Phenytoin Hikma 50 mg/ml Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Phenytoin Hikma 50 mg/ml Injektionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Injektionslösung enthält 50 mg Phenytoin-Natrium, entsprechend 46 mg Phenytoin.

1 Ampulle mit 5 ml Injektionslösung enthält 250 mg Phenytoin-Natrium, entsprechend 230 mg Phenytoin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede 5 ml Ampulle enthält:

Ethanol (394 mg)

Propylenglycol (2072 mg)

Natrium (0,517 mg-0,776 mg)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Injektionslösung

Klare und farblose Lösung mit einem pH-Bereich von 11,5–12,1.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

- Status epilepticus und Anfallsserien

– Prophylaxe von Krampfanfällen bei neurochirurgischen Eingriffen

Hinweis

Phenytoin ist beim Absence- Status sowie zur Prophylaxe und Therapie von Fieberkrämpfen nicht wirksam.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierungsanle­itung

Der therapeutische Bereich der Plasmakonzentration liegt im Allgemeinen zwischen 10 und 20 Mikrogramm/ml Phenytoin; Konzentrationen über 25 Mikrogramm/ml Phenytoin können im toxischen Bereich liegen.

Status epilepticus und Anfallsserien

Die fortlaufende Überwachung von EKG, Blutdruck und neurologischem Status sowie die regelmäßige Bestimmung der Phenytoin-Plasmakonzentra­tionen sind unerlässlich. Außerdem sollte eine Ausrüstung zur Reanimation bereitstehen.

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre

Die Initialdosis beträgt 1 Ampulle Phenytoin Hikma (entsprechend 230 mg Phenytoin), die mit einer maximalen Injektionsges­chwindigkeit von 0,5 ml/min (entsprechend 23 mg Phenytoin pro Minute) verabreicht wird. Falls die Anfälle nach 20 bis 30 Minuten nicht sistieren, kann die Dosis wiederholt werden.

Wenn ein Stillstand der Anfälle erreicht wurde, kann alle 1,5 bis 6 Stunden 1 Ampulle Phenytoin Hikma (entsprechend 230 mg Phenytoin) bis zu einer maximalen Tagesdosis von 17 mg/kg Körpergewicht (KG)(oder 6 Ampullen, entsprechend 1380 mg Phenytoin) gegeben werden, um eine schnelle Aufsättigung zu erreichen.

Bei einer maximalen Tagesdosis von 17 mg/kg KG entspricht dies:

Kinder bis zu 12 Jahren

Am 1. Tag beträgt die maximale Tagesdosis 30 mg/kg KG, am 2. Tag 20 mg/kg KG und am 3. Tag 10 mg/kg KG. Die maximale Injektionsges­chwindigkeit liegt bei 1 mg/kg KG pro Minute.

1. Tag

Bei einer maximalen Tagesdosis von 30 mg/kg KG entspricht dies:

2. Tag

Bei einer maximalen Tagesdosis von 20 mg/kg KG entspricht dies:

3. Tag

Bei einer maximalen Tagesdosis von 10 mg/kg KG entspricht dies:

Prophylaxe von Krampfanfällen

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre erhalten täglich 1 bis 2 Ampullen Phenytoin Hikma (entsprechend 230 bis 460 mg Phenytoin), die mit einer maximalen Injektionsges­chwindigkeit von 0,5 ml/min (entsprechend 23 mg Phenytoin pro Minute) verabreicht werden.

Kinder bis zu 12 Jahren erhalten täglich 5 bis 6 mg/kg KG. Die Injektionsges­chwindigkeit wird entsprechend dem Gewicht/Alter des Kindes verringert.

Bei einer Tagesdosis von 5 mg/kg KG entspricht dies:

Bei einer Tagesdosis von 6 mg/kg KG entspricht dies:

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der Grunderkrankung und dem Krankheitsverlauf. Wird das Arzneimittel gut vertragen, kann es unbegrenzt angewendet werden.

Präparatewechsel

Aufgrund der relativ geringen therapeutischen Breite und der unterschiedlichen Bioverfügbarkeit der zahlreichen galenischen Zubereitungen müssen bei einem Wechsel von einem phenytoinhaltigen Präparat zu einem anderen die Phenytoin-Plasmakonzentra­tionen engmaschig überwacht werden. Bei gleichbleibender Dosierung ist ein Steady-State (konstante Plasmakonzentra­tion) nach 5 bis 14 Tagen zu erwarten.

Nach der Umstellung auf eine orale Formulierung sollte die Behandlung während der ersten drei Monate monatlich und anschließend alle sechs Monate überprüft werden. Dabei sind PhenytoinPlas­makonzentrati­on, Blutbild, Leberenzyme (GOT, GPT, Gamma-GT), alkalische Phosphatase und bei Kindern zusätzlich die Schilddrüsenfun­ktion zu kontrollieren.

Die Dosis sollte (soweit möglich) langsam reduziert und das neue Antiepileptikum in einer niedrigen Dosis begonnen werden, die langsam gesteigert wird. Ein plötzliches Absetzen von Phenytoin Hikma kann die Anfallsfrequenz erhöhen oder einen Status epilepticus auslösen.

Weitere Informationen für spezielle Personengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Es gibt keine Hinweise auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei dieser Patientengruppe. Bei Patienten mit Nieren- oder Lebererkrankungen ist jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Die Nieren- und Leberfunktion­sstörungen sind sorgfältig zu überwachen.

Bei Patienten mit Hypoproteinämie ist Vorsicht geboten, da es durch die verringerte Plasmaprotein­bindung zu einem Anstieg des Anteils an freiem Phenytoin kommen kann (ohne Erhöhung der Gesamt-Serumkonzentration von Phenytoin). Die Zunahme des freien PhenytoinAnteils kann das Risiko von Erkrankungen des Nervensystems erhöhen.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Wie für Erwachsene. Bei älteren Patienten kann es jedoch eher zu Komplikationen kommen.

Neugeborene

Es hat sich gezeigt, dass Phenytoin bei Neugeborenen nach oraler Gabe nicht zuverlässig resorbiert wird. Phenytoin sollte langsam intravenös mit einer Geschwindigkeit von 1–3 mg/kg/min und einer Dosis von 15–20 mg/kg injiziert werden. Dies führt in der Regel zu Serumkonzentra­tionen von Phenytoin innerhalb des allgemein anerkannten therapeutischen Bereichs von 10–20 mg/l.

Säuglinge und Kleinkinder

Wie für Erwachsene. Kinder neigen jedoch dazu, Phenytoin schneller abzubauen als Erwachsene. Das ist bei der Festlegung der Dosierung zu berücksichtigen. Die Überwachung der Serumspiegel ist deshalb bei dieser Altersgruppe von besonderem Nutzen.

Art der Anwendung

Die Injektionslösung ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt, da nach intramuskulärer Gabe die Resorption verzögert und nicht zuverlässig ist. Phenytoin Hikma sollte langsam direkt durch eine großkalibrige Injektionsnadel oder einen intravenösen Katheter in eine große Vene injiziert werden. Die subkutane oder paravenöse oder intraarterielle Injektion ist zu vermeiden, da die alkalische Phenytoin-Injektionslösung Gewebenekrosen verursachen kann. Die Injektionslösung darf nicht mit anderen Lösungen gemischt werden, da Phenytoin auskristallisi­eren kann.

Vor der Anwendung müssen die Ampullen auf Ausfällungen und Verfärbungen kontrolliert werden. Das Präparat darf nicht angewendet werden, wenn es in der Ampulle zu einer Ausfällung oder Trübung der Lösung gekommen ist.

Phenytoin Hikma darf nur angewendet werden, wenn die Lösung frei von Ausfällung oder Trübung ist. Eine Ausfällung kann entstehen, wenn das Präparat im Kühl- oder Gefrierschrank aufbewahrt wurde. Diese Ausfällung löst sich bei Raumtemperatur wieder auf. Anschließend ist das Präparat für die Anwendung geeignet.

Es darf nur eine klare Lösung appliziert werden. Eine leichte gelbliche Verfärbung hat keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der Lösung.

Nur zur einmaligen Anwendung.

Phenytoin Hikma muss unmittelbar nach dem Öffnen der Ampulle verwendet werden.

Da ein Risiko für lokale Toxizität besteht, sollte intravenöses Phenytoin direkt durch eine großkalibrige Injektionsnadel oder einen intravenösen Katheter in eine große periphere oder ZentralVene injiziert werden. Vor jeder Gabe sollte die Durchgängigkeit des intravenösen Katheders durch Spülung mit einer sterilen Kochsalzlösung geprüft werden. Jeder Injektion sollte eine Spülung mit steriler Kochsalzlösung durch denselben Katheder folgen, um lokale Venenreizungen durch die Alkalität der Lösung zu vermeiden (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Lokale Toxizität (einschließlich „Purple-Glove-Syndrom“)).

4.3    gegenanzeigen

Phenytoin Hikma ist kontraindiziert bei Patienten, mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Phenytoin, andere Hydantoine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Eine intra-arterielle Verabreichung muss in Anbetracht des hohen pH-Werts des Arzneimittels vermieden werden.

Wegen seiner Wirkung auf den ventrikulären Automatismus ist Phenytoin bei Sinusbradykardie, SA-Block (sinuatrialer Block), AV-Block zweiten und dritten Grades und Adams-Stokes-Syndrom kontraindiziert.

Die gleichzeitige Verabreichung von Phenytoin und Delavirdin ist aufgrund der Möglichkeit eines Verlustes des virologischen Ansprechens und möglicher Resistenz gegenüber Delavirdin oder der Klasse der nicht-nukleosidischen reversen Transkriptase-Hemmer kontraindiziert.

Phenytoin darf nicht angewendet werden:

– bei vorbestehenden schweren Schädigungen der Blutzellen und des Knochenmarks

– innerhalb der ersten drei Monate nach Myokardinfarkt und bei eingeschränkter Herzleistung (linksventrikuläre Auswurffraktion < 35 %).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Phenytoin darf nicht angewendet werden bei:

– Herzinsuffizienz

– eingeschränkter Lungenfunktion

– schwerer Hypotonie (Blutdruck systolisch unter 90 mmHg)

– Bradykardie (weniger als 50 Schläge pro Minute)

– sinuatrialem Block und AV-Block I. Grades

– Vorhofflimmern und Vorhofflattern

Allgemein:

Bei Erwachsenen sollte die intravenöse Verabreichung 50 mg/min nicht überschreiten. Neugeborenen sollte das Arzneimittel mit einer Rate von 1–3 mg/kg/min verabreicht werden.

Phenytoin ist bei Absence-Anfällen (Petit mal) nicht wirksam. Wenn tonisch-klonische (Grand mal) und Absence-Anfälle (Petit mal) zusammen vorhanden sind, ist eine kombinierte medikamentöse Therapie erforderlich.

Phenytoin eignet sich nicht zur Behandlung von Anfällen, die durch Hypoglykämie oder andere metabolische Ursachen verursacht werden.

Die wichtigsten Anzeichen von Toxizität im Zusammenhang mit der intravenösen Anwendung dieses Arzneimittels sind Kreislaufkollaps und/oder Depression des Zentralnerven­systems (ZNS). Es wurden schwere kardiotoxische Reaktionen und Todesfälle aufgrund einer Dämpfung der atrialen und ventrikulären Reizleitung, Kammerflimmern, Atemstillstand und chronische Anfälle berichtet, insbesondere bei älteren Menschen oder schwer kranken Patienten, wenn das Arzneimittel zu schnell oder in einer zu hohen Dosis verabreicht wurde.

Wenn das Arzneimittel schnell intravenös verabreicht wird, kommt es üblicherweise zu einer Hypotonie. An der Injektionsstelle kann es mit und ohne Extravasation von intravenösem Phenytoin zu Weichgewebere­izungen und Entzündungen kommen. Weichgewebere­izungen können sich in Form von leichter Druckempfindlichke­it bis hin zu ausgeprägten Nekrosen und Hautablösung äußern und haben in seltenen Fällen zu Amputationen geführt.

Eine subkutane oder perivaskuläre Injektion sollte aufgrund der stark alkalischen Beschaffenheit der Lösung vermieden werden.

Bei der intravenösen Verabreichung von Phenytoin an Patienten mit Hypotonie und schwerer Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten.

Die intramuskuläre Verabreichung wird aufgrund der langsamen Resorption nicht für die Behandlung von Status epilepticus empfohlen. Mit dieser Methode können die therapeutischen Phenytoin-Serumspiegel nicht schnell genug erreicht werden.

Phenytoin kann Absence- oder myoklonische Anfälle auslösen oder verschlechtern.

Antiepileptische Medikamente dürfen nicht abrupt abgesetzt werden, weil dies zu einer erhöhten Anfallshäufigkeit, einschließlich Status epilepticus führen könnte. Wenn nach Einschätzung des behandelnden Arztes die Notwendigkeit für eine Verringerung der Dosis, ein Absetzen des Arzneimittels oder einen Wechsel auf ein anderes Antiepileptikum besteht, muss dieser Schritt langsam erfolgen. Im Falle einer allergischen oder Überempfindlichke­itsreaktion kann jedoch eine schnelle Umstellung auf eine alternative Therapie erforderlich sein. In diesem Fall sollte als alternative Therapie ein Antiepileptikum gewählt werden, das nicht zu chemischen Klasse der Hydantoine gehört.

Eine akute Alkoholaufnahme kann die Phenytoin-Serumspiegel erhöhen, während ein chronischer Alkoholkonsum die Serumspiegel verringern kann.

Aufgrund des Risikos einer Verringerung der Serumkonzentra­tionen und der klinischen Wirkung dürfen während der Einnahme von Phenytoin keine pflanzlichen Zubereitungen eingenommen werden, die Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Phenytoin ist stark proteingebunden und wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann daher eine verringerte Erhaltungsdosis erforderlich sein, um Akkumulation und Toxizität vorzubeugen. Wenn die Proteinbindung verringert ist, wie zum Beispiel bei Urämie, verringert sich der Gesamt-Serumspiegel von Phenytoin entsprechend. Allerdings ist es unwahrscheinlich, dass sich die pharmakologisch aktive Konzentration des freien Arzneimittels dadurch ändert. Daher kann unter diesen Umständen eine therapeutische Kontrolle mit Gesamtphenyto­inspiegeln unterhalb des normalen Bereichs von 10–20 mg/l erreicht werden. Die Dosierung sollte das für die Kontrolle der Krampfanfälle notwendige Minimum nicht überschreiten.

Fallkontroll- und genomweite Assoziationsstudien bei taiwanesischen, japanischen, malaysischen und thailändischen Patienten zeigten ein erhöhtes Risiko für schwere Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) bei Trägern der CYP2C9*3-Variante mit verminderter Funktion.

CYP2C9-Metabolismus

Phenytoin wird über das Cytochrom-P450-Enzym CYP2C9 verstoffwechselt. Bei Patienten, die Träger der Varianten CYP2C9*2 oder CYP2C9*3 mit verminderter Funktion sind (intermediäre oder langsame Metabolisierer von CYP2C9-Substraten), könnte ein Risiko für erhöhte Phenytoin-Konzentrationen im Plasma mit nachfolgender Toxizität bestehen. Bei bekannten Trägern der CYP2C9*2– oder -*3-Allele mit verminderter Funktion wird eine engmaschige Überwachung des klinischen Ansprechens empfohlen. Eine Überwachung der Phenytoin-Konzentration im Plasma kann erforderlich sein.

Suizidalität

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontro­llierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser

Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Phenytoin-Natrium nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) wird geraten, bei Anzeichen suizidaler Gedanken oder suizidaler Verhaltensweisen ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Es wurden schwere kardiotoxische Reaktionen und Todesfälle berichtet, einschließlich atrialer und ventrikulärer Dämpfung und Kammerflimmern. Schwere Komplikationen treten häufiger bei älteren oder schwer kranken Patienten auf.

Lokale Toxizität (einschließlich Purple-Glove-Syndrom)

Weichteilreizungen und -entzündungen traten an der Injektionsstelle unter intravenöser Phenytoingabe sowohl ohne wie auch mit Paravasation auf.

Ödeme, Verfärbungen und Schmerz distal zur Injektionsstelle (beschrieben als „Purple-Glove-Syndrom“) wurden nach peripherer intravenöser Phenytoin-Injektion berichtet.

Weichgewebere­izungen können sich in Form von leichter Druckempfindlichke­it bis hin zu ausgeprägten Nekrosen und Hautablösung äußern. Das Syndrom kann sich auch erst mehrere Tage nach der Injektion entwickeln. Obwohl die Symptome spontan abklingen können, kam es auch zu Hautnekrosen, Ischämien an den Gliedmaßen, die Eingriffe wie Fasziotomien, Hauttransplan­tationen und in seltenen Fällen Amputationen erforderlich machten.

Eine unsachgemäße Verabreichung einschließlich subkutaner oder perivaskulärer Injektionen sollte vermieden werden.

Hypersensitivitätssyn­drom /Arzneimittel­reaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (CSS/DRESS)

Bei Patienten, die Antikonvulsiva, einschließlich Phenytoin, erhielten, wurden Hypersensitivitätssyn­drom (CSS) oder Arzneimittelre­aktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet. Einige dieser Ereignisse verliefen tödlich oder lebensbedrohlich.

Bei CSS/DRESS kommt es typischerweise, wenn auch nicht ausschließlich, zu Hautausschlag, Fieber und/oder Lymphadenopathie sowie zu anderen Organpathologien, z. B. Hepatitis, Nephritis, hämatologischen Veränderungen, Myokarditis, Myositis oder Pneumonitis. Die anfänglichen Symptome können einer akuten Virusinfektion gleichen. Weiterhin tritt es häufig zusammen mit Arthralgien, Gelbsucht, Hepatomegalie, Leukozytose und Eosinophilie auf. Der Mechanismus ist unbekannt. Der Zeitraum von der ersten Exposition mit dem Arzneimittel und dem Auftreten der Symptome beträgt normalerweise 2–4 Wochen, es liegen aber auch Berichte über ein solches Syndrom bei Patienten vor, die Antikonvulsiva bereits 3 Monate lang oder länger erhielten. Wenn solche Anzeichen oder Symptome auftreten, sollte der Patient unverzüglich untersucht werden. Phenytoin sollte abgesetzt werden, wenn keine alternative Ursache für die Anzeichen und Symptome festgestellt werden kann.

Zu den Patienten mit einem höheren Risiko für CSS/DRESS zählen Patienten schwarzer Hautfarbe, Patienten mit einer Eigen- oder Familienanamnese (mit Phenytoin oder anderen Antikonvulsiva) mit einem solchen Syndrom sowie immunbeeinträchtig­te Patienten. Das Syndrom ist bei Personen mit vorhergehender Sensibilisierung stärker ausgeprägt.

Schwere Hautreaktionen

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin berichtet. Obwohl schwerwiegende Hautreaktionen auch ohne Warnzeichen auftreten können, sollten

Patienten auf Hautausschläge oder andere Symptome von CSS/DRESS (siehe Abschnitt 4.4 CSS/DRESS) achten und unverzüglich ihren Arzt kontaktieren, wenn sie solche Zeichen oder Symptome feststellen. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten.

Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z. B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsi­onen), muss die Therapie mit Phenytoin Hikma beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d. h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Phenytoin behandelt werden.

Bei leichteren Formen eines Ausschlags (d. h. masern- oder scharlachartig) kann die Therapie fortgesetzt werden, nachdem der Ausschlag vollständig abgeklungen ist. Falls der Ausschlag nach Wiederaufnahme der Therapie erneut auftritt, ist eine weitere Behandlung mit Phenytoin kontraindiziert. Das Risiko von schweren Hautreaktionen und anderen Überempfindlichke­itsreaktionen auf Phenytoin können bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe erhöht sein.

Studien mit Patienten chinesischer Abstammung zeigten einen deutlichen Zusammenhang zwischen dem Risiko für Stevens-Johnson Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse und dem Vorliegen von humanen Leukozytenantigen HLA-B*1502, einer vererbten Allel-Variante des HLA-B-Gens bei Patienten, die Carbamazepin verwenden. Die beschränkte Datenlage für Patienten asiatischer Herkunft unter Behandlung mit Arzneimitteln einschließlich Phenytoin, die Stevens-Johnson-Syndrom /toxische epidermale Nekrolyse auslösen könnten, lässt vermuten, dass HLA-B*1502 einen Risikofaktor für ein Auftreten von Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse darstellen könnte. Sofern alternative Therapien ebenfalls zur Verfügung stehen, sollte daher bei HLA-B*1502-positiven Patienten erwogen werden, auf die Anwendung von Arzneimitteln, die Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse verursachen können, zu verzichten.

Literaturberichte lassen vermuten, dass die Kombination von Phenytoin, Strahlenbehandlung am Schädel und das Ausschleichen von Kortikosteroiden mit der Entwicklung eines Erythema multiforme und/oder Stevens-Johnson Syndroms und/oder toxischer epidermaler Nekrolyse einhergehen kann.

Leberschädigung

Die Leber ist das Hauptorgan der Biotransformation von Phenytoin.

Toxische Hepatitis und Leberschäden wurden berichtet und können in seltenen Fällen tödlich verlaufen.

Fälle von akuter Lebertoxizität, einschließlich gelegentlicher Fälle von Leberversagen, wurden im Zusammenhang mit Phenytoin berichtet. Diese Fälle treten üblicherweise innerhalb der ersten zwei Monate der Behandlung auf und können mit CSS/DRESS in Verbindung gebracht werden (Siehe Abschnitt 4.4

• CSS/DRESS).

  Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, älteren Patienten oder Patienten mit schweren Erkrankungen können die Anzeichen von Toxizität früher auftreten.

  Der klinische Verlauf einer akuten Phenytoin-Lebertoxizität reicht von rascher Erholung bis zu tödlichen Verläufen. Bei Patienten mit akuter Hepatotoxizität muss Phenytoin sofort abgesetzt und darf nicht wieder angewendet werden.

  Das Risiko von Lebertoxizität und anderen Überempfindlichke­itsreaktionen auf Phenytoin kann bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe erhöht sein.

  Blutbildendes System

  Hämatopoietische Komplikationen, einige mit Todesfolge, wurden gelegentlich in Zusammenhang mit der Gabe von Phenytoin berichtet. Dazu zählen Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie, Agranulozytose und Panzytopenie mit oder ohne Knochenmarkssup­pression.

  Zentrales Nervensystem

  Serumspiegel von Phenytoin, die oberhalb des optimalen Bereichs liegen, können zu Verwirrungszus­tänden führen, die als „Delirium“, „Psychosen“ oder „Enzephalopathie“ bezeichnet werden, oder zu – selten irreversiblen – zerebellären Dysfunktionen führen. Daher müssen bei den ersten Anzeichen einer akuten Toxizität die Serumspiegel bestimmt werden. Wenn die Serumspiegel zu hoch sind, muss die Phenytoin-Dosis herabgesetzt werden; bei Fortbestand der Symptome wird eine Beendigung der Behandlung mit Phenytoin empfohlen.

  Metabolische Wirkungen

  Phenytoin kann den Glukose-Stoffwechsel beeinflussen und die Freisetzung von Insulin hemmen.

  Es wurden Fälle von Hyperglykämie berichtet. Bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes ist Vorsicht angebracht.

  In Anbetracht vereinzelter Berichte, die Phenytoin mit der Exazerbation einer Porphyrie in Verbindung brachten, muss die Behandlung dieser Patienten mit Vorsicht erfolgen.

  Frauen im gebärfähigen Alter

  Phenytoin kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Eine pränatale Exposition gegenüber Phenytoin kann das Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und andere unerwünschte Entwicklungser­gebnisse erhöhen (siehe Abschnitt 4.6). Bei einer kurzzeitigen Anwendung von Phenytoin (Notfallsitua­tionen) ist das Ausmaß des Risikos für den Fötus nicht bekannt.

  Phenytoin sollte nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, es sei denn, es besteht eine klinische Notwendigkeit. Wenn möglich sollte die Frau in einem solchen Fall über das potenzielle Risiko für den Fötus bei einer Anwendung von Phenytoin während der Schwangerschaft aufgeklärt werden. In Notfallsituationen sollte das Risiko einer Schädigung des Fötus gegenüber dem Risiko eines Krampfanfalls sowohl für den Fötus als auch die schwangere Frau abgewogen werden.

  Vor Beginn einer Behandlung mit Phenytoin bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte ein Schwangerschaf­tstest in Betracht gezogen werden.

  Aufgrund der Enzyminduktion kann Phenytoin zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva führen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

  Laboruntersuchun­gen:

  Eine Bestimmung der Serumkonzentra­tionen von Phenytoin kann dazu beitragen die optimale Dosierung festzulegen.

  Wichtige Hinweise für die Behandlung

  Bei Patienten mit genetisch determinierter langsamer Hydroxylierung kann es schon bei mittleren Dosen zu Zeichen einer Überdosierung kommen. In diesen Fällen müssen die Dosis reduziert und die Phenytoin-Plasmakonzentra­tionen kontrolliert werden.

  Dieses Arzneimittel enthält eine Reihe von Bestandteilen, die eine bekannte Wirkung oder Effekt haben. Diese sind:

  – Natrium

  Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Ampulle, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

  – Propylenglycol

  Kann Symptome wie nach Alkoholgenuss verursachen.

  – Ethanol

  Dieses Arzneimittel enthält 10 vol.-% Ethanol (Alkohol), d. h. bis zu 394 mg pro Dosis, entsprechend 10 ml Bier oder 4,17 ml Wein pro Dosis.Dies kann für Alkoholkranke schädlich sein. Außerdem ist dies bei Schwangeren oder stillenden Müttern, bei Kindern und Hochrisikogruppen wie Patienten mit Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Arzneimittelwechsel­wirkungen

Phenytoin ist umfassend an Plasmaproteine gebunden und anfällig für kompetitive Verdrängung. Phenytoin wird über die hepatischen Cytochrom-P450-Enzyme CYP2C9 und CYP2C19 verstoffwechselt und ist besonders anfällig für Wechselwirkungen mit Hemmstoffen, da es einem Sättigungsmeta­bolismus unterliegt. Die Hemmung von Stoffwechselpro­zessen kann zu einem deutlichen Anstieg der Konzentration des zirkulierenden Phenytoins und dem Risiko einer Arzneimittelto­xizität führen.

Phenytoin ist ein starker Aktivator von medikamentenab­bauenden Leberenzymen und kann die Konzentrationen der von diesen Enzymen abgebauten Arzneimittel verringern.

Die gleichzeitige Verabreichung von Phenytoin und Valproat wurde mit einem erhöhten Risiko einer mit Valproat assoziierten Hyperammonämie in Verbindung gebracht. Patienten, die gleichzeitig mit diesen beiden Arzneimitteln behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperammonämie überwacht werden.

Es gibt viele Arzneimittel, die die Serumkonzentra­tionen von Phenytoin erhöhen oder verringern können oder die durch Phenytoin beeinflusst werden. Die Bestimmung der Serumkonzentra­tionen von Phenytoin ist besonders hilfreich, wenn mögliche Wechselwirkungen vermutet werden.

Die am häufigsten auftretenden Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind in der folgenden Liste aufgeführt.

Arzneimittel, die die Serumkonzentra­tionen von Phenytoin erhöhen können:

Tabelle 1 enthält die Substanzklassen, die potenziell die Phenytoin-Serumkonzentration erhöhen können.

Tabelle 1 Wirkstoffe, die die Serumkonzentra­tionen von Phenytoin erhöhen können

Arzneimittel, die die Serumkonzentra­tionen von Phenytoin verringern können

Tabelle 2 enthält die Substanzklassen, die potenziell die Phenytoin-Serumkonzentration verringern können.

Tabelle 2 Wirkstoffe, die die Serumkonzentra­tionen von Phenytoin verringern können

Die Serumkonzentra­tionen von Phenytoin können bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten, verringert sein.

Der Grund hierfür liegt in der Induktion metabolisierender Enzyme durch Johanniskraut. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, dürfen daher nicht mit Phenytoin kombiniert werden. Die induzierende Wirkung von Johanniskraut kann bis zu mindestens 2 Wochen nach Absetzen anhalten. Wenn ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, sind die Konzentrationen des Antikonvulsivums zu überprüfen und das Johanniskraut abzusetzen. Die Konzentration des Antikonvulsivums kann nach Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Möglicherweise ist eine Anpassung der Dosierung des Antikonvulsivums erforderlich.

Arzneimittel, die die Serumkonzentra­tionen von Phenytoin verringern oder erhöhen können

Tabelle 3 enthält die Substanzklassen, die potenziell die Phenytoin-Serumkonzentration verringern oder erhöhen können.

Tabelle 3 Wirkstoffe, die die Serumkonzentra­tionen von Phenytoin erhöhen oder verringern können

Arzneimittel, deren Serumkonzentra­tionen/Wirkun­gen durch Phenytoin verändert werden können

Tab. 4 enthält die Substanzklassen, deren Serumkonzentra­tionen/Wirkun­gen der folgenden Arzneimittel, die potenziell durch Phenytoin verändert werden können.

Tabelle 4: Wirkstoffe, deren Serumspiegel und/oder Wirkung durch Phenytoin verändert werden können

Obwohl es sich um keine echte pharmakokinetische Wechselwirkung handelt, können trizyklische Antidepressiva und Phenothiazine bei anfälligen Patienten Anfälle auslösen, weshalb die PhenytoinDosis gegebenenfalls angepasst werden muss.

Zu den Arzneimitteln, deren Wirkung durch Phenytoin beeinträchtigt werden kann, gehören:

Eslicarbazepin: Die gleichzeitige Verabreichung von Eslicarbazepi­nacetat 1200 mg einmal täglich und Phenytoin führte in einer Studie mit gesunden Probanden zu einer durchschnittlichen Verringerung der Exposition von 31–33 % gegenüber dem aktive Metaboliten Eslicarbazepin, was wahrscheinlich durch eine Induktion der Glukuronidierung verursacht wird und zu einer durchschnittlichen Zunahme der Exposition um 31–35 % von Phenytoin, was wahrscheinlich durch eine Hemmung des Enzyms CYP2C19 verursacht wird. Abhängig vom individuellen Ansprechen, muss die Dosis von Eslicarbazepin möglicherweise erhöht und die Dosis von Phenytoin verringert werden.

Zonisamid: Enzyminduktion: Bei Patienten mit Epilepsie, die CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin, erhalten, ist die Exposition mit Zonisamid geringer. Diese Effekte sind aller Wahrscheinlichkeit nach nicht von klinischer Bedeutung, wenn Zonisamid zu einer vorbestehenden Therapie hinzugefügt wird. Veränderungen der Zonisamid-Konzentration können jedoch auftreten, wenn gleichzeitig CYP3A4-induzierende Antiepileptika oder andere Arzneimittel abgesetzt, neu eingesetzt oder in ihrer Dosierung verändert werden, weshalb in diesen Fällen eine Anpassung der Zonisamid-Konzentration erforderlich werden könnte.

Topiramat: Phenytoin und Carbamazepin verringern die Plasmakonzentration von Topiramat. Das Hinzufügen oder Absetzen von Phenytoin oder Carbamazepin zu einer Behandlung mit Topiramat erfordert möglicherweise eine Dosisanpassung von Topiramat. Die Dosis sollte auf Basis der klinischen Wirkung angepasst werden.

Tigabin: Antiepileptika, wie Phenytoin, die Leberenzyme (CYP 450) induzieren, erhöhen den Metabolismus von Tigabin. Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem oder mehrerer dieser Arzneimittel (Antiepileptika, Rifampicin), kann die Dosis von Tigabin angepasst werden: dazu kann die tägliche Dosis erhöht werden bzw. das Arzneimittel häufiger verabreicht werden, um das gewünschte klinische Ansprechen zu erreichen.

Auswirkungen auf Labortests

Phenytoin kann zu einer geringen Abnahme der Serumkonzentra­tionen von Gesamt- und freiem Thyroxin führen, was möglicherweise auf einen gesteigerten peripheren Metabolismus zurückzuführen ist.

Diese Veränderungen verursachen keine klinische Hypothyreose und haben keinen Einfluss auf die Konzentration an zirkulierendem TSH. Letzeres kann daher verwendet werden, um bei Patienten, die mit Phenytoin behandelt werden, eine Hypothyreose zu diagnostizieren. Phenytoin beeinträchtigt die in der Diagnostik von Hypothyreose verwendeten Aufnahme- und Suppressionstes­ts nicht.

Es kann jedoch dazu führen, dass Dexamethason- oder Metapyron-Tests Werte anzeigen, die unter den Normalwerten liegen. Phenytoin kann den Blutzuckerspiegel erhöhen und die Serumkonzentra­tionen der alkalischen Phosphatase und der Gamma-Glutamyl-Transpeptidase erhöhen sowie die Serumkonzentra­tionen von Kalzium und Folsäure verringern. Es wird empfohlen,

die Serumkonzentra­tionen von Folsäure mindestens alle 6 Monate zu messen und bei Bedarf Folsäurepräparate zu verabreichen. Phenytoin kann Blutzuckertests beeinflussen.

Bei zusätzlicher Gabe von Valproinsäure oder Erhöhung der Dosis der Valproinsäure kann die Menge des freien Phenytoins ansteigen (Konzentration des nicht an Proteine gebundenen Anteils), ohne dass die Gesamtserumkon­zentration von Phenytoin zunimmt. Dies kann das Risiko unerwünschter Wirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöhen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten unter Antikoagulanzi­entherapie empfiehlt sich eine regelmäßige Bestimmung der Blutgerinnungszeit (INR). Die Toxizität von Methotrexat kann erhöht sein. Die Wirkung von Phenytoin kann bei gleichzeitiger Einnahme von Folsäure abgeschwächt sein.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Phenytoin ist beim Menschen plazentagängig.

Eine pränatale Exposition gegenüber Phenytoin kann das Risiko für kongenitale Fehlbildungen und andere unerwünschte Entwicklungser­gebnisse erhöhen. Beim Menschen ist eine PhenytoinExposition während der Schwangerschaft mit einer 2– bis 3-fach höheren Häufigkeit von schweren Fehlbildungen verbunden als in der Allgemeinbevölke­rung, bei der die Häufigkeit bei 2–3 % liegt. Fehlbildungen wie Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Herzfehler, kraniofaziale Fehlbildungen, Hyperplasie der Finger und Fingernägel und Wachstumsanomalien (einschließlich Mikrozephalie und pränatale Wachstumsstörungen) wurden entweder einzeln oder im Rahmen eines fetalen Hydantoin-Syndroms bei Kindern von Frauen mit Epilepsie gemeldet, die während der Schwangerschaft Phenytoin anwendeten. Neurologische Entwicklungsstörun­gen wurden bei Kindern von Frauen mit Epilepsie gemeldet, die während der Schwangerschaft nur Phenytoin oder Phenytoin in Kombination mit anderen Antiepileptika anwendeten. Studien zum Risiko neurologischer Entwicklungsstörun­gen bei Kindern mit Exposition gegenüber Phenytoin während der Schwangerschaft erbrachten widersprüchliche Ergebnisse. Ein entsprechendes Risiko kann nicht ausgeschlossen werden.

Phenytoin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es besteht eine klinische Notwendigkeit. Wenn möglich ist die Frau auf das Risiko einer möglichen Schädigung des Fötus hinzuweisen.

Gebärfähige Frauen sind unbedingt auf die Notwendigkeit der Planung und Überwachung einer eventuellen Schwangerschaft hinzuweisen, wobei zu beachten ist, dass orale Kontrazeptiva in ihrer Wirksamkeit vermindert sein können (siehe Abschnitt 4.5).

Wird die Behandlung als notwendig erachtet, sollte Phenytoin vorzugsweise als Monotherapie und in der niedrigsten wirksamen Dosis verordnet werden da die Häufigkeit von Missbildungen unter einer Behandlung mit mehreren Antiepileptika und/oder einer Erhöhung der Dosis zunimmt. Eine antiepileptische Therapie darf nicht abrupt abgebrochen werden, da dies zu Durchbruchsanfällen mit möglicherweise ernsthaften Folgen für Mutter und Kind führen könnte.

Wenn die Anwendung von intravenösem Phenytoin zur Behandlung eines Status epilepticus bei einer Schwangeren in Betracht gezogen wird, müssen die folgenden Informationen bei der Beurteilung der Risiken und den Nutzen abgewogen werden. Die potenziellen nachteiligen Auswirkungen eines Status epilepticus und dabei besonders eine mögliche Hypoxie auf den Fötus, machen es zwingend notwendig, den Zustand in der kürzest möglichen Zeit zu kontrollieren.

Eine erhöhte Anfallshäufigkeit während der Schwangerschaft tritt bei einer großen Anzahl von Patientinnen aufgrund geänderter Phenytoin-Resorption oder -Metabolisierun­g auf.

Die Plasmakonzentration von Phenytoin kann in der Schwangerschaft abfallen und nach der Geburt wieder auf die Ausgangswerte von vor der Schwangerschaft ansteigen. Daher sollten regelmäßig Messungen der Plasmakonzentra­tionen von Phenytoin durchgeführt werden, um entsprechende Dosisanpassungen für die Aufrechterhaltung einer ausreichenden Anfallskontrolle durchführen zu können.

In den ersten 24 Stunden nach der Geburt wurden bei Kindern, deren Mütter mit Phenytoin behandelt wurden neonatale Gerinnungsstörungen berichtet. Eine Verabreichung von Vitamin K konnte diese Wirkung verhindern oder korrigieren und wird daher für die Mutter vor der Entbindung sowie für das Neugeborene empfohlen.

Es gab vereinzelte Berichte über Malignome, einschließlich Neuroblastome, bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft Phenytoin erhalten hatten.

Stillzeit

Es wird nicht empfohlen, während der Behandlung mit Phenytoin zu stillen, da der Wirkstoff in geringen Mengen in die Muttermilch übergeht.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Vorsicht wird bei Patienten empfohlen, die qualifizierte Aufgaben (z. B. Autofahren oder Bedienen von Maschinen) durchführen, da eine Behandlung mit Phenytoin zentralnervöse Nebenwirkungen wie Schwindel und Schläfrigkeit verursachen kann (siehe Abschnitt 4.8).

4.8    nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden mit Phenytoin berichtet (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Die Anzeichen von Toxizität gehen einher mit einer Dämpfung des kardiovaskulären Systems und des zentralen Nervensystems.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Hämatopoietische Komplikationen, einige mit Todesfolge, wurden gelegentlich in Zusammenhang mit der Gabe von Phenytoin berichtet. Dazu zählen Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie, Agranulozytose und Panzytopenie mit oder ohne Knochenmarkssup­pression und aplastische Anämie. Eine auftretende Makrozytose und megaloblastäre Anämie spricht in der Regel auf eine Behandlung mit Folsäure an. Mit unbekannter Häufigkeit wurde von einer Aplasie der roten Blutkörperchen berichtet.

Es gibt eine Reihe von Berichten, die auf einen Zusammenhang zwischen Phenytoin und der Entwicklung von Lymphadenopathie (lokale oder generalisierte) einschließlich gutartiger Lymphknotenhy­perplasie, Pseudolymphomen, Lymphomen und Morbus Hodgkin hinweisen. Obwohl eine Ursache-Wirkungs-Beziehung nicht nachgewiesen werden konnte, weißt das Auftreten von Lymphadenopathie auf die Notwendigkeit hin, diese Erkrankungen von anderen Lymphknotener­krankungen zu unterscheiden. Ein Lymphknotenbefall kann mit oder ohne der Serumkrankheit gleichenden Symptomen und Anzeichen, wie Fieber, Hautausschlag und Leberbeteiligung auftreten.

In allen Lymphadenopat­hiefällen muss eine Nachverfolgung über einen längeren Zeitraum durchgeführt und alles unternommen werden, um die Anfallskontrolle mit alternativen Antiepileptika zu erreichen.

Während der Behandlung mit Phenytoin müssen häufige Blutbildkontrollen erfolgen.

Erkrankungen des Immunsystems:

Anaphylaktoide Reaktionen und Anaphylaxie.

Hypersensitivitätssyn­drom/Arzneimit­telreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (CSS/DRESS) (siehe Abschnitt 4.4) wurde berichtet und kann in seltenen Fällen tödlich verlaufen (inkludierend, aber nicht begrenzt auf Symptome wie Arthralgien, Eosinophilie, Fieber, Leberdysfunktion, Lymphadenopathie oder Ausschlag), systemischer Lupus erythematodes, Periarteriitis nodosa und Veränderungen der Immunglobuline können ebenfalls auftreten.

Einige vereinzelte Fälle lassen eine – wenn auch geringe – Häufung des Auftretens von Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich Exantheme und Lebertoxizität, bei schwarzen Patienten vermuten.

Endokrine Erkrankungen

Besonders bei Kinder können Störungen der Schilddrüsenfun­ktion auftreten.

Erkrankungen des Nervensystems:

Nebenwirkungen am Nervensystem treten häufig auf und sind üblicherweise dosisabhängig. Die Nebenwirkungen umfassen Nystagmus, Diplopie, Ataxie, verwaschene Sprache, Koordinationsstörun­gen, geistige Verwirrung, Gedächtnisstörun­gen, kognitive Störungen, Parästhesien, Schläfrigkeit, Benommenheit und Schwindelgefühl. Schwindel, Schlaflosigkeit, Anfälle von Nervosität, zunehmende Reizbarkeit, Muskelzucken, Geschmacksverände­rungen und Kopfschmerzen wurden ebenfalls berichtet.

Es gab einzelne Berichte über Fälle von Phenytoin-induzierten Dyskinesien einschließlich Chorea, Dystonie, Tremor und Asterixis, ähnlich den durch Phenothiazin und andere Neuroleptika induzierten Effekten. Es gibt gelegentliche Berichte über irreversible zerebelläre Dysfunktion bei schwerer Phenytoin-Überdosierung oder langfristigen Plasmakonzentra­tionen von Phenytoin über 25 μg/ml. Bei Patienten, die eine Langzeit-Behandlung mit Phenytoin erhalten, wurde eine vorwiegend sensorische periphere Polyneuropathie beobachtet.

Eine Langzeit-Behandlung mit Phenytoin in Kombination mit anderen antikonvulsiven Arzneimitteln, vor allem Valproinsäure, kann Symptome einer Enzephalopathie verursachen: erhöhte Anfallshäufigkeit, Antriebslosigkeit, Benommenheit, muskuläre Hypotonie, choreiforme Dyskinesien und schwere allgemeine EEG-Veränderungen.

Tonisch-klonische Anfälle wurden ebenfalls berichtet.

Herzerkrankungen

Selten – insbesondere bei intravenöser Gabe von Phenytoin, Asystolien durch Hemmung des Sinusknotens sowie Blockade der Überleitung und Unterdrückung des Kammer-Ersatzrhythmus bei Patienten mit totalem AV-Block. Es können proarrhythmische Wirkungen in Form von Veränderungen oder Verstärkung der Herzrhythmusstörun­gen auftreten, die zu einer starken Beeinträchtigung der Herztätigkeit bis hin zum Herzstillstand führen können. Besonders bei intravenöser Verabreichung kann es zu Blutdruckabfall und zur Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz oder bestehender Atemprobleme kommen. In Einzelfällen wurde Kammerflimmern ausgelöst. Vorhofflimmern und -flattern wird durch Phenytoin nicht durchbrochen. Da die Refraktärzeit des AV-Knotens aber verkürzt werden kann, ist eine Beschleunigung der Ventrikelfrequenz möglich.

Es wurden schwere kardiotoxische Reaktionen und Todesfälle beschrieben, einschließlich atrialer und ventrikulärer Dämpfung und Kammerflimmern. Schwere Komplikationen treten häufiger bei älteren oder schwer kranken Patienten auf.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Es können Veränderungen der Lungenfunktion einschließlich Atemstillstand auftreten.

Pneumonitis.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Akutes Leberversagen, toxische Hepatitis, Leberschäden, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Dermatologische Manifestationen, in manchen Fällen mit Fieber und scharlach- bzw.

masernähnlichen Hautausschlägen. In den meisten Fällen handelt es sich dabei um einen masernähnlichen Hautausschlag. Andere Arten von Dermatitis werden seltener berichtet. Schwerere Formen mit möglicherweise letalem Ausgang inkludierten bullöse, exfoliative oder purpurische Dermatitis und Lupus erythematodes. Schwere unerwünschte Hautreaktionen (SCARs): In sehr seltenen Fällen wurden Fälle von Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hyperpigmentierung (Chloasma).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Es gab Berichte über verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Knochenbrüche bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Phenytoin erhalten. Der Mechanismus, über den Phenytoin den Knochenmetabolismus beeinflusst, wurde bisher nicht identifiziert.

In seltenen Fällen können eine Vergröberung der Gesichtszüge, Lippenvergrößerung, Gingivahyperplasie, Hirsutismus, Hypertrichose, Peyronie-Krankheit und Dupuytren-Kontrakturen auftreten.

Polyarthropathie.

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Interstitielle Nephritis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Bei Behandlung mit intravenösem Phenytoin wurde mit oder ohne Extravasation über lokale Reizungen, Entzündungen, Druckempfindlichke­it, Nekrose und Ablösung der Haut berichtet. Ödeme, Verfärbungen und Schmerz distal zur Injektionsstelle (beschrieben als „Purple-Glove-Syndrom“) wurden ebenfalls berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erschöpfung

Kinder und Jugendliche

Das Nebenwirkungsprofil von Phenytoin ist im Allgemeinen bei Kindern und Erwachsenen ähnlich. Bei Kinder und Jugendlichen und Patienten mit schlechter Mundhygiene treten häufiger Gingivahyperplasien (Zahnfleischwuche­rungen) auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome einer Überdosis

Die letale Dosis bei Kindern ist nicht bekannt. Die mittlere letale Dosis für Erwachsene wird bei 2

bis 5 g angenommen. Frühsymptome sind Diplopie, Nystagmus, Tremor, Schwindel, Nausea, Magenbeschwerden, zerebellare Ataxie und Dysarthrie. Eine länger anhaltende Überdosierung kann sich mit Symptomen wie einem starren Blick, Appetitverlust, Erbrechen, Gewichtsverlust, Apathie,

Sedierung, Wahrnehmungsstörun­gen und/oder Bewusstseinsstörun­gen und Krampfanfällen präsentieren. Es können irreversible Hirnschäden auftreten. Der Patient fällt dann in ein Koma, die Pupillen werden starr, es kommt zum Blutdruckabfall gefolgt von Atemdepression und Apnoe. Atem- und Kreislaufversagen führen zum Tod.

Versuche, eine Beziehung der Serumspiegel des Arzneimittels zu den toxischen Wirkungen zu erstellen, zeigten eine breite Interpatient-Variabilität. Ein beim Blick zur Seite auftretender Nystagmus tritt üblicherweise bei Serumkonzentra­tionen von 20 mg/l auf, Ataxie bei 30 mg/l, Dysarthrie und Lethargie bei > 40 mg/l, es wurden aber auch Konzentrationen von 50 mg/l berichtet, die ohne Anzeichen von Toxizität vertragen wurden.

Nach einer Dosis, die 25 Mal höher war, als die therapeutische Dosis, und zu einer Serumkonzentration von 100 mg/l führte, kam es zu einer vollständigen Erholung.

Behandlung einer Überdosis

Die Behandlung erfolgt unspezifisch, da es kein bekanntes Gegenmittel gibt.

Die Funktionsfähigkeit des respiratorischen und kardiovaskulären Systems ist engmaschig zu überwachen und es müssen geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Eine Hämodialyse kann in Betracht gezogen werden, da Phenytoin nicht komplett an Plasmaproteine gebunden wird. Komplette Austauschtran­sfusionen wurden bei der Behandlung von schweren Vergiftungsfällen bei Kindern eingesetzt.

Bei akuten Überdosierungen muss berücksichtigt werden, dass auch andere ZNS-Depressiva, einschließlich Alkohol vorhanden sein können.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiepileptika,

ATC-Code: N03AB02

Phenytoin wirkt in verschiedenen Tiermodellen bei generalisierten Anfallserkrankungen und zeigt eine gewisse Wirksamkeit in Modellen mit partiellen Anfällen, zeigt aber kaum Wirkung in den Modellen für myoklonische Anfälle.

Es scheint die Krampfschwelle eher zu stabilisieren als sie anzuheben und die Ausbreitung der Anfallsaktivität zu verhindern, anstatt die Stelle, an der die Anfallsentladung entsteht, zu unterdrücken.

Der Mechanismus, durch den Phenytoin seine krampflösende Wirkung ausübt, wurde bisher nicht vollständig geklärt, die bisher möglichen bekannten Wirkungen umfassen:

1. Nicht-synaptische Wirkungen, die den Natriumeinstrom verringern und die aktive

Natriumextrusion verstärken, die das schnelle Feuern von Aktionspotenzialen blockieren und die posttetanische Potenzierung verringern.

2. Postsynaptischen Aktivität, um die GABA-vermittelte Hemmung zu verbessern und die exzitatorische synaptische Übertragung zu verringern.

3. Präsynaptischen Wirkungen zur Verringerung des Kalziumeinstroms und zu Blockierung der Freisetzung von Neurotransmittern.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach der Injektion wird Phenytoin in den Körperflüssigkeiten (einschließlich Liquor) verteilt.

Verteilung

Sein Verteilungsvolumen wird zwischen 0,52 und 1,19 l/kg geschätzt, und es ist sehr stark proteingebunden (in der Regel zu 90 % bei Erwachsenen).

Im Serum bindet Phenytoin schnell und reversibel an Proteine. Ca. 90 % des Phenytoins im Plasma ist an Albumin gebunden. Die Plasmahalbwertszeit von Phenytoin im Menschen beträgt durchschnittlich 22 Stunden mit einem Bereich von 7 bis 42 Stunden.

Biotransformation

Phenytoin wird in der Leber durch ein Enzymsystem hydrolysiert, das einem Sättigungsmecha­nismus unterliegt. Kleine inkrementelle Dosen können zu einem erheblichen Anstieg der Serumkonzentra­tionen führen, wenn diese im oberen Bereich der therapeutischen Konzentrationen liegen.

Elimination

Die Parameter, die den Abbau regulieren, unterliegen einer breiten Interpatient-Variabilität. Die Serumkonzentra­tionen, die sich mit einer bestimmten Dosis erreichen lassen, sind deshalb auch breiten Schwankungen unterworfen.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die um das 3–4-fache über der maximalen humantherapeu­tischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Zu Phenytoin liegen neben einer Reihe negativer Befunde zur Mutagenität auch Hinweise auf eine Induktion von Chromosomenmu­tationen vor. Diese Hinweise können aufgrund der mangelhaften Qualität der Untersuchungen nicht abschließend bewertet werden. In Langzeitunter­suchungen an Mäusen wurden maligne und benigne proliferative Veränderungen des lymphatischen Systems beobachtet. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.

Phenytoin ist in einer Vielzahl von Arten, einschließlich des Menschen teratogen (siehe Abschnitt 4.6).

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Propylenglycol

Ethanol (96 %)

Natriumhydroxid (zur pH-Anpassung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2    inkompatibilitäten

Phenytoin Hikma darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, da die Phenytoinsäure ausfällt.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen: Phenytoin sollte sofort verwendet werden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Transparente Brechampulle aus Typ-I-Glas.

Packungsgrößen: 5 Ampullen oder 50 (10×5) Ampullen.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Vor der Anwendung müssen die Ampullen auf Ausfällungen und Verfärbungen kontrolliert werden.

Das Präparat darf nicht angewendet werden, wenn es in der Ampulle zu einer Ausfällung oder Trübung der Lösung gekommen ist.

Phenytoin Hikma darf nur angewendet werden, wenn die Lösung frei von Trübung oder Ausfällung ist. Eine Ausfällung kann entstehen, wenn das Präparat im Kühl- oder Gefrierschrank aufbewahrt wurde. Diese Ausfällung löst sich bei Raumtemperatur wieder auf. Anschließend ist das Präparat für die Anwendung geeignet.

Es darf nur eine klare Lösung appliziert werden. Eine leichte gelbliche Verfärbung hat keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der Lösung.

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.

Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B – Fervença

2705–906 Terrugem SNT

Portugal

Tel.: ++351–21 960 84 10

8.    zulassungsnummer(n)

64019.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 02.03.2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 11.10.2012

10.    stand der information

August 2021