegt bei 65–70 %.

Etwa 20 % des gesamten resorbierten Perindoprils wird in den aktiven Metaboliten Perindoprilat umgewandelt. Zusätzlich zu dem aktiven Perindoprilat entstehen aus Perindopril noch 5 Metaboliten, die jedoch alle inaktiv sind. Die Plasmahalbwertszeit von Perindopril beträgt 1 Stunde. Die maximale Plasmakonzentration von Perindoprilat wird innerhalb von 3–4 Stunden erreicht.

Da durch Nahrungsaufnahme die Umwandlung zu Perindoprilat und damit auch die Bioverfügbarkeit abnimmt, sollte Perindopril-Erbumin täglich morgens vor dem Essen als Einzeldosis eingenommen werden.

Das Verteilungsvolumen für ungebundenes Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Die Proteinbindung ist schwach (die Bindung von Perindoprilat an das Angiotensin-Converting-Enzym liegt bei unter 30 %), ist jedoch konzentration­sabhängig.

Perindoprilat wird mit dem Urin ausgeschieden und die Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 35 Stunden. Die Dissoziation des an das Angiotensin-Converting-Enzym gebundenen Perindoprilats führt jedoch zu einer „effektiven“ Eliminationshal­bwertszeit von 25 Stunden, so dass innerhalb von 4 Tagen der Steady State erreicht wird.

Nach wiederholter Gabe wird keine Kumulation von Perindopril beobachtet.

Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz verringert. Bei Niereninsuffizienz sollte die Dosis in Abhängigkeit vom Grad der Funktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance) angepasst werden.

Die Clearance von Perindoprilat bei Dialyse beträgt 70 ml/min.

Bei Patienten mit Zirrhose ist die Pharmakokinetik von Perindopril verändert: die hepatische Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte verringert. Die Menge des gebildeten Perindoprilats ist jedoch nicht vermindert, so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In oralen chronischen Toxizitätsstudien (Ratten und Affen) ist das Zielorgan die Niere, die reversibel geschädigt wird. In In-vitro- oder In-vivo- Studien wurde keine Mutagenität beobachtet. Studien zur Reproduktionsto­xizität (Ratten, Mäuse, Kaninchen und Affen) ergaben keine Anzeichen einer Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurden für die Klasse der ACE-Hemmer unerwünschte Wirkungen auf die späte fetale Entwicklung nachgewiesen, die zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten bei Nagern und Kaninchen führen: Es wurden Nierenschädigungen und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität beobachtet. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt. In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Kanzerogenität festgestellt.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

mikrokristalline Cellulose mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet Polacrilin-Kalium Siliciumdioxid-Hydrat hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Hydroxypropyl­betadex (enthält Cyclodextrin)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3   dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4   besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Die Tabletten sind verpackt in Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen und in einen Umkarton eingeschoben.

Packungsgrößen: 30, 50 und 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6   besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.   inhaber der zulassung

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

Telefon: (089) 6138825–0

Telefax: (089) 6138825–65

E-Mail:

8.   zulassungsnummer

67038.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung / verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. März 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 27.06.2018

10.  stand der information

September 2021