Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Picato
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Picato 150 Mikrogramm/g Gel
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jedes Gramm Gel enthält 150 Mikrogramm Ingenolmebutat. Jede Tube enthält 70 Mikrogramm Ingenolmebutat in 0,47 g Gel.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Gel
Klares farbloses Gel
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Picato ist indiziert für die topische Behandlung von nicht-hyperkeratotischen, nicht-hypertrophen Aktinischen Keratosen bei Erwachsenen.
4.2
ng
Dosierung
Aktinische Keratosen im
An 3 aufeinanderfolge
Gel (enthält 70 Mi
ht und auf der Kopfhaut von Erwachsenen
agen wird jeweils einmal täglich eine Tube Picato 150 Mikrogramm/g m Ingenolmebutat) auf die betroffene Fläche aufgetragen.
Der optimale therapeutische Effekt kann etwa 8 Wochen nach der Behandlung beurteilt werden.
Eine Wiederholung der Behandlung mit Picato kann durchgeführt werden, wenn ein unvollständiges Ansprechen bei einer Nachuntersuchung nach 8 Wochen festgestellt wird oder wenn abgeheilte Läsionen bei dieser Nachuntersuchung zu einem späteren Zeitpunkt wiederkehren.
Kinder und Jugendliche
Picato hat bei Kindern und Jugendlichen keine relevante Indikation.
Ältere Patienten
Eine Anpassung der Dosierung ist nicht notwendig (siehe Abschnitt 5.1).
Immunsupprimierte Patienten
Klinische Daten über die Behandlung immunsupprimierter Patienten sind nicht verfügbar, aber es werden keine systemischen Risiken erwartet, weil Ingenolmebutat nicht systemisch absorbiert wird.
Art der Anwendung
Der Inhalt einer Tube reicht für eine Behandlungsfläche von 25 cm2 (z. B. 5 cm x 5 cm). Die Tube ist zum einmaligen Gebrauch bestimmt und wird nach Anwendung entsorgt (siehe Abschnitt 6.6).
Das Gel einer Tube wird auf eine Fingerspitze herausgedrückt und dann gleichmäßig auf die gesamte Behandlungsfläche aufgetragen, um es anschließend für 15 Minuten trocknen zu lassen. Der Inhalt einer Tube wird für eine Behandlungsfläche von 25 cm2 angewendet.
Nur zur einmaligen Anwendung.
Bei Behandlung im Nacken:
Wenn mehr als die halbe Behandlungsfläche im oberen Bereich des Nackens liegt, soll Picato
150 Mikrogramm/g Gel in der Dosierstärke für Gesicht und Kopfhaut angewendet werden. Wenn mehr als die halbe Behandlungsfläche im unteren Bereich des Nackens liegt, soll Picato 500 Mikrogramm/g Gel in der Dosierstärke für Stamm und Extremitäten angewendet werden.
Wenn ein Bereich im Gesicht oder an der Kopfhaut und ein weiterer Bereich am Stamm oder den Extremitäten gleichzeitig behandelt werden, sollen die Patienten angewiesen werden, die richtigen Dosierstärken zu verwenden. Es soll sorgfältig vermieden werden, dass das Picato 500 Mikrogramm/g Gel im Gesicht oder an der Kopfhaut angewendet wird, da dies zu einer erhöhten Inzidenz von lokalen Hautreaktionen führen kann.
Die Patienten sollen angewiesen werden, unmittelbar nach dem Auftragen von Picato ihre Hände mit Wasser und Seife zu waschen, ebenso zwischen dem Auftragen, wenn zwei verschiedene Bereiche verschiedene Dosierstärken erfordern. Falls die Hände behandelt werden, soll nur die zum Auftragen des Gels benutzte Fingerspitze gewaschen werden. Das Berühren oder Waschen der behandelten Fläche soll während einer Dauer von 6 Stunden nach dem Auftragen von Picato vermieden werden. Nach dieser Zeitspanne kann die Behandlungsfläche mit Wasser und einer milden Seife gewaschen werden.
Picato soll nicht direkt nach dem Duschen oder weniger als 2 Stunden vor dem Zubettgehen angewendet werden.
Die behandelte Fläche darf nicht mit Okklusivverbänden bedeckt werden, nachdem Picato aufgetragen wurde.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Kontakt mit den Augen
Der Kontakt mit den Augen kann eine Konjunktivitis und Hornhautverätzung hervorrufen. Die Patienten sollen nach dem Auftragen des Gels und nach jedem Kontakt mit der Behandlungsfläche sorgfältig die Hände waschen, um ein versehentliches Übertragen des Gels in die Augen zu vermeiden. Bei einem versehentlichen Kontakt müssen die Augen sofort mit viel Wasser gespült werden und der Patient muss so schnell wie möglich medizinische Hilfe aufsuchen. Nach versehentlichem Augenkontakt mit Picato muss mit Augenerkrankungen wie Augenschmerz, Augenlid-Ödem und periorbitalem Ödem gerechnet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Verschlucken
Picato darf nicht eingenommen werden. Bei unabsichtlichem Verschlucken muss der Patient viel Wasser trinken und medizinische Hilfe aufsuchen.
Allgemein
Die Anwendung von Picato wird nicht empfohlen, bevor sich die Haut von vorhergehenden Behandlungen mit anderen Arzneimitteln oder chirurgischen Eingriffen erholt hat. Picato darf nicht im Bereich offener Wunden oder geschädigter Haut mit beeinträchtigter Barrierefunktion aufgetragen werden.
Picato soll nicht in der Nähe der Augen, in den Nasenlöchern, in der Innenseite der Ohren oder auf den Lippen verwendet werden.
Lokale Hautreaktionen
Nach der topischen Anwendung von Picato muss mit lokalen Hautreaktionen wie Erythem, Schälen/Schuppung und Krustenbildung gerechnet werden (siehe Abschnitt 4.8). Die lokalen Hautreaktionen sind vorübergehend und treten typischerweise innerhalb eines Tages nach Behandlungsbeginn auf. Ihre maximale Intensität erreichen sie bis zu eine Woche nach Behandlungsabschluss. Meist heilen lokale Hautreaktionen bei der Behandlung von Flächen im Gesicht oder auf der Kopfhaut innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, und bei der Behandlung von Flächen an Stamm oder Extremitäten innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn wieder ab. Das Behandlungsergebnis kann erst nach dem Abheilen der lokalen Hautreaktionen angemessen beurteilt werden.
Sonnen-Exposition
Es wurden Studien durchgeführt, um den Einfluss von UV-Bestrahlung der Haut nach ein- und mehrmaliger Anwendung von 100 Mikrogramm Ingenolmebutat/g zu beurteilen. Ingenolmebutat zeigte keinerlei Potential für Photoirritation oder lichtallergische Effekte. Dennoch sollte aufgrund der Natur der Erkrankung ein übermäßiger Kontakt mit Sonnenlicht (inklusive Höhensonne und Solarium) vermieden oder minimiert werden.
Keratoakanthom, Basalzellkarzinom, Morbus Bowen, Plattenepithelkarzinom
In einer klinischen Studie nach Erteilung der Zulassung und in Beobachtungen nach Markteinführung wurde über das Auftreten von Keratoakanthomen, Basalzellkarzinomen, Morbus Bowen und Plattenepithelkarzinomen innerhalb des Behandlungsareals Wochen bis Monate nach der Anwendung von Ingenolmebutat-Gel berichtet (siehe Abschnitt 5.1). Ingenolmebutat sollte bei Patienten mit kutanen Malignomen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Angehörige der Gesundheitsberufe sollten die Patienten darauf hinweisen, auf das Auftreten von Hautveränderungen innerhalb des Behandlungsareals zu achten und bei solchen Veränderungen sofort ärztlichen Rat einzuholen.
Behandlung von Aktinischen Keratosen
Bei Läsionen, die klinisch untypisch für Aktinische Keratosen erscheinen oder den Verdacht auf Malignität erwecken, sollte eine Biopsie durchgeführt werden, um eine angemessene Therapie zu bestimmen.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Wechselwirkungen mit systemisch absorbierten Arzneimitteln werden als unwahrscheinlich erachtet, da Picato nicht systemisch absorbiert wird.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Es gibt keine Daten zur Anwendung von Ingenolmebutat bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien zeigten geringe embryo-fetale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für Menschen, die topisch mit Ingenolmebutat behandelt werden, wird als unwahrscheinlich erachtet, da Picato nicht systemisch absorbiert wird. Vorsichtshalber sollte die Anwendung von Picato während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es sind keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kleinkind zu erwarten, da Picato nicht systemisch absorbiert wird. Die stillende Mutter soll angewiesen werden, dass der Körperkontakt ihres Neugeborenen/Kleinkinds mit der behandelten Fläche während 6 Stunden nach dem Auftragen von Picato vermieden werden soll.
Fertilität
Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Ingenolmebutat durchgeführt.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Picato hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind lokale Hautreaktionen, einschließlich Erythem, Schuppung, Krustenbildung, Schwellung, Bläschen-/Pustelbildung und Erosion/Ulzeration an der Anwendungsstelle von Ingenolmebutat-Gel; siehe Tabelle 1 für die MedDRA Bezeichnungen. Nach der Anwendung von Ingenolmebutat erfahren die meisten Patienten (>95 %) eine oder mehrere lokale Hautreaktionen. Nach Behandlung von Gesicht und Kopfhaut wurde über Infektionen an der Anwendungsstelle berichtet.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabelle 1 bezieht sich auf die Anwendung von Picato 150 Mikrogramm/g oder 500 Mikrogramm/g bei 499 Patienten mit Aktinischen Keratosen im Rahmen von vier Vehikel-kontrollierten
Phase-III-Studien und Beobachtungen nach Markteinführung mit insgesamt 1.002 eingeschlossenen Patienten. Die Patienten erhielten eine Feldtherapie (Fläche von 25 cm2) mit Picato in Konzentrationen von 150 Mikrogramm/g oder 500 Mikrogramm/g oder Vehikel einmal täglich an 3 respektive 2 aufeinanderfolgenden Tagen.
Die Tabelle listet die Nebenwirkungen nach dem MedDRA Organklassen-System und ihrer anatomischen Lokalisation auf.
Die Häufigkeiten sind wie folgt klassifiziert:
Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000) und unbekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in absteigender Schwere angeordnet.
Häufigkeit
System-Organ-Klasse
Gesicht und Kopfhaut
Stamm und Extremitäten
Infektionen und Infestationen
Pusteln an der Anwendungsstelle
Sehr häufig
Sehr häufig
Infektion an der Anwendungsstelle
Häufig
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeit (einschließlich Angioödem)
Gelegentlich
Gelegentlich
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerz
Häufig
Erkrankungen der Augen*
Augenlidödem
Häufig
Periorbitalödem
Häufig
Konjunktivitis, Hornhautverätzung
Gelegentlich
Gelegentlich
| Augenschmerz | Gelegentlich | |
| Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Anwendungsstelle | ||
| Erosion an der Anwendungsstelle | Sehr häufig | Sehr häufig |
| Bläschen an der Anwendungsstelle | Sehr häufig | Sehr häufig |
| Schwellung an der Anwendungsstelle | Sehr häufig | Sehr häufig |
| Exfoliation an der Anwendungsstelle | Sehr häufig | Sehr häufig |
| Schorf an der Anwendungsstelle | Sehr häufig | Sehr häufig |
| Erythem an der Anwendungsstelle | Sehr häufig | Sehr häufig |
| Schmerz an der Anwendungsstelle | Sehr häufig | Häufig |
| Juckreiz an der Anwendungsstelle | Häufig | Häufig |
| Reizung an der Anwendungsstelle | Häufig | Häufig |
| Ausfluss an der Anwendungsstelle | Gelegentlich | |
| Paraesthesie an der Anwendungsstelle | Gelegentlich | Gelegentlich |
| Ulkus an der Anwendungsstelle | Gelegentlich | Gelegentlich |
| Pigmentierungsveränderung an der Anwendungsstelle | Gelegentlich | Gelegentlich |
| Erwärmung an der Anwendungsstelle | Gelegentlich | |
| Narbenbildung an der Anwendungsstelle | Selten | Selten |
auf den Bereich der
*: Schwellungen im Anwendungsbereich des Gesichtes oder der Kopfhaut kö Augen übergehen
: Versehentlicher Augenkontakt: Nach Markteinführung gingen Berichte über Konjunktivitis und Hornhautverätzung in Verbindung mit versehentlichem Aug n (siehe Abschnitte 4.2 und
4.4 zur Vermeidung von Augenkontakt)
: Beinhaltet Brennen im Anwendungsbereich
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die lokalen Hautreaktionen (Häufigkeit >1 %) traten bei „Gesicht/Kopfhaut“ bzw. „Stamm/Extremitäten“ in folgenden Häufigkeiten auf: Erythem an der Anwendungsstelle (94 % und 92 %), Exfoliation an der Anwendungsstelle (85 % und 90 %), Schorf an der Anwendungsstelle (80 % und 74 %), Schwellung an der Anwendungsstelle (79 % und 64 %), Bläschen an der Anwendungsstelle (13 % und 20 %), Pusteln an der Anwendungsstelle (43 % und 23 %) und Erosion an der Anwendungsstelle (31 % und 25 %).
Schwere lokale Hautreaktionen t
Kopfhaut und mit einer Inzi traten die schweren lokalen „Stamm/Extremitäten“ in
it einer Inzidenz von insgesamt 29 % im Gesicht und an der gesamt 17 % an Stamm und Extremitäten auf. Im Einzelnen nen (Häufigkeit >1 %) bei „Gesicht/Kopfhaut“ bzw.
15 %), Exfoliation an und 4 %), Schwellu (5 % und 1 %).
nden Häufigkeiten auf: Erythem an der Anwendungsstelle (24 % und wendungsstelle (9 % und 8 %), Schorf an der Anwendungsstelle (6 %
der Anwendungsstelle (5 % und 3 %) und Pusteln an der Anwendungsstelle
Langzeit-Nachbeobachtung
Insgesamt 198 Patienten mit einer vollständigen Clearance am Tag 57 (184 mit Picato behandelt und 14 mit Vehikel behandelt) wurden weitere 12 Monate beobachtet. In einer weiteren Studie wurden 329 Patienten, die initial mit Kryotherapie im Bereich Gesicht/Kopfhaut behandelt worden waren, drei Wochen später randomisiert, um auf der gleichen Fläche für 3 Tage Picato 150 Mikrogramm/g (n=158) oder Vehikel (n=150) zu erhalten. 149 Patienten der Picato-Gruppe und 140 der Vehikel-Gruppe wurden insgesamt 12 Monate lang nachbeobachtet. In einer späteren Studie wurden 450 Patienten initial mit Picato 150 Mikrogramm/g behandelt. 134 dieser Patienten wurden randomisiert einem weiteren Behandlungszyklus mit Picato 150 Mikrogramm/g unterzogen. Die Patienten wurden für 12 Monate ab der ersten Behandlung beobachtet.
Die Resultate dieser Studien veränderten das Sicherheitsprofil von Picato nicht (siehe Abschnitt 5.1).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Die Überdosierung von Picato kann zu einer erhöhten Inzidenz von lokalen Hautreaktionen führen.
Die Maßnahmen nach Überdosierung bestehen in der Behandlung der klinischen Symptome.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika und Chemotherapeutika zur dermatologischen
Anwendung, andere Chemotherapeutika
ATC-Code: D06BX02
Wirkmechanismus
Der Wirkungsmechanismus von Ingenolmebutat zur Anwendung bei Aktinischen Keratosen muss noch vollständig beschrieben werden. In-vivo- und In-vitro- Modelle haben einen dualen Wirkmechanismus für die Effekte von Ingenolmebutat aufgezeigt: 1) Direkte lokale Zytotoxizität und 2) Förderung einer Entzündungsreaktion, die durch eine örtlich begrenzte Produktion von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen und durch Infiltration von immunkompetenten Zellen charakterisiert ist.
Pharmakodynamische Wirkungen
Ergebnisse aus zwei klinischen Studien zu den biologischen Auswirkungen von Ingenolmebutat haben gezeigt, dass die topische Anwendung eine epidermale Nekrose und eine deutliche Entzündungsreaktion sowohl in der Epidermis als auch in der oberen Dermis der behandelten Haut hervorruft, die durch Infiltration von T-Zellen, Neutrophilen und Makrophagen charakterisiert ist. Eine Nekrose der Dermis wurde selten beobachtet.
Die Profile der Genexpression aus der Hautbiopsie behandelter Flächen deuten auf entzündliche Prozesse und eine Wundreaktion hin, die vom histologischen Befund bestätigt werden.
Nicht-invasive Untersuchungen der behandelten Haut mittels konfokaler Laser-Mikroskopie haben gezeigt, dass die Hautreaktionen auf Ingenolmebutat reversibel waren, bei annähernd vollständiger Normalisierung aller gemessener Parameter am Tag 57 nach Behandlung, was durch klinische Befunde und Tierstudien gestütz wird.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Picato 150 Mikrogramm/g, im Gesicht oder auf der Kopfhaut an 3 aufeinanderfolgenden Tagen angewendet, wurde in zwei doppelblinden, Vehikel-kontrollierten klinischen Studien bei 547 erwachsenen Patienten untersucht. Entsprechend wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Picato 500 Mikrogramm/g am Stamm oder an den Extremitäten, angewendet an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, in zwei doppelblinden, Vehikel-kontrollierten klinischen Studien bei 458 erwachsenen Patienten untersucht. Die Patienten blieben für eine 8-wöchige Nachbeobachtungs-Phase in der Studie, während der sie für klinische Beobachtungen und Sicherheitskontrollen zurückkamen. An Tag 57 wurde die Wirksamkeit, gemessen als Anteil der Patienten mit vollständiger und partieller Clearance sowie die mediane prozentuale Reduktion, beurteilt (siehe Tabelle 2).
Die Patienten hatten 4 bis 8 klinisch typische, sichtbare, abgegrenzte, nicht-hyperkeratotische, nicht-hypertrophe Aktinische-Keratose-Läsionen im Gesicht oder auf der Kopfhaut bzw. am Rumpf oder an den Extremitäten innerhalb einer zusammenhängenden Behandlungsfläche von 25 cm2. An jedem vorgesehenen Behandlungstag wurde das Studien-Gel auf der gesamten Behandlungsfläche aufgetragen.
Die Compliance Rate war hoch: 98 % der Patienten schlossen diese Studien ab.
Die Studienpatienten waren zwischen 34 und 89 Jahre alt (Mittelwert 64 bzw. 66 Jahre für die zwei Wirkstärken) und 94 % wiesen einen Fitzpatrick-Hauttyp I, II, oder III auf.
Am Tag 57 wiesen Patienten, die mit Picato behandelt wurden, einen höheren Anteil an vollständiger und partieller Clearance auf, als die Patienten, die mit Vehikel-Gel behandelt wurden (p<0,001).
Verglichen mit der Vehikel-Gruppe war die mediane prozentuale Reduktion der Aktinischen-Keratose-Läsionen in der mit Ingenolmebutat behandelten Gruppe höher (siehe Tabelle 2).
| Tabelle 2: Anteil der Patienten mit vollständiger und partieller Clearance und mediane prozentuale (%) Reduktion von Läsionen bei Aktinischer Keratose | ||||
| Gesicht und Kopfhaut | Stamm und Extremitäten | |||
| Picato 150 Mikrogramm/g (n=277 ) | Vehikel (n=270) | Picato 500 Mikrogramm/g (n=226) | Vehikel (n=232) | |
| vollständige Clearance3 | 42,2 %d | 3,7 % | 34,1 %d | 4,7 % |
| partielle Clearanceb (> 75%) | 63,9 % d | 7,4 % | 49,1 % d | 6,9 % |
| Mediane % Reduktion0 | 83 % | 0 % | 75 % | 0 % |
| a Die vollständige Clearance war definiert als der Anteil der Patienten ohne (null) klinisch sichtbare Aktinische-Keratose-Läsionen in der Behandlungsfläche. b Die partielle Clearance war definiert als der Anteil der Patienten, bei denen sich die Anzahl der zuvor vorhandenen Aktinische-Keratose-Läsionen um mindestens 75 % verringerte. c Mediane prozentuale (%) Reduktion von Aktinische-Keratose-LäsionenimVergleich zu Baseline. dp<0,001; im Vergleich zum Vehikel durch logistische Regression in Bezug auf Behandlung, Studie und anatomischen Bereich. | ||||
Das Ausmaß der Wirksamkeit variierte zwischen den unterschiedlichen anatomischen Bereichen. Innerhalb eines Bereichs waren die vollständigen und partiellen Clearanceraten in der mit Ingenolmebutat behandelten Gruppe höher als in der Vehikel-Gruppe (siehe Tabellen 3 und 4).
Tabelle 3: Anzahl und Prozentsatz (9
I) der Patienten, die an Tag 57 vollständige oder
partielle Clearance erreichten, im anatomischen Bereich Gesicht und Kopfhaut
vollstän
learance
partielle Clearance ( > 75 %)
Gesicht
Kopfhaut
Pica
150 Mikrogramm/g
Vehikel (n=270 )
104/220
47 % (41–54 %)
13/57
23 % (13–36 %)
9/220
4 % (2–8 %)
1/50
2 % (0–11 %)
Picato
150 Mikrogramm/g
(n=277)
157/220
71 % (65–77 %)
20/57
35 % (23–49 %)
Vehikel (n=270)
18/220
8 % (5–13 %)
2/50
4 % (1–14 %)
| Tabelle 4: Anzahl und Prozentsatz (95 % KI) der Patienten, die an Tag 57 vollständige oder partielle Clearance erreichten, im anatomischen Bereich Stamm und Extremitäten | ||||
| vollständige Clearance | partielle Clearance ( > 75 %) | |||
| Picato 500 Mikrogramm/g (n=226) | Vehikel (n=232) | Picato 500 Mikrogramm/g (n=226) | Vehikel (n=232) | |
| Arm | 49/142 35 % (27–43 %) | 7/149 5 % (2–9 %) | 75/142 53 % (44–61 %) | 11/149 7 % (4–13 %) |
| Handrücken | 10/54 19 % (9–31 %) | 0/56 0 % (0–6 %) | 16/54 30 % (18–44 %) | 1/56 2 % (0–10 %) |
| Nacken | 11/14 79 % (49–95 %) | 2/11 18 % (2–52 %) | 12/14 86 % (57–98 %) | 2/11 18 % (2–52 %) |
| Anderea | 7/16 44 % (20–70 %) | 2/16 13 % (2–38 %) | 8/16 50 % (25–75 %) | 2/16 13 % (2–38 %) |
| aAndere beinhaltet Schulter, Rücken, Bein. | ||||
Die Sicherheit der 3-tägigen Behandlung mit Picato 150 Mikrogramm/g Gel und der 2-tägigen Behandlung mit Picato 500 Mikrogramm/g Gel wurde bis zum Tag 57 bewertet. Die meisten der berichteten Nebenwirkungen und lokalen Hautreaktionen waren leicht bis mittelschwer und heilten ohne Spätfolgen ab.
Bei den von den Patienten berichteten Resultaten wurden im Vergleich zu den Patienten, die das Vehikel-Gel erhielten, statistisch signifikante Unterschiede zugunsten der Patienten, die Picato erhielten, beobachtet. Im Vergleich mit den Vehikel-Gruppen wurde beim „Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication“ (TSQM) in den Ingenolmebutat-Gruppen höhere durchschnittliche Punktewertungen für die umfassende Zufriedenheit der Patienten gefunden (p<0,001), was auf eine höhere Gesamtzufriedenheit hinweist.
Langzeitwirksamkeit
Es wurden 3 prospektive Langzeit-Nachbeobachtungstudien über 1 Jahr durchgeführt, um die nachhaltige Wirksamkeit gegen das Wiederauftreten von Aktinische-Keratose-Läsionen in der Behandlungsfläche und die Sicherheit bei Patienten, die mit Picato behandelt wurden, zu beurteilen. Eine Studie umfasste Patienten, die mit Picato 150 Mikrogramm/g während 3 Tagen im Gesicht oder auf der Kopfhaut behandelt wurden und zwei Studien umfassten Patienten, die mit Picato
500 Mikrogramm/g während 2 Tagen an Stamm und Extremitäten behandelt wurden. Nur diejenigen Patienten, die am Ende der Phase-III-Studien (Tag 57) eine vollständige Clearance in der Behandlungsfläche erreichten, wurden für die Langzeit-Nachbeobachtung zugelassen. Die Patienten wurden während 12 Monaten alle 3 Monate überprüft (siehe Tabelle 5).
| Tabelle 5: Wiederauftreten von Aktinische- | Keratose-Läsionen | |
| Picato 150 Mikrogramm/g Gel Gesicht und Kopfhaut (n=108 ) | Picato 500 Mikrogramm/g Gel Stamm und Extremitäten (n=76c ) | |
| Rekurrenz in 12 Monaten KM Schätzung (95 % KI)a | 53,9 % (44,6 – 63,7) | 56,0 % (45,1 – 67,6) |
| Läsion-basierte Rekurrenzb in 12 Monaten Mittelwert (SD) | 12,8 % (19,1) | 13,2 % (23,0) |
| a Die Rekurrenz ist die Kaplan-Meier (KM) Schätzung am vorgesehenen Studiendatum des Kontrollbesuchs, ausgedrückt als Prozentsatz (95 % KI). Wiederauftreten wurde definiert als jegliche identifizierte Aktinische-Keratose-Läsion in der früheren Behandlungsfläche von Patienten, die eine vollständige Clearance am Tag 57 der vorhergehenden Phase-III-Studie erreicht hatten. b Die Läsion-basierte Rekurrenz für jeden Patienten wurde definiert als Verhältnis der Anzahl Aktinische-Keratose-Läsionen nach 12 Monaten zu der Anzahl Läsionen bei Beginn der vorhergehenden Phase-III-Studien. c Von diesen wurden 38 Patienten vorher in einer Vehikel-kontrollierten Phase-III-Studie und 38 Patienten in einer unkontrollierten Phase-III-Studie behandelt. | ||
Risiko der Progression zu einem spinozellulären Karzinom
In den klinischen Aktinische-Keratose-Studien, die mit Ingenolmebutat durchgeführt wurden, war die Rate der berichteten spinozellulären Karzinome im Behandlungsareal bei Studienende (Tag 57) bei den mit Ingenolmebutat-Gel behandelten Patienten (0,3 %, 3 von 1165 Patienten) vergleichbar mit der von vehikel-behandelten Patienten (0,3 %, 2 von 632 Patienten).
In den drei prospektiven Langzeit- Nachbeobachtungsstudien über 1 Jahr wurde bei keinem Patienten ein spinozelluläres Karzinom in der Behandlungsfläche gefunden (0 von 184 Patienten, die zuvor mit Ingenolmebutat behandelt wurden).
Erfahrungen mit mehr als einem Behandlungszyklus
In einer doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Studie erhielten 450 Patienten mit je 4–8 Aktinischen Keratosen in einem 25 cm2 großem Behandlungsfeld im Gesicht oder der Kopfhaut bis zu zwei Behandlunkgszyklen mit Picato150 Mikrogramm/g. Patienten, deren erster Behandlungszyklus nach 8 Wochen nicht zu einer vollständigen Abheilung aller Aktinischen Keratosen im Behandlungsfeld geführt hatte, wurden randomisiert für einen weiteren Behandlungszyklus mit Picato oder Vehikel. Die Patienten, deren erster Behandlungszyklus bereits zu einer vollständigen Abheilung geführt hatte, wurden nach 26 und 44 Wochen kontrolliert und für den zweiten Behandlungszyklus randomisiert, falls sie erneut Läsionen im Behandlungsfeld zeigten. Bei allen Patienten wurde die Wirksamkeit 8 Wochen nach der Randomisierung beurteilt. Der erste offene Behandlungszyklus ergab eine vollständige Abheilungrate von 62 % (277/450). Die Ergebnisse des randomisierten und verblindeten zweiten Behandlungszyklus sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: Vollständige Abheilunga im Behandlungsfeld 8 Wochen nach Randomisierung und nach 12 Monaten
| Feld „recalcitrantc“ | .Feld „recurrentd“ | |||
| Picato 150 Mikro-gramm/g (n=92) | Vehikel (n=49) | Picato 150 Mikro-gramm/g (n=42) | Vehikel (n=20 ) | |
| 8 Wochen nach Randomisierung | 47 % (43) -(p=0,00£j< | <18% (9) | 60 % (25) (p=0,013b) | 25 % (5) |
| Nach 12 Monaten | 18% (17) (p=00l6b) | 4 % (2) | 31 %(13) (p=0,10b) | 15 % (3) |
a Die vollständige Abheilungsrate ist definiert als Anteil der Patienten mit keinen (null) klinisch sichtbaren Aktinische-Keratose-Läsion im Bereich der Behandlungsfläche.
b Cochran-Mantel-Haenszel-Test von Picato 150 Mikrogramm/g im Vergleich zum Vehikel adjustiert für die anatomische Lokalisation (Gesicht/Kopfhaut) und Land.
c Patienten, deren erster Behandlungszyklus nicht zu einer vollständigen Abheilung aller Aktinischen Keratosen im Behandlungsfeld geführt hatte.
d Patienten, deren erster Behandlungszyklus zu einer vollständigen Abheilung aller Aktinischen Keratosen im Behandlungsfeld geführt hatte, die Rekurrenz in Woche 26 oder 44 zeigten.
Aktinische Keratose an Gesicht und Kopfhaut, sequenzielle Anwendung mit Kryotherapie
In einer zweiarmigen Studie wurden 329 erwachsene Patienten mit Aktinischer Keratose an Gesicht und Kopfhaut randomisiert zur Behandlung mit Picato Gel, 150 Mikrogramm/g oder Vehikel, jeweils 3 Wochen nach Kryotherapie aller sichtbaren Läsionen in der Behandlungsfläche. Die Studie umfasste Patienten mit 4 bis 8 klinisch typischen, sichtbaren, einzelnen, nicht-hypertrophen und nicht-hyperkeratotischen Aktinischen Keratosen innerhalb einer 25 cm2 großen, zusammenhängenden Behandlungsfläche.
Elf Wochen nach Beginn der Studie, also 8 Wochen nach Picato Gel oder Vehikel, betrug die vollständige Abheilungsrate 61 % bei den zu Picato randomisierten Patienten und 49 % bei den zum Vehikel randomisierten Patienten. Nach 12 Monaten lag die vollständige Abheilungsrate in diesen Gruppen bei 31 % bzw. 19 %. Die prozentuale Reduzierung der Anzahl an Aktinischen Keratosen in der Picato-Gruppe lag nach 11 Wochen bei 83 % und nach 12 Monaten bei 57 %, wogegen sie in der Vehikel-Gruppe nach 11 Wochen bei 78 % und nach 12 Monaten bei 42 % lag. Die durchschnittliche Anzahl der Aktinischen Keratosen in der Picato-Gruppe war 5,7 bei Studienbeginn, 0,8 nach 11 Wochen und 0,9 nach 12 Monaten im Gegensatz zu 5,8, 1,0, und 1,2 in der Vehikel-Gruppe zu den selbsen Zeitpunkten.
Die Sicherheits-Ergebnisse aus dieser Studie waren vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil von Picato Gel, 150 Mikrogramm/g als Monotherapie.
Erfahrungen mit der Behandlung größerer Flächen
In einer doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Studie zur Untersuchung der systemischen Belastung wurde Picato 500 Mikrogramm/g Gel aus 4 Tuben an 2 aufeinanderfolgenden Tagen auf einer zusammenhängenden Behandlungsfläche von 100 cm2 aufgetragen. Die Resultate zeigten keine systemische Absorption.
Picato 500 Mikrogramm/g war bei der Anwendung auf einer zusammenhängenden Behandlungsfläche von 100 cm2 auf Stamm und Extremitäten gut verträglich.
In einer doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Studie an Patienten mit Aktinischen Keratosen an Stamm und Extremitäten wurde ein Prüfpräparat mit Ingenolmebutat 600 Mikrogramm/g Gel einmal täglich über 2, 3 oder 4 Tage auf eine Behandlungsfläche von 250 cm2 aufgetragen. Die Studie schloss eine große Gruppe von Patienten mit schweren aktinischen Schäden ein. Bei 12 der 163 Patienten, die mit dem ingenolmebutathaltigen Prüfpräparat behandelt wurden, traten 16 Hauttumoren innerhalb des Behandlungsareals auf (1× Plattenepithelkarzinom, 1× Morbus Bowen und 14× Keratoakanthom; durch eine zentrale pathologische Begutachtung bestätigt). In der Vehikelgruppe gab es keine Tumoren bei 61 Patienten.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittelagentur hat für Picato eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Aktinischen Keratosen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Ältere Patienten
Von den 1.165 Patienten, die im Rahmen der mit Ingenolmebutat-Gel durchgeführten klinischen Studien bei Aktinischen Keratosen mit Picato behandelt wurden, waren 656 Patienten (56 %) 65 Jahre und älter, davon 241 Patienten (21 %) 75 Jahre und älter. Insgesamt wurden zwischen jüngeren und älteren Patienten keine Unterschiede bei Sicherheit oder Wirksamkeit festgestellt.
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5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Beim Menschen wurde das systemische pharmakokinetische Profil von Ingenolmebutat und seinen Metaboliten nicht bestimmt, da die Vollblutspiegel nach topischer Anwendung nicht quantifizierbar waren.
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Es konnte keine systemische Absorption im Bereich oder über der unteren Nachweisgrenze (0,1 ng/ml) festgestellt werden, wenn Picato 500 Mikrogramm/g aus 4 Tuben an 2 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich auf eine Fläche von 100 cm2 auf dem dorsalen Unterarm von Patienten mit Aktinischen Keratosen aufgetragen wurde.
In-vitro -Studienresultate zeigen, dass Ingenolmebutat menschliche Cytochrom-P450-Isoformen weder inhibiert noch induziert.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Basierend auf konventionellen Studien über Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität zeigen die nicht-klinischen Daten keine spezielle Gefährdung für den Menschen.
Die nicht-klinischen Sicherheitsstudien zeigen, dass die topische Anwendung von Ingenolmebutat-Gel gut verträglich ist. Im Rahmen der empfohlenen Anwendungsbedingungen sind alle Hautirritationen reversibel und das Risiko einer systemischen Toxizität ist vernachlässigbar.
Bei Ratten war Ingenolmebutat bei i. v. Dosen bis zu 5 Mikrogramm/kg/Tag (30 Mikrogramm/m2/Tag) nicht mit fötalen Entwicklungsstörungen assoziiert. Bei Kaninchen gab es keine größeren Auffälligkeiten. Geringe Fehlbildungen oder Varianten in den Föten von behandelten Muttertieren wurden bei einer Dosierung von 1 Mikrogramm/kg/Tag (12 Mikrogramm/m2/Tag) beobachtet.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
2-Propanol
Hyetellose
Citronensäure-Monohydrat
Natriumcitrat
Benzylalkohol
Gereinigtes Wasser
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
2 Jahre
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).
Die Tuben müssen nach dem ersten Öffnen entsorgt werden.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Laminierte Einzeldosis-Tuben mit einer Innenbeschichtung aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) und Aluminium als Sperrschicht. Kappen aus HDPE.
Picato 150 Mikrogramm/g Gel ist erhältlich in Packungen zu 3 Tuben mit je 0,47 g Gel.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
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7. inhaber der zulassung
LEO Laboratories Ltd.
285 Cashel Road
Crumlin, Dublin 12
Irland
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/12/796/001
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 15. November 2012
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 13. Juli 2017