Phenprogamma 3 - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Phenpro gamma ® 3

Wirkstoff: Phenprocoumon 3 mg

Tabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält 3 mg Phenprocoumon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 55 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

Tabletten

Weiße, runde, bikonvexe Tabletten mit beidseitiger Kreuzbruchkerbe.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Behandlung und Prophylaxe von Thrombose und Embolie.

Langzeitbehandlung des Herzinfarktes, wenn ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen gegeben ist.

Hinweise:

Bei der Reinfarktprophylaxe in der Posthospitalphase ist der Nutzen einer Langzeitantiko­agulation besonders sorgfältig gegen das Blutungsrisiko abzuwägen.

Die gerinnungshemmende Wirkung von Phenprocoumon setzt mit einer Latenz von ca. 36bis 72 Stunden ein. Falls eine rasche Antikoagulati­onerforderlich ist, muss die Therapie mit Heparin eingeleitet werden.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Dosierung von Phenpro gamma 3 ist durch die Bestimmung der Thromboplastinzeit oder einen anderen adäquaten Test (zum Beispiel chromogene Substratmethode) zu überwachen und individuell anzupassen. Das Messergebnis dieser Bestimmung wird als INR (International Normalized Ratio) angegeben.

Die erste Bestimmung sollte stets als Gesamtgerinnun­gsbestimmung vor Beginn der Behandlung mit Phenpro gamma 3 erfolgen. Das Ansprechen auf die Behandlung ist individuell sehr unterschiedlich; daher ist es unerlässlich, die Blutgerinnung fortlaufend zu kontrollieren und die Dosierung entsprechend anzupassen.

Je nach Art der vorliegenden Erkrankung wird ein wirksamer Bereich von 2,0–3,5 INR angestrebt.

In Abhängigkeit von der Indikation werden folgende INR-Werte empfohlen:

Die Therapie wird üblicherweise mit einer höheren Initialdosis eingeleitet. Es wird empfohlen, bei normalen INR-Werten am 1. Behandlungstag 2 bis 3 Tabletten (entsprechend 6 bis 9 mg Phenprocoumon) und am 2. Behandlungstag 2 Tabletten (entsprechend 6 mg Phenprocoumon) zu verabreichen.

Ab dem dritten Tag muss regelmäßig der INR-Wert bestimmt werden, um den Reaktionstyp des Patienten festzustellen (Hypo-, Normo-, Hyperreaktion).

– Liegt der INR-Wert niedriger als der angestrebte therapeutische Bereich (siehe Tabelle oben), werden täglich 1½ Tabletten Phenpro gamma 3 (entsprechend 4,5 mg Phenprocoumon) gegeben.

– Liegt der INR-Wert im angestrebten therapeutischen Bereich, wird täglich 1 Tablette Phenpro gamma 3 (entsprechend 3 mg Phenprocoumon) gegeben.

– Liegt der INR-Wert höher als der therapeutische Bereich (INR > 3,5), wird täglich ½ Tablette Phenpro gamma 3 (entsprechend 1,5 mg Phenprocoumon) gegeben. Bei INR-Werten > 4,5 soll keine Phenpro gamma 3 Gabe erfolgen.

Die Erhaltungsdosis muss – ebenso wie die Initialdosis– dem ermittelten INR-Wert angepasst werden. In der Regel genügen niedrige Erhaltungsdosen von ½ bis 1½ Tabletten Phenpro gamma 3 (1,5 bis 4,5 mg Phenprocoumon) pro Tag abhängig vom individuellen Ansprechen des Patienten, um den INRWert konstant im angestrebten Bereich zu halten.

Die Gerinnung sollte bei stabil eingestellten Patienten in regelmäßigen Zeitabständen, mindestens alle 3 bis 4 Wochen, überprüft werden. Eine häufigere Kontrolle ist notwendig bei Änderungen der Begleitmedikation (Ansetzen, Dosisänderung, Absetzen) (siehe Abschnitt 4,5).

Die Behandlung mit Phenpro gamma 3 kann ohne Ausschleichen beendet werden.

Postoperative Prophylaxe der tiefen Venenthrombose / verlängerte Immobilisierung nach Hüftchirurgie und Operation einer Femurfraktur

Bei den meisten thrombosegefährde­ten Patienten ist eine 3– bis 4-wöchige Prophylaxe mit Phenpro gamma 3 angezeigt; zumindest sollte die Antikoagulation solange erfolgen, bis der Kranke ausreichend mobil ist. Zu frühres Absetzen vergrößert die Thrombosegefahr. Nach Operationen und Geburten sollte Phenpro gamma 3 vom 2. oder 3. Tag an gegeben werden, wenn kein erhöhtes Blutungsrisiko besteht.

Prophylaxe der arteriellen Embolie

Die Behandlung mit Phenpro gamma 3 richtet sich nach den klinischen Anforderungen und kann über mehrere Monate oder Jahre fortgeführt werden.

Therapie der Thrombose oder Embolie

Bei akuter Thrombose oder schon bestehender Embolie ist die Einleitung der Antikoagulanzi­entherapie durch intravenöse Applikation von Heparin unerlässlich. Nach Überwindung der akuten Krankheitsphase – d.h. frühestens nach 2, in schweren Fällen nach mehreren Tagen – kann die Behandlung mit Phenpro gamma 3 weitergeführt werden. Am ersten Übergangstag sollte der Patient neben der unverminderten Menge von Heparin die volle Initialdosis von Phenpro gamma 3 erhalten, denn Heparin hat keine Nachwirkung, während Phenpro gamma 3 die bereits erwähnte Latenzzeit bis zum Eintritt des gerinnungshemmenden Effektes aufweist. Während dieser Umstellung ist eine besonders sorgfältige Kontrolle der Gerinnungsver­hältnisse notwendig. Die

Dauer der Behandlung mit Heparin hängt von der Zeitspanne bis zum Erreichen des erwünschten Grades der Antikoagulation ab.

Bei Herzinfarkt werden mit der Langzeitbehandlung (über Monate und Jahre) gute Ergebnisse erzielt. Die Höhe der Dosierung richtet sich auch hier nach dem Ergebnis der Gerinnungskontrolle (INRWert).

Umstellung von Heparin auf Phenpro gamma 3

Bei Behandlungsbeginn sollte eine Gesamtgerinnun­gsbestimmung zum Ausschluss okkulter Gerinnungsstörungen durchgeführt werden (PTT, Thrombinzeit, Heparin-Toleranztest). Für den Übergang von Heparin auf Phenpro gamma 3 ergibt sich etwa folgendes Schema:

Erster Tag der Umstellung:

a) Phenpro gamma 3 : einmal 2 bis 3 Tabletten

b) Heparin: Dauerinfusion (20 000 bis 30 000 I.E. p.d.) oder alle 8 Stunden 7 500 I.E. s.c.

Zweiter Tag der Umstellung:

a) Phenpro gamma 3 : einmal 2 Tabletten

b) Heparin: Dauerinfusion (20 000 bis 30 000 I.E. p.d.) oder alle 8 Stunden 7 500 I.E. s.c.

Dritter Tag der Umstellung und weitere Behandlungszeit:

a) Phenpro gamma 3 : Erhaltungsdosis von ½ bis 1½ Tabletten p.d. je nach INR-Wert (siehe

orale Dosis ab dem 3. Tag)

b) Heparin: absetzen, wenn Phenpro gamma 3 die volle Wirkung entfaltet.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Ältere Patienten (besonders über 75 Jahre) benötigen im Allgemeinen eine niedrigere Dosierung als jüngere Patienten, um denselben INR-Wert zu erreichen. Bei älteren Patienten sollte die antikoagulative Medikation besonders engmaschig überwacht werden.

Kinder und Jugendliche

Für die Anwendung von oralen Antikoagulanzien einschließlich Phenpro gamma 3 bei Kinder unter 14 Jahren liegen nur unzureichende Erfahrungen vor. Vorsicht und eine häufigere Kontrolle der INRWerte wird empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Nierenfunktion­sstörungen haben keinen signifikanten Einfluss auf die Eliminationshal­bwertszeit. Jedoch ist Phenpro gamma 3 bei Patienten mit manifester Niereninsuffizienz kontraindiziert.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Leberfunktion­sstörungen haben keinen signifikanten Einfluss auf die Phenprocoumon Clearance. Leberfunktion­sstörungen führen zu einem erhöhten Ansprechen auf Vitamin K-Antagonisten. Eine Reduktion der Dosis sollte erwogen werden. Eine häufigere Kontrolle ist erforderlich.

Bei schweren Schäden des Leberparenchyms ist Phenpro gamma 3 aufgrund des erhöhten

Blutungsrisikos kontraindiziert (s. Abschnitt 4.3)

Der antikoagulative Effekt von Phenpro gamma 3 hält mehr als 24 Stunden an. Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis vergisst, soll diese so schnell wie möglich am selben Tag nachgeholt werden. Eine Einnahme einer doppelten Dosis am folgenden Tag soll nicht erfolgen. Es wird empfohlen den Arzt zu kontaktieren.

Vorteile und Risiken eines perioperativen Bridgings bei Patienten, die mit Vitamin K Antagonisten (oralen Antikoagulanzien) behandelt werden, müssen sorgfältig abgewogen werden. Patienten, die erstmals eine orale Antikoagulati­onstherapie nach einer Operation erhalten, müssen besonders sorgfältig überwacht werden hinsichtlich ausreichenden Schutzes vor perioperativen

Thromboembolien und einem akzeptablen Blutungsrisiko. Üblicherweise wird eine Bridging Therapie mit niedermolekularem Heparin (Dosierung basierend auf dem Risikolevel) durchgeführt, bis sich der INR im therapeutischen Bereich befindet.

Die Art und Weise, wie die gerinnungshemmende Wirkung aufgehoben werden soll, ist abhängig vom INR-Wert und den klinischen Anforderungen. Bei stark erhöhten INR-Werten mit oder ohne Blutungen soll die Behandlung mit Phenpro gamma 3 unterbrochen werden. Gegebenenfalls ist eine Kontrolle des INR-Wertes mithilfe von intravenösen Vitamin K-Gaben notwendig. Nähere Angaben im Abschnitt 4.9.

Eine Kontrolle der Wirkung von Phenpro gamma 3 mittels INR ist speziell zu Therapiebeginn unerlässlich. Die erste Bestimmung erfolgt vor Behandlungsbeginn, die weiteren Kontrollen finden täglich oder jeden zweiten Tag statt. Bei ausreichender Erfahrung mit der Erhaltungsdosis kann man sich – dank der konstanten Wirkung des Präparates – auf größere Intervalle (zum Beispiel eine Bestimmung alle vier Wochen) beschränken, sofern der Zustand des Patienten oder die sonstige Medikation keine abrupte Veränderung erleidet.

Bei einer erhöhten Blutungsneigung sollte der INR-Wert zwischen 1,5 und 2,5 liegen.

Prä- und perioperativ sollte die Blutgerinnung ausschließlich mit Heparin kontrolliert werden.

Falls die Blutgerinnung während der Behandlung mit Phenpro gamma 3 unter den therapeutischen Minimalwert fällt, wird empfohlen, die Dosierung anzupassen und die Gerinnungsparameter nach 2 Tagen erneut zu bestimmen.

Die Absorptionsrate von Phenpro gamma 3 wie auch die Clearance von freiem Phenprocoumon ist bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme (z.B. Weizenkleie) leicht reduziert. Die klinische Relevanz scheint gering zu sein. Allerdings reduziert die gleichzeitige Aufnahme von Vitamin K-haltigen Nahrungsmitteln die antikoagulative Wirkung des Phenpro gamma 3.

Grapefruit hemmt CYP3A4 und kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen (siehe Abschnitt 4.5). Bei gleichzeitiger Anwendung von Gojibeeren oder Gojisaft wurde eine Verstärkung der antikoagulativen Eigenschaften von Warfarin beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist augenblicklich unklar und eine ähnliche Interaktion mit Phenprocoumon kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Tabletten unzerkaut mit Flüssigkeit schlucken, nicht vorher auflösen. Bei einer Langzeitbehandlung empfiehlt es sich, die Tagesdosis aus praktischen Gründen abends einzunehmen.

Die Dauer der Antikoagulanzi­enbehandlung sollte nach Möglichkeit schon vor Therapiebeginn festgelegt werden. Die Behandlung mit Phenpro gamma 3 richtet sich nach den klinischen Bedürfnissen; sie kann sich über mehrere Monate, gegebenenfalls Jahre, erstrecken. Die Indikation zur Antikoagulation ist in regelmäßigen Abständen zu überprüfen.

4.3    gegenanzeigen

Phenpro gamma 3 darf nicht angewendet werden

– bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– bei Erkrankungen, bei denen das Blutungsrisiko den möglichen therapeutischen Benefit überwiegt, z.B. hämorrhagische Diathesen, schweren Leberparenchy­merkrankungen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8) manifeste Niereninsuffizienz, schwere Thrombozytopenie)

– bei Erkrankungen, bei denen der Verdacht auf eine Läsion des Gefäßsystems besteht, z.B.:

– bei frischem apoplektischem Insult

– bei Endocarditis

– bei Perikarditis

– bei Hirnarteriena­neurysma

– bei disseziierendem Aortenaneurysma

– bei Ulzera im Magen-Darm-Trakt

– bei einer Operation am Auge

– bei Retinopathien mit Blutungsrisiko

– bei Traumen oder chirurgischen Eingriffen am Zentralnervensystem

– nach Auftreten von brennenden Schmerzen in den Großzehen mit gleichzeitiger Verfärbung („purple toes“) unter der Einnahme

– bei kavernöser Lungentuberkulose

– nach urologischen Operationen, solange Blutungsneigung (Makrohämaturie) besteht

– bei ausgedehnten offenen Wunden (auch nach chirurgischen Eingriffen)

– in der in der Schwangerschaft (Ausnahme: absolute Indikation zur Antikoagulation bei lebensbedrohlicher Heparin-Unverträglichkeit)

Während der Behandlung mit Antikoagulanzien sollten keine diagnostischen oder therapeutischen Verfahren mit einem Risiko für unkontrollierbare Blutungen durchgeführt werden.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Phenpro gamma 3 sollte nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden

– bei Anfallsleiden

– bei chronischem Alkoholismus

– bei Nephrolithiasis

– bei mangelnder Compliance des Patienten

– während der Stillzeit

Eine besonders sorgfältige Überwachung der Dosierung ist angezeigt bei Herzdekompensation, leichteren Hepatopathien, Vaskulitis sowie schwerem Diabetes mellitus.

Eine besonders sorgfältige Überwachung der Dosierung ist auch angezeigt, wenn Phenpro gamma 3 nach Operationen angewendet wird, bei denen eine erhöhte Gefahr sowohl von Thrombosen als auch von Blutungen besteht (z.B. Lungenresektionen, Operationen der Urogenitalorgane, des Magens und der Gallenwege), bei Erkrankungen, bei denen der Verdacht auf eine Läsion des Gefäßsystems besteht (z.B. bei fortgeschrittener Arteriosklerose oder bei fixierter und behandlungsre­fraktärer Hypertonie (> 200/105 mmHg), bei Leberfunktion­sstörungen.

Phenprocoumon hat einen engen therapeutischen Bereich. Daher ist bei Wechsel von einem Präparat auf ein anderes Vorsicht geboten und ein engmaschiges Monitoring des INR-Wertes erforderlich. Bei älteren Patienten und bei Kindern soll die antikoagulative Medikation besonders engmaschig überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.2).

Traumen

Nach Verletzungen (Traumen), wie z.B. infolge eines Unfalls, besteht erhöhte Blutungsgefahr. Der Patient sollte auf die erhöhte Blutungsgefahr bei der Einnahme von Phenpro gamma 3 hingewiesen und aufgefordert werden, Tätigkeiten zu vermeiden, die leicht zu Unfällen oder Verletzungen führen können.

Interaktionen

Mögliche Interaktionen von Phenpro gamma 3 mit anderen Arzneimitteln sind sorgfältig zu beachten (siehe Abschnitt 4.5). Phenylbutazon und Analoga sollten bei mit Phenpro gamma 3 behandelten Patienten nicht angewendet werden.

Eine komplexe Interaktion ergibt sich bei gleichzeitiger Einnahme mit Alkohol: Bei hohem gewohnheitsmäßigem Alkoholkonsum kann die gerinnungshemmende Wirkung herabgesetzt sein, doch ist bei einer beeinträchtigten Leberfunktion auch eine verstärkte Wirkung möglich.

Eingriffe und Operationen

Intramuskuläre Injektionen, Lumbalpunktionen, rückenmarksnahe Regionalanästhesien dürfen unter der Behandlung mit Phenpro gamma 3 aufgrund der Gefahr massiver Blutungen nicht durchgeführt werden. Bei invasiven diagnostischen Eingriffen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis zwischen Blutungsrisiko und Rethrombose abzuwägen.

Die Bindung von Phenprocoumon an Serumproteine kann bei den unterschiedlichsten Krankheitsbildern verringert sein, sodass die Wirkung des Arzneimittels verstärkt werden kann. Dies erfordert eine besonders engmaschige Überprüfung des INR-Wertes.

Intramuskuläre Injektionen sollten während der Antikoagulanzi­entherapie nach Möglichkeit unterbleiben, da hierbei Blutungen bzw. Hämatome auftreten können. Bei subkutanen und intravenösen Injektionen wird diese Komplikation selten beobachtet.

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn es notwendig ist PT/INR für diagnostische oder therapeutische Eingriffe zu erniedrigen (z.B. Angiographie, Lumbalpunktion, kleineren Operationen, Zahnextraktio­nen, usw.)

Hautnekrosen (meist Hautinfarkte) können zu Beginn der antikoagulativen Therapie auftreten. In diesen Fällen muss die Phenpro gamma 3 Therapie gestoppt werden und der Patient muss umgehend auf Heparin umgestellt werden.

Kalziphylaxie ist ein seltenes Syndrom der Gefäßverkalkung mit Hautnekrose und verbunden mit einer hohen Sterblichkeit. Die Erkrankung wird hauptsächlich bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung beobachtet, die eine Dialyse erhalten, oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren wie Protein-C- oder –S-Mangel, Hyperphosphatämie, Hyperkalzämie oder Hypoalbuminämie. Es wurden selten Fälle von Kalziphylaxie gemeldet, in denen Patienten Vitamin K-Antagonisten, einschließlich Phenpro gamma 3 , einnahmen, auch wenn Sie an keiner Nierenerkrankung litten. Wenn Kalziphylaxie diagnostiziert wird, sollten eine geeignete Behandlung begonnen und das Absetzen von Phenpro gamma 3 erwogen werden.

Bei Angiographie mit einem Risiko für unkontrollierbare Blutungen ist eine engmaschige Überwachung notwendig.

Eine regelmäßige Kontrolle der Wirkung von Phenprocoumon durch Bestimmung der Thromboplastinzeit ist unerlässlich. Die Gerinnung muss stets vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung kontrolliert werden. In den ersten Behandlungstagen sind engmaschige (alle 1–2 Tage) Kontrollen angezeigt. Bei stabil eingestellten Patienten sind größere Intervalle zwischen den Kontrollen im Allgemeinen ausreichen (jedoch mindestens regelmäßig alle 3–4 Wochen), sofern keine abrupten Änderungen hinsichtlich Nebenmedikationen, Ernährungsgewoh­nheiten oder Allgemeinzustand (z.B. Fieber) vorliegen.

Unter Langzeittherapie mit Phenprocoumon sollte im Rahmen der ärztlichen Überwachung regelmäßige Leberfunktion­sprüfungen durchgeführt werden, da in seltenen Fällen Leberparenchym­schäden bis hin zum Leberversagen (einschließlich Todesfälle) im Zusammenhang mit Phenprocoumon berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, sich ärztlichen Rat einzuholen, bevor sie die Behandlung fortsetzen, wenn sich Anzeichen und Symptome einer fulminanten Lebererkrankung wie schnell entwickelnde Asthenie begleitet von Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Blutungsneigung oder hepatische Enzephalopathie entwickeln.

Patienten, die ambulant mit Phenprocoumon behandelt werden, sollten einen vom Arzt ausgestellten Ausweis, aus dem die Antikoagulanzi­enbehandlung ersichtlich ist, bei sich tragen.

Nach Absetzen der Therapie dauert es 7 bis 10 Tage und länger, ehe sich die Gerinnungswerte normalisiert haben.

Zur Latenz bis zum Wirkungseintritt siehe Hinweis in Abschnitt 4.1.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel, oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Phenpro gamma 3 nicht einnehmen.

Phenpro gamma 3 enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Phenprocoumon hat einen engen therapeutischen Bereich und somit ist generell Vorsicht bei jeder Begleitmedikation geboten. Die individuelle Fachinformation für jede neue Begleitmedikation ist bezüglich einer möglichen Dosisanpassung oder einer engmaschigeren Überwachung von Phenprocoumon zu überprüfen. Selbst wenn keine Informationen zu einer Interaktion mit Phenprocoumon beschrieben sind, sollte diese Möglichkeit beachtet werden. Wenn Zweifel bezüglich des Ausmaßes einer Interaktion besteht, ist ein intensiveres Monitoring erforderlich.

Aufgrund vielfacher Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten dürfen Patienten während einer Therapie mit Phenpro gamma 3 weitere Medikamente grundsätzlich nur nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt einnehmen oder absetzen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Medikamenten oder bei abrupter Umstellung der Ernährungsgewoh­nheiten und Einnahme von Vitamin K-haltigen Präparate sowie bei interkurrenten oder gleichzeitig bestehenden Erkrankungen (z.B. Lebererkrankungen, Herzinsuffizienz) kann es zu einer veränderten Wirksamkeit von Phenprocoumon kommen. In diesen Fällen empfiehlt es sich, häufigere Gerinnungskon­trollen vorzunehmen.

Da Phenprocoumon hauptsächlich durch die Isoenzyme CYP450, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird, kann die gleichzeitige Einnahme von Substraten, Aktivatoren oder Inhibitoren der Cytochrome CYP2C9 und CYP3A4 die Wirkung von Phenprocoumon beeinflussen.

Substanzen, die die Wirkung von oralen Antikoagulanzien verstärken können

Inhibitoren von CYP2C9 und CYP3A4 oder kompetitive Substrate können die antikoagulative Wirkung von Phenpro gamma 3 verstärken. Beispiele von Substanzen, die die antikoagulative Wirkung verstärken:

– andere Antikoagulanzien: unfraktioniertes Heparin, niedermolekulare Heparine oder Heparinoide, Acenocoumarol sowie Thrombozytenag­gregationshem­mer wie Clopidogrel können die Wirkung von Phenprocoumon durch ihre antikoagulativen Eigenschaften verstärken und zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, wird eine engmaschigere Überprüfung von Prothrombinzeit/INR empfohlen, speziell zu Therapiebeginn oder bei Absetzen von Phenprocoumon.

– Allopurinol

– Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin, Propafenon

– Methoxsale (früher Ammoidin)

– Bestimmten Antibiotika: Amoxicillin mit oder ohne Clavulansäure, Aminoglykoside, Chloramphenicol, Tetracycline, z.B. Doxycyclin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol) und andere Sulfonamide, Cloxacillin, Makrolide, (z.B. Clarithromycin, Erythromycin-Derivate), Lincosamide (z.B. Clindamycin), N-Methylthiotetrazol-Cephalosporine und andere Cephalosporine (Cefazolin, Cefpodoximproxetil, Cefotaxim, Ceftibuten, Ceftriaxon), einige Quinolone (z.B.

Levofloxacin)

– Disulfiram

– Fibraten

– Imidazolderivate (z.B. Ketoconazol)

– Triazolderivate

– Analgetika und/oder Antirheumatika: Leflunomid, Phenylbutazon und Analoga, Piroxicam, selektive Coxibe, Acetylsalicylsäure

– Tramadol

– Methyltestosteron und anderen anabolen Steroiden

– Thyroxin

– Zytostatika: Tamoxifen, Flourouracil und verwandte Prodrugs (z.B. Capecitabin)

– Statine z.B. Simvastatin

– Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren

Glucosamin kann die Wirkung von oralen Vitamin K-Antagonisten verstärken. Patienten sollten deshalb insbesondere bei Aufnahme und Beendigung einer Glucosamintherapie engmaschig beobachtet werden.

Grapefruit interagiert mit vielen Arzneistoffen einschließlich Phenprocoumon. Es hemmt CYP3A4 und kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen.

Vorsicht ist geboten, wenn Patienten, die mit Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon behandelt werden, gleichzeitig Gojisaft oder Gojibeeren zu sich nehmen.

Eine Veränderung der Gerinnungsparameter und/oder Blutungen sind bei Patienten gemeldet worden, die Flourouracil und verwandte Prodrugs (z.B. Capecitabin) zusammen mit Cumarin-Derivaten wie Warfarin oder Phenprocoumon einnahmen.

Substanzen, die die antikoagulative Wirkung abschwächen können

Induktoren von CYP2C9 oder CYP3A4 können die antikoagulative Wirkung von Phenpro gamma 3 abschwächen. Beispiele für Substanzen, die die antikoagulative Wirkung antagonisieren, sin­d:

– Azathioprin

– Barbiturate

– Carbamazepin

– Colestyramin

– Digitalis-Herzglykoside

– Gluthetimid (Aminogluthetimid)

– 6-Mercaptopurin

– Rifampicin

– Metformin

– Thiouracil

– Vitamin-K-haltige Präparate

Bei Barbituraten, Glutethimid, Rifampicin und Carbamazepin beruht die Interaktion auf einer Induktion mikrosomaler Enzyme, daher ist bei Absetzen der Medikation unter fortlaufender Antikoagulanzi­entherapie aufgrund der Überdosierungsge­fahr eine engmaschige Kontrolle angezeigt. Die Wirkung von Phenprocoumon kann durch gleichzeitige Gabe von Johanniskraut-Zubereitungen abgeschwächt werden. Dies dürfte u.a. durch eine Induktion des Cytochrom-P-450-Enzyms bedingt sein. Eine engmaschige Kontrolle der Gerinnungspara­meter, insbesondere zu Beginn und aufgrund der Überdosierungsge­fahr nach Absetzen der Behandlung mit Johanniskraut, sowie eine entsprechende Anpassung der Dosis von Phenprocoumon werden empfohlen.

Substanzen mit variablem Einfluss auf Phenpro gamma 3

Eine komplexe Interaktion ergibt sich für Ethanol. Akute Aufnahme potenziert die Wirkung oraler Antikoagulanzien, während chronische Aufnahme diese abschwächt. Bei chronischer Aufnahme von Alkohol und einer Leberinsuffizienz kann es jedoch auch zu einer Wirkungsverstärkung kommen. Estrogen/Proges­teron-Kontrazeptiva können die Clearance von Phenprocoumon erhöhen, ohne den antikoagulierenden Effekt zu beeinflussen.

Corticosteroide

Hohe Dosen können die antikoagulative Wirkung von Coumarinen verstärken. Bei niedrigen bis mittleren Dosierungen scheinen nur geringfügige Zu- oder Abnahmen der antikoagulativen Wirkung aufzutreten.

Einfluss von Phenpro gamma 3 auf andere Substanzen

Phenpro gamma 3 kann die Wirkung von Sulfonylharnstoffen bei gleichzeitiger Einnahme verstärken (Gefahr von Hypoglykämie).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung

Frauen im gebärfähigen Alter, die Phenpro gamma 3 einnehmen, müssen während der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden und sollten dies drei Monate nach Einnahme der letzten Dosis fortsetzen.

Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten vor der Schwangerschaft auf eine sicherere Alternative umgestellt werden.

Schwangerschaft

Beruhend auf bisherigen Erfahrungen am Menschen kann Phenprocoumon bei Verabreichung während der Schwangerschaft zu Geburtsschäden und zum Tod des Fötus führen. Es liegen epidemiologische Hinweise vor, dass das Risiko von Geburtsschäden und Fetaltod mit zunehmender Dauer der Exposition gegenüber Phenprocoumon im ersten Trimenon der Schwangerschaft zunimmt, wobei die Rate von schweren Geburtsfehlern stark ansteigt, wenn die Behandlung mit Phenprocoumon über die fünfte Schwangerschaf­tswoche hinaus fortgesetzt wird.

Bei Exposition gegenüber Phenprocoumon während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft hat der Fötus ein erhöhtes Risiko für eine intrauterine oder unter der Geburt auftretende (zerebrale) Blutung aufgrund einer fötalen Gerinnungshemmung.

Beim Menschen passiert Phenprocoumon die Plazentaschranke.

Phenprocoumon darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Falls die Patientin während der Einnahme von Phenpro gamma 3 schwanger wird, sollte sie sofort auf eine sicherere alternative Behandlung (z.B. Heparin) umgestellt und eine engmaschige Nachkontrolle inklusive eines Ultraschalls der Stufe II empfohlen werden.

Stillzeit

Bei stillenden Müttern gelangt der Wirkstoff in die Muttermilch, allerdings in so geringen Mengen, dass keine Nebenwirkungen beim Säugling zu erwarten sind. Vorsichtshalber wird jedoch eine Prophylaxe durch Verabreichung von Vitamin K1 an das Kind empfohlen.

Fertilität

Hinsichtlich der Auswirkungen von Phenpro gamma 3 auf die Fertilität liegen keine Daten vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Phenpro gamma 3 hat keinen bekannten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils: Aufgrund der Eigenschaften von Phenprocoumon sind Blutungen möglich, an denen verschiedene Organe beteiligt sein können, insbesondere lebensbedrohliche Blutungen im Zentralnerven­system, dem Gastrointesti­naltrakt (Meläna), im respiratorischen Trakt, im Urogenitaltrakt (makro- und mikroskopische Heamaturia), im Uterus (Metrorrhagia, Menorrhagia), in der Leber und der Gallenblase (Haematobilia) und in den Augen (siehe 4.2., Besondere Dosierungsanfor­derungen, Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung).

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10)

Hinweis:

Bei aufgetretenen Hautnekrosen (meist Hautinfarkte) ist ein Zusammenhang mit vorbestehendem Mangel an Protein C oder seines Cofaktors Protein S beschrieben worden. Es scheint, dass Nekrosen von lokalen Thrombosen oder Mikrozirkulation begleitet sind, deren Auftreten sich einige Tage nach Beginn der Antikoagulanzi­entherapie zeigt. Es empfiehlt sich, die Wirkung von Phenpro gamma 3 durch Vitamin K1 zu unterbrechen und die Antikoagulanzi­entherapie möglichst früh auf Heparin umzustellen, um eine eventuell weitere Thrombosierung zu verhindern. Zusätzlich wird die Verabreichung von Prednison als therapeutische Maßnahme diskutiert.

Bei auftretender Purpura sollte differenzialdi­agnostisch eine Thrombozytopenie oder eine allergisch bedingte Vasculitis in Erwägung gezogen werden.

Je nach Ort der Ausdehnung können auftretende Blutungen im Einzelfall lebensbedrohlich sein oder Schäden hinterlassen, wie z.B. Lähmung nach einer Nervenschädigung.

Die Antikoagulanzi­entherapie kann zu einer erhöhten Freisetzung von Material aus atheromatösen Plaques führen und das Risiko für Komplikationen durch systemische Cholesterol Mikroembolisation einschließlich „purple toes syndrome“ erhöhen. Die Beendigung der Phenprocoumon- Therapie muss erwogen werden, wenn solche Phänomene beobachtet werden.

Unter Langzeittherapie mit Phenpro gamma 3 sollten im Rahmen der ärztlichen Überwachung regelmäßige Leberfunktion­sprüfungen durchgeführt werden, da in seltenen Fällen Leberparenchym­schäden auftreten können.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Webseite:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Eine Überdosierung führt zu einer zu langen Thromboplastinzeit und eventuell zu Blutungen. Falls der INR-Wert während der Behandlung mit Phenpro gamma 3 den oberen therapeutischen Grenzwert übersteigt, werden eine Dosisreduzierung und die erneute Überprüfung der Gerinnungsparameter nach 2 Tagen empfohlen.

Bei geringfügiger Überdosierung und leichteren Blutungen (wie z.B. vorübergehendes Nasenbluten, mikroskopische Hämatourie, isolierte kleine Hämatome) genügt es meist, die Dosis vorübergehend zu verringern. In diesen Fällen ist es besser, kein Phytomenadion (Vitamin K1 ) zu verabreichen, da dadurch eine effektive Antikoagulation für mehrere Tage verhindert wird.

Nach akuter Einnahme großer Dosen steht beim Menschen während der ersten 24 Stunden eine kapillartoxische Wirkung mit Hirnödem im Vordergrund. Danach kommt es zu Erhöhung des INRWertes und zu Blutungen.

Erkennbare Zeichen einer akuten Überdosierung können, abhängig von deren Ausmaß, sein: Blutbeimengungen im Urin, petechiale Blutungen an Stellen mechanischer Belastung, spontane Haut-und Schleimhautblu­tungen, Blutstuhl, Verwirrtheitszus­tände bis hin zur Bewusstlosigkeit.

Bewusstlosigkeit kann ein Anzeichen für eine Gehirnblutung sein. Die sofortige notärztliche Behandlung ist erforderlich.

In den meisten Fällen können weniger schwere Blutungen durch das Absetzen des Antikoagulans kontrolliert werden.

Therapie/Antidote

Spezifischer Antagonist: Vitamin K1.

Vitamin K1 (Phytomenadion) ist in der Lage, die antikoagulative Wirkung innerhalb von 24 Stunden aufzuheben.

Bei Behandlungsbedürfti­gen Blutungen sollten 5 bis 10 mg Vitamin K1 oral verabreicht werden. Nur bei lebensbedrohlichen Blutungen sollten 10 bis 20 mg Vitamin K1 langsam i.v. (cave anaphylaktoide Reaktion) gegeben werden. Falls der INR-Wert nicht sinkt, soll die Applikation nach einigen Stunden wiederholt werden.

Unterstützende und Notfallmaßnahmen

Wenn in Fällen von sehr starker oder bedrohlicher Blutung (wie z.B. Verdacht auf intrakraniale Blutung, massive gastrointestinale Einblutung, Notoperationen) der Eintritt der vollen Vitamin K1–

Wirkung nicht abgewartet werden kann, ist durch Infusion von virusinaktiviertem Prothrombinkom­plexkonzentrat (PCC) mit 25–50 IE kg-1 oder von frisch gefrorenem Plasma die Aufhebung der Phenprocoumon Wirkung möglich. Durch orale Verabreichung von Colestyramin (fünfmal 4 g/Tag) kann die Elimination von Phenprocoumon zusätzlich beschleunigt werden. Gleichzeitig verhindert Colestyramin die Absorption von Vitamin K.

Eine engmaschige Überwachung der Gerinnungsparameter sollte gewährleistet sein.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Vitamin K-Antagonisten

ATC-Code: B01A A04

Phenprocoumon ist ein Vitamin K-Antagonist aus der Gruppe der Cumarine. Phenprocoumon ist ein Racemat und liegt als Gemisch aus zwei Enantiomeren vor.

Phenprocoumon hemmt in der Leber die Bildung aktiver Gerinnungsfaktoren (II, VII, IX und X) sowie die Bildung von Protein C und S aus inaktiven „Precursor“-Proteinen. Für diese Aktivierung ist Vitamin K notwendig, welches hierbei zum inaktiven Vitamin K-2,3-Epoxid oxidiert und anschließend wieder zum nativen Vitamin K reduziert wird (Vitamin K-Epoxid-Zyklus).

Phenprocoumon unterbricht diesen Zyklus, indem es die enzymatische Reduktion des Epoxids zum Vitamin K hemmt. Hieraus resultiert eine verminderte Regeneration von biologisch wirksamem Vitamin K sowie die Zunahme der inaktiven Vorstufen der Gerinnungsproteine (protein induced by Vitamin K absence [PIVKA]) in Leber und Plasma. Darüber hinaus werden weitere Vitamin K-abhängige Carboxylierun­gsreaktionen in anderen Organen durch Phenprocoumon gehemmt (z.B. in Niere, Plazenta, Knochen).

Die bereits gebildeten Gerinnungsfaktoren werden durch Phenpro gamma 3 nicht beeinträchtigt. Aus diesem Grunde erzielt man mit dem Präparat keine sofortige Gerinnungshemmung wie zum Beispiel mit Heparin; in vitro ist Phenpro gamma 3 unwirksam. Die Wirkung von Phenpro gamma 3 auf die Gerinnung beginnt nach ein bis zwei Tagen; die volle Wirksamkeit wird nach vier bis sechs Tagen erreicht.

Eine Erhöhung der Dosis von Phenpro gamma 3 führt nicht zur Verkürzung der Latenzzeit. Der Grad der Gerinnungshemmung wird mit der INR/Thromboplas­tinzeitbestim­mung oder einer adäquaten Modifikation dieser Methode überprüft. Gemessene Gerinnungszeiten lassen sich vorzugsweise in INR-Werte umrechnen.

Phenpro gamma 3 zeichnet sich durch eine gleichmäßige, langanhaltende und nicht abrupt aufhörende Wirkung aus. Dank seiner spezifischen, nur auf das Vitamin K-Enzymsystem gerichteten Wirkung verursacht es keine allgemeine Leberschädigung. Aus diesen Gründen eignet sich Phenpro gamma 3 ganz besonders für eine Monate oder Jahre dauernde Behandlung (Langzeit- antikoagulation).

Die durch Phenpro gamma 3 induzierte Gerinnungsver­zögerung wird durch Antagonisten vom Typ Phytomenadion (Vitamin K1) aufgehoben.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

Der Wirkstoff von Phenprogamma3, Phenprocoumon, wird rasch aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.

Im Plasma wird Phenprocoumon zu etwa 99 % an Plasmaproteine – in erster Linie an Albumin – gebunden und übt auf diese Weise eine Depotfunktion aus. Wegen der langen Verweildauer von

eiweißgebundenem Phenprocoumon im Plasma stellen sich konstante Konzentrationen (Fließgleichge­wicht) erst mehrere Tage nach Änderung der Erhaltungsdosis ein. Bei Hypoproteinämie wie z.B. beim nephrotischen Syndrom ist die Wirkung von Phrenprocoumon aufgrund erhöhter Clearance vermindert.

Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 100 – 150 ml/kg.

Die Wirkung von Phenprocoumon auf die Gerinnung beginnt erst nach ca. 2 bis 3 Tagen, da die Kinetik des pharmakologischen Effektes von der Halbwertszeit der Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren abhängt.

Aus dem Vergleich von pharmakokinetischen Daten nach oraler und intravenöser Gabe kann geschlossen werden, dass eine hohe Bioverfügbarkeit vorliegt.

Phenprocoumon passiert die Plazentaschranke und geht in die Muttermilch über.

Biotransformation und Elimination

Phenprocoumon wird hauptsächlich durch die Isoenzyme CYP450 2C9 und 3A4 metabolisiert.

Die Elimination von Phenpcocoumon erfolgt zum überwiegenden Anteil durch Metabolismus in der Leber (Hydroxylierungs- und Konjugationsre­aktion), ein Teil der konjugierten Muttersubstanz durchläuft den enterohepatischen Kreislauf. Die Metaboliten werden im Urin ausgeschieden.

Weniger als 15% der Arzneimittelmenge wird unverändert im Urin ausgeschieden.

Phenprocoumon besitzt eine niedrige hepatische Extraktionsrate, die hepatische Clearance beträgt weniger als 1 ml/min.

Die Eliminationshal­bwertszeit beträgt ca. 6,5 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine Niereninsuffizienz hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Halbwertszeit. Infolge metabolischer Induktion, zum Beispiel durch Barbiturate, kann die Wirksamkeit von Phenpro gamma 3 abgeschwächt werden.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die verfügbaren präklinischen Untersuchungen liefern keine zusätzlichen Ergebnisse im Vergleich zu den bereits beschriebenen klinischen Informationen.

Mutagenität

Untersuchungen zur Mutagenität von Phenprocoumon liegen nicht vor.

Kanzerogenität

Gezielte Untersuchungen zum tumorigenen Potenzial von Phenprocoumon wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionsto­xizität

Während Warfarin-Exposition wurden im 1. Trimenon Chondrodysplasien (Conradi-Hünerman-

Syndrom) sowie im 2. und 3. Trimenon Wachstumsstörungen mit Mikroenzephalie und Optikusatrophie beobachtet.

Aufgrund der chemischen Verwandtschaft mit Warfarin muss daher bei Phenprocoumon sowohl mit teratogenen als auch mit embryotoxischen Effekten gerechnet werden.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Hochdisperses Siliciumdioxid, Povidon K 25, Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

4 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30ºC lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Packungsgrößen: 14, 20, 50, 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG

Flugfeld-Allee 24

71034 Böblingen

Telefon: 07031/6204 – 0

Fax: 07031/6204 – 31

E-Mail:

AAA-Pharma GmbH

Flugfeld-Allee 24

71034 Böblingen

E-Mail:

8.    zulassungsnummer

38625.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 04.12.1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12.01.2004