Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Piperacillin plus Tazobactam Eberth 4 g / 0,5 g
1. bezeichnung des arzneimittels
Piperacillin plus Tazobactam Eberth 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Durchstechflasche enthält Piperacillin-Natrium (entsprechend 4 g Piperacillin) und Tazobactam-Natrium (entsprechend 0,5 g Tazobactam).
Jede Durchstechflasche mit Piperacillin plus Tazobactam Eberth enthält 9,4 mmol (216 mg) Natrium.
3. darreichungsform
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Weißes bis cremefarbenes Pulver.
4. klinische angaben
4.1 anwendungsgebiete
Piperacillin plus Tazobactam Eberth ist angezeigt zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen und Kindern über 2 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1):
– Schwere Pneumonien, einschließlich noskomiale und ventilatorassoziierte Pneumonien
– Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)
– Komplizierte intraabdominelle Infektionen
– Komplizierte Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes (einschließlich Infektionen bei diabetischem Fuß)
Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang mit einer der oben genannten Infektionen auftritt oder wenn ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird.
Piperacillin plus Tazobactam Eberth kann angewendet werden bei der Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht.
– Komplizierte intraabdominelle Infektionen
Piperacillin plus Tazobactam Eberth kann zur Behandlung von neutropenischen Kindern mit Fieber angewendet werden, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht.
Die offiziellen Leitlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosis und Anwendungshäufigkeit von Piperacillin plus Tazobactam Eberth sind abhängig von Schwere und Lokalisation der Infektion sowie von den vermuteten Krankheitserregern.
Erwachsene und Jugendliche
Infektionen
Die übliche Dosis beträgt 4 g Piperacillin / 0,5 g Tazobactam alle 8 Stunden.
Bei neutropenischen Patienten mit nosokomialen Pneumonien und bakteriellen Infektionen beträgt die empfohlene Dosis 4 g Piperacillin / 0,5 g Tazobactam alle 6 Stunden. Dieses Schema kann auch bei der Behandlung von Patienten mit anderen indizierten Infektionen besonderer Schwere angewendet werden.
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Anwendungshäufigkeit und die empfohlene Dosierung für erwachsene und jugendliche Patienten je nach Indikation oder Erkrankung:
| Anwendungshäufigkeit | Piperacillin plus Tazobactam Eberth |
| Alle 6 Stunden | Schwere Pneumonien |
| Neutropenische Erwachsene mit Fieber, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht | |
| Alle 8 Stunden | Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis) |
| Komplizierte intraabdominelle Infektionen | |
| Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes (einschließlich Infektionen bei diabetischem Fuß) |
Niereninsuffizienz
Die intravenöse Dosis muss je nach Ausmaß der bestehenden Nierenfunktionsstörung wie folgt angepasst werden (jeder Patient muss engmaschig auf Anzeichen für toxische Wirkungen des Arzneimittels überwacht werden; Dosis und Anwendungsintervall sind entsprechend anzupassen):
| Kreatinin-Clearance (ml/min) | Piperacillin plus Tazobactam Eberth (empfohlene Dosis) |
| > 40 | Keine Dosisanpassung erforderlich |
| 20 – 40 | Empfohlene Höchstdosis: 4 g / 0,5 g alle 8 Stunden |
| < 20 | Empfohlene Höchstdosis: 4 g / 0,5 g alle 12 Stunden |
Hämodialysepatienten sollten nach jeder Blutwäsche eine zusätzliche Dosis Piperacillin / Tazobactam 2 g / 0,25 g erhalten, da bei der Hämodialyse innerhalb von 4 Stunden 30 % – 50 % des Piperacillins ausgewaschen werden.
Leberinsuffizienz
Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Dosierung bei älteren Patienten
Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. Kreatinin-Clearance-Werten über 40 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder (2 bis 12 Jahre)
Infektionen
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Anwendungshäufigkeit und die Dosis bei Kindern im Alter von 2 – 12 Jahren in Abhängigkeit von Körpergewicht, Indikation oder Erkrankung:
| Dosis nach Körpergewicht und Anwendungshäufigkeit | Indikation / Erkrankung |
| 80 mg Piperacillin / 10 mg Tazobactam pro kg Körpergewicht / alle 6 Stunden | Neutropenische Kinder mit Fieber und Verdacht auf bakterielle Infektionen* |
| 100 mg Piperacillin / 12,5 mg Tazobactam pro kg Körpergewicht / alle 8 Stunden | Komplizierte intraabdominelle Infektionen |
Die Höchstmenge von 4 g / 0,5 g pro Dosis über 30 Minuten darf nicht überschritten werden.
Niereninsuffizienz
Die intravenöse Dosis muss je nach Ausmaß der bestehenden Nierenfunktionsstörung angepasst werden (jeder Patient muss engmaschig auf Anzeichen für toxische Auswirkungen des Arzneimittels überwacht werden; Dosis und Anwendungsintervall sind entsprechend anzupassen):
| Kreatinin-Clearance (ml/min) | Piperacillin plus Tazobactam Eberth (empfohlene Dosierung) |
| > 50 | Keine Dosisanpassung erforderlich |
| ≤ 50 | 70 mg Piperacillin / 8,75 mg Tazobactam / kg Körpergewicht alle 8 Stunden |
Kinder unter Hämodialysebehandlung sollten nach jeder Blutwäsche eine zusätzliche Dosis von 40 mg Piperacillin / 5 mg Tazobactam / kg Körpergewicht erhalten.
Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Piperacillin plus Tazobactam Eberth bei Kindern im Alter von 0 – 2 Jahren sind nicht nachgewiesen.
Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor.
Die übliche Behandlungsdauer in den meisten Indikationsstellungen bewegt sich zwischen 5 und 14 Tagen. Allerdings sollte sich die Behandlungsdauer am Schweregrad der Infektion, dem/den Erreger/n, am klinischen Bild und an den bakteriologischen Befunden orientieren.
Piperacillin plus Tazobactam Eberth kann als intravenöse Infusion (über 30 Minuten) angewendet werden.
Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Penicillin-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– Anamnestisch bekannte schwere, akute allergische Reaktionen auf andere Beta-Laktam-Wirkstoffe (z. B. Cephalosporine, Monobactame oder Carbapeneme).
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Bei der Auswahl von Piperacillin / Tazobactam zur Behandlung eines Patienten sollte anhand von Faktoren wie Schweregrad der Infektion und Prävalenz von Resistenzen gegen andere geeignete antibakterielle Substanzen abgewogen werden, ob ein halbsynthetisches Breitband-Penicillin geeignet ist.
Vor Einleitung einer Behandlung mit Piperacillin plus Tazobactam Eberth sollte die Vorgeschichte des Patienten im Hinblick auf vorangegangene Überempfindlichkeitsreaktionen auf Penicilline, andere Beta-Laktam-Antibiotika (z. B. Cephalosporine, Monobactame oder Carbapeneme) und andere Allergene sorgfältig abgeklärt werden.
Schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktisch / anaphylaktoid [einschließlich Schock]) wurden bei mit Penicillinen (einschließlich Piperacillin / Tazobactam) behandelten Patienten beobachtet. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten
Überempfindlichkeitsreaktionen gegen mehrere Allergene besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Reaktionen. Bei schwereren Überempfindlichkeitsreaktionen muss das Antibiotikum abgesetzt werden; möglicherweise sind die Anwendung von Epinephrin und die Einleitung anderer Notfallmaßnahmen erforderlich.
Eine Antibiotika-induzierte pseudomembranöse Kolitis kann sich in Form von schwerem, persistierendem Durchfall, der auch lebensbedrohlich sein kann, manifestieren. Symptome einer pseudomembranösen Kolitis können während oder nach der Antibiotikatherapie auftreten. In solchen Fällen sollte Piperacillin plus Tazobactam Eberth abgesetzt werden.
Die Behandlung mit Piperacillin plus Tazobactam Eberth kann zur Bildung von resistenten Organismen führen, die Superinfektionen auslösen können.
Bei einigen Patienten, die Beta-Laktam-Antibiotika erhalten haben, wurden Blutungen beobachtet. Diese Reaktionen gingen manchmal mit abnormalen Gerinnungswerten, wie z. B. von Gerinnungszeit, Thrombozytenaggregation und Prothrombinzeit einher, und werden häufiger bei Patienten mit Nierenversagen beobachtet. Sobald Blutungen auftreten, sollten die Antibiotikatherapie abgebrochen und geeignete Gegenmaßnahmen eingeleitet werden.
Insbesondere bei der Langzeitanwendung sind in regelmäßigen Abständen Blutbildkontrollen angezeigt, da es zu Leukopenie und Neutropenie kommen kann.
Wie bei der Behandlung mit anderen Penicillinen kann es bei Anwendung von hohen Dosen zu neurologischen Komplikationen in Form von Konvulsionen kommen, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.
Piperacillin plus Tazobactam Eberth enthält 216 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 10,8 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Bei Patienten mit geringen Kaliumreserven oder solchen, die Begleitmedikamente erhalten, welche die Kaliumkonzentration senken, kann es zu einer Hypokaliämie kommen; bei solchen Patienten ist eine regelmäßige Elektrolytkontrolle anzuraten.
Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
Bei Patienten, die mit Piperacillin plus Tazobactam Eberth behandelt wurden, wurden Fälle von HLH berichtet, häufig nach einer Behandlungsdauer von mehr als 10 Tagen. HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom mit einer pathologischen Immunaktivierung, die durch klinische Zeichen und Symptome einer exzessiven systemischen Entzündung (z. B. Fieber, Hepatosplenomegalie, Hypertriglyzeridämie, Hypofibrinogenämie, hohe Ferritinkonzentration im Serum, Zytopenien und Hämophagozytose) gekennzeichnet ist. Patienten, bei denen frühe Manifestationen einer pathologischen Immunaktivierung auftreten, sind unverzüglich zu untersuchen. Falls die Diagnose HLH gestellt wird, sollte die Behandlung mit Piperacillin plus Tazobactam Eberth abgebrochen werden.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Bei der gemeinsamen Anwendung von Piperacillin mit Vecuronium wurde eine Verlängerung der neuromuskulären Blockade von Vecuronium beobachtet. Aufgrund der ähnlichen Wirkmechanismen dieser Arzneimittel wird angenommen, dass die neuromuskuläre Blockade durch ein nichtdepolarisierendes Muskelrelaxanz in Gegenwart von Piperacillin verlängert sein könnte.
Bei gleichzeitiger Gabe von Heparin, oralen Antikoagulanzien und anderen Substanzen, die das Blutgerinnungssystem einschließlich der Thrombozytenfunktion beeinflussen, sollten geeignete Gerinnungstests häufiger durchgeführt und regelmäßig kontrolliert werden.
Piperacillin reduziert möglicherweise die Ausscheidung von Methotrexat; daher sollte die Serumkonzentration von Methotrexat überwacht werden, um Toxizitäten durch die Substanz zu vermeiden.
Wie mit anderen Penicillinen führt die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Piperacillin / Tazobactam zu einer längeren Halbwertszeit und einer geringeren renalen Clearance von Piperacillin und Tazobactam; allerdings werden die maximalen Plasmakonzentrationen der beiden Substanzen nicht beeinflusst.
Piperacillin, allein oder in Kombination mit Tazobactam, hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz keinen bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tobramycin. Die Pharmakokinetik von Piperacillin, Tazobactam und des M1-Metaboliten wurde durch die Anwendung von Tobramycin ebenfalls nicht bedeutend verändert.
Die Inaktivierung von Tobramycin und Gentamicin durch Piperacillin wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gezeigt.
Informationen zur Anwendung von Piperacillin / Tazobactam mit Aminoglykosiden sind den Abschnitten 6.2 und 6.6 zu entnehmen.
Zwischen Piperacillin / Tazobactam und Vancomycin wurden bisher keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.
Wie mit anderen Penicillinen kann es bei nicht-enzymatischen Verfahren der Glukosemessung im Urin zu falsch-positiven Ergebnissen kommen. Daher sollten während einer Behandlung mit Piperacillin plus Tazobactam Eberth enzymatische Verfahren der Glukosemessung im Urin verwendet werden.
Einige chemische Methoden zur Eiweißbestimmung im Urin können zu falsch-positiven Ergebnissen führen. Die Eiweißbestimmung mit Teststreifen wird nicht beeinflusst.
Der direkte Coombs-Test kann positiv ausfallen.
Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests können bei Patienten mit Piperacillin plus Tazobactam Eberth falsch-positive Ergebnisse aufweisen. Bei der Verwendung des Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests wurde über Kreuzreaktionen zwischen nicht vom Aspergillus abstammenden Polysacchariden und Polyfuranosen berichtet.
Positive Testergebnisse dieser oben genannten Assays bei Patienten mit Piperacillin plus Tazobactam Eberth sollten durch andere diagnostische Verfahren bestätigt werden.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Piperacillin plus Tazobactam Eberth bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben bei für das Muttertier toxischen Dosen eine Entwicklungstoxizität gezeigt, aber keine Hinweise auf eine Teratogenität ergeben (siehe Abschnitt 5.3).
Piperacillin und Tazobactam sind plazentagängig. Piperacillin / Tazobactam sollten während der Schwangerschaft nur bei klarer Indikationsstellung angewendet werden, das heißt, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko für die Schwangere und den Fetus überwiegt.
Stillzeit
Piperacillin geht in geringer Konzentration in die Muttermilch über; die Konzentrationen von Tazobactam in menschlicher Muttermilch wurden nicht untersucht. Stillende Frauen sollten nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für die Frau und das Kind überwiegt.
Fertilität
Eine Fertilitätsstudie mit Ratten zeigte nach intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam bzw. der Kombination Piperacillin / Tazobactam keine Auswirkungen auf Fertilität und Paarung (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8 nebenwirkungen
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen) sind Durchfall, Erbrechen, Übelkeit und Hautausschlag.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen gemäß der MedDRA-Konvention angegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
| Systemorganklasse | Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) | Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100) | Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000) | Sehr selten (< 1/10 000) | Häufigkeit nicht bekannt |
| (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) | |||||
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Candida Superinfektion | ||||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie | Anämie, hämolytische Anämie, Purpura, Epistaxis, verlängerte Blutungsdauer, Eosinophilie | Agranulozytose, Panzytopenie, Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit, Verlängerung der Prothrombinzeit, positiver direkter Coombs-Test, Thrombozythäm ie | ||
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlic h-keit | Anaphylaktisc he / anaphylaktoide Reaktionen (einschließlich Schock) | |||
| Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen | Hypokaliämie, reduzierte Blutzuckerwerte , reduzierte Albuminwerte, Reduzierung der Blutproteine insgesamt | ||||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit | ||||
| Gefäßerkrankungen | Hypotonie, Thrombophlebit is, Phlebitis | Hitzewallunge n | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit | Ikterus, Stomatitis, Obstipation, Dyspepsie | Pseudomembr a-nöse Kolitis, Bauchschmerz en | ||
| Leber- und Gallenerkrankungen | Erhöhung von Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase | Hepatitis, Hyperbilirubin – ämie, Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Blut, erhöhte |
| GammaGlutamyltransferase | |||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Ausschläge, einschließlic h makulopapulöse Ausschläge | Urtikaria, Pruritus | Erythema multiforme, bullöse Dermatitis, Exantheme | Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom | Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) , akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) * |
| Skelettmuskula – tur-, Bindege-webs- und Knochenerkra n-kungen | Arthralgie, Myalgie | ||||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Erhöhter KreatininBlutspiegel | Nierenversage n, tubulointerstiti elle Nephritis | Erhöhte Blutharnstoffwe rte | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichung s- ort | Pyrexie, Reaktionen an der Injektionsstelle | Schüttelfrost |
Nebenwirkungen, die nach Markteinführung auftraten.
Bei Mukoviszidose-Patienten, die mit Piperacillin behandelt wurden, kam es häufiger zu Fieber und Ausschlägen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Symptome
Aus der Anwendungsbeobachtung wurden Fälle von Überdosierung mit Piperacillin / Tazobactam berichtet. Die meisten der dabei beobachteten Symptome, darunter Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, wurden auch unter normaler Dosierung berichtet. Bei intravenöser Anwendung von Dosen, welche die empfohlene Dosierung überschreiten (insbesondere bei Patienten mit Nierenversagen) kann es zu neuromuskulärer Erregbarkeit oder Krampfanfällen kommen.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Piperacillin / Tazobactam abgesetzt werden. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.
Die Behandlung sollte sich am klinischen Bild des Patienten orientieren und unterstützend und symptomatisch ausgerichtet sein.
Übermäßige Serumkonzentrationen von Piperacillin oder Tazobactam können durch Hämodialyse gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.4).
5. pharmakologische eigenschaften
5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Antibiotika zur systemischen Anwendung, Kombination von Penicillinen, inkl. Beta-Lactamase-Inhibitoren;
ATC-Code: J01CR05
Piperacillin, ein halbsynthetisches Breitband-Penicillin, übt eine bakterizide Wirkung aus, indem es sowohl die Septum- als auch die Zellwandsynthese hemmt.
Tazobactam, ein in seiner Struktur mit den Penicillinen verwandtes Beta-Laktam, ist ein Hemmer vieler Beta-Laktamasen, die häufig zu einer Resistenz gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen führen, aber es hemmt nicht die AmpC-Enzyme oder Metallo-Beta-Laktamasen. Tazobactam erweitert das antibiotische Spektrum von Piperacillin, so dass viele Beta-Laktamase-bildende Bakterien mit eingeschlossen werden, die eine Resistenz gegen Piperacillin allein gebildet haben.
Der Zeitraum oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (T > MHK) wird als der wichtigste pharmakodynamische Parameter für die Wirksamkeit von Piperacillin angesehen.
Die zwei wichtigen Resistenzmechanismen von Piperacillin / Tazobactam sind:
Inaktivierung der Piperacillin-Komponente durch jene Beta-Laktamasen, die nicht durch Tazobactam gehemmt werden: Beta-Laktamasen der Molekularklassen B, C und D. Veränderung der Penicillin-bindenden Proteine (PBP); dies führt zu einer reduzierten Affinität von Piperacillin für das molekulare Ziel im Bakterium.Zudem können, insbesondere bei Gram-negativen Bakterien, Veränderungen bei der Permeabilität der bakteriellen Membran sowie eine Expression von Multidrug-Efflux-Transportern zu einer bakteriellen Resistenz gegen Piperacillin / Tazobactam beitragen bzw. diese verursachen.
Die aktuellen Grenzwerte zur Bewertung der Erregersensibilität (Stand: Mai 2024) finden Sie in folgender Tabelle.
Definitionen – S : sensibel bei Standardexposition; I : sensibel bei erhöhter Exposition; R : resistent
EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)-Grenzwerte (v. 14.0)
| Erreger | S | R |
| Enterobacterales | ≤ 8 mg/l 1) | > 8 mg/l 1) |
| Pseudomonas aeruginosa | ≤ 0,001 mg/l 1) | > 16 mg/l 1) |
| Staphylococcus spp. 2) | 2) – | 2) – |
| Enterococcus spp. 3) | 3) – | 3) – |
| Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) 4) | – 4) | – 4) |
| Streptococcus pneumoniae 3) | 3) – | 3) – |
| Streptokokken der „Viridans“-Gruppe 5) | 5) – | 5) – |
| Haemophilus influenzae | ≤ 0,25 mg/l 1) | > 0,25 mg/l 1) |
| Moraxella catarrhalis 6) | – 6) | – 6) |
| Bacteroides spp. | ≤ 2 mg/l 1) | > 2 mg/l 1) |
| Prevotella spp. | – 1), 8) | – 1), 8) |
| Fusobacterium necrophorum | ≤ 0,5 mg/l 1), 7) | > 0,5 mg/l 1), 7) |
| Clostridium perfringens | ≤ 0,5 mg/l 1), 7) | > 0,5 mg/l 1), 7) |
Die I-Kategorie wird nicht angezeigt. Die minimalen Hemmkonzentrationen der I-Kategorie liegen zwischen den Grenzwerten der S- und R-Kategorie.
1) Die angegebenen Grenzwerte gelten für die Piperacillin-Konzentration. Zum Zwecke von Empfindlichkeitstests wurde die Tazobactam-Konzentration auf 4 mg/l festgelegt.
2) Für Staphylokokken wird das Testergebnis von Oxacillin bzw. Cefoxitin übernommen. Methicillin(Oxacillin/Cefoxitin)-resistente Staphylokokken werden als resistent gegen Piperacillin / Tazobactam bewertet.
3) Für Enterococcus spp. und Streptococcus pneumoniae wird das Testergebnis von Ampicillin übernommen.
4) Für Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) wird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.
5) Für Penicillin G-sensible Streptokokken der „Viridans“-Gruppe kann das Testergebnis von Penicillin G oder Ampicillin übernommen werden. Für Penicillin G-resistente Streptokokken der „Viridans“-Gruppe wird das Testergebnis von Ampicillin übernommen.
6) Für Moraxella catarrhalis wird das Testergebnis von Amoxicillin / Clavulansäure übernommen.
7) Penicillin G-empfindliche Isolate können als sensibel gegenüber anderen beta-Laktam-Antibiotika berichtet werden. Bei Penicillin G-resistenten Isolaten sollte die Sensibilität gegenüber anderen beta-Laktam-Antibiotika individuell geprüft werden.
8) Die fixe Konzentration der kombinierten beta-Laktamase-Inhibitoren kann bei geringen Konzentrationen des jeweiligen beta-Laktam-Antibiotikums zu artifiziell niedrigen minimalen Hemmkonzentration führen.
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.
Die folgenden Angaben entsprechen den europäisch harmonisierten Daten mit Stand von 21.02.2011. Die Daten zur aktuellen Resistenzsituation für Piperacillin / Tazobactam in Deutschland finden Sie als weitere Angabe nach Abschnitt 11. am Ende dieser Fachinformation.
ZUSAMMENFASSUNG RELEVANTER SPEZIES IM HINBLICK AUF DEREN EMPFINDLICHKEIT GEGEN PIPERACILLIN / TAZOBACTAM
ÜBLICHERWEISE EMPFINDLICHE SPEZIES
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
Enterococcus faecalis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus, Methicillin-empfindlich £
Staphylokokken-Spezies – Koagulase-negativ, Methicillin-empfindlich
Streptococcus pyogenes
Streptokokken der Gruppe B
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Anaerobe Gram-positive Mikroorganismen
Clostridium- Spezies
Eubacterium- Spezies
Peptostreptococcus- Spezies
Anaerobe Gram-negative Mikroorganismen
Bacteroides-fragilis- Gruppe
Fusobacterium -Spezies
Porphyromonas -Spezies
Prevotella -Spezies
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
Enterococcus faecium $, +
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus-viridans -Gruppe
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Acinetobacter baumannii $
Burkholderia cepacia
Citrobacter freundii
Enterobacter -Spezies
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia -Spezies
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
Corynebacterium jeikeium
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Legionella -Spezies
Stenotrophomonas maltophilia +, $
Sonstige Mikroorganismen
Chlamydophilia pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
$ Spezies mit natürlicher mäßiger Empfindlichkeit.
+ Spezies, für die in einem / einer oder mehreren Ländern / Regionen / Gegenden der EU hohe Resistenzraten von über 50 % beobachtet wurden.
£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegen Piperacillin / Tazobactam resistent.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Spitzenkonzentrationen von Piperacillin und Tazobactam nach 30-minütiger intravenöser Infusion von 4 g / 0,5 g betragen 298 µg/ml bzw. 34 µg/ml.
Piperacillin und Tazobactam werden zu etwa 30 % an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung von Piperacillin oder Tazobactam wird durch die Gegenwart der jeweils anderen Substanz nicht beeinflusst. Die Proteinbindung des Tazobactam-Metaboliten ist vernachlässigbar.
Piperacillin / Tazobactam verteilt sich gut in Geweben und Körperflüssigkeiten, einschließlich Darmmukosa, Gallenblase, Lunge, Galle und Knochen. Die mittleren Gewebekonzentrationen liegen in der Regel bei 50 – 100 % der Plasmakonzentrationen. Wie bei anderen Penicillinen ist die Verteilung im Liquor bei Patienten mit nicht-entzündeten Hirnhäuten gering.
Piperacillin wird zu einem Desethyl-Metaboliten mit geringerer mikrobiologischer Wirksamkeit metabolisiert. Tazobactam wird zu einem einzigen Metaboliten metabolisiert, der mikrobiologisch inaktiv ist.
Piperacillin und Tazobactam werden durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion über die Nieren ausgeschieden.
Piperacillin wird schnell in unveränderter Form ausgeschieden, wobei 68 % der angewendeten Dosis im Urin ausgeschieden werden. Tazobactam und sein Metabolit werden hauptsächlich über die Nieren eliminiert, wobei 80 % der angewendeten Dosis in unveränderter Form und der Rest in Form des einzigen Metaboliten im Urin erscheinen. Piperacillin, Tazobactam und Desethylpiperacillin werden außerdem in die Galle ausgeschieden.
Nach Anwendung von Einzel- oder Mehrfachdosen von Piperacillin / Tazobactam an gesunde Probanden ergab sich eine Plasmahalbwertszeit von 0,7 – 1,2 Stunden, die von der Dosis und Infusionsdauer unabhängig war. Sowohl bei Piperacillin als auch bei Tazobactam erhöhte sich die Eliminationshalbwertszeit mit sinkender renaler Clearance.
Tazobactam führt zu keinen signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Piperacillin. Piperacillin scheint die Clearance von Tazobactam geringfügig zu reduzieren.
Im Vergleich zu gesunden Personen erhöht sich die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei Patienten mit Leberzirrhose um etwa 25 % bzw. 18 %.
Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam erhöht sich mit abnehmender Kreatinin-Clearance. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöht sich die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min um das 2– bzw. 4-Fache.
Eine Hämodialyse eliminiert 30 % – 50 % Piperacillin / Tazobactam, wobei weitere 5 % von Tazobactam in Form seines Metaboliten eliminiert werden. Bei einer Peritonealdialyse werden etwa 6 % bzw. 21 % der Piperacillin- bzw. Tazobactam-Dosis eliminiert, wobei bis zu 18 % der Tazobactam-Dosis in Form seines Metaboliten ausfiltriert werden.
Kinder und Jugendliche
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse war die geschätzte Clearance mit einem Durchschnittswert (SE) für die Population von 5,64 (0,34) ml/min/kg bei Patienten im Alter von 9 Monaten bis zu 12 Jahren vergleichbar mit erwachsenen Patienten. Die Piperacillin-Clearance wird bei Kindern im Alter von 2 – 9 Monaten auf 80 % dieses Wertes geschätzt. Der Mittelwert (SE) der Population für das Piperacillin-Verteilungsvolumen ist 0,243 (0,011) l/kg und altersunabhängig.
Ältere Patienten
Im Vergleich zu jüngeren Patienten war die durchschnittliche Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei älteren Patienten um 32 % bzw. 55 % verlängert. Dieser Unterschied basiert vermutlich auf der altersbedingten Veränderung der Kreatinin-Clearance.
Ethnienzugehörigkeit
Bei der Pharmakokinetik von Piperacillin bzw. Tazobactam wurden zwischen asiatischen (n = 9) und kaukasischen (n = 9) gesunden Freiwilligen, die eine Einzeldosis von 4 g / 0,5 g erhielten, keine Unterschiede festgestellt.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Karzinogenitätsstudien wurden mit Piperacillin / Tazobactam nicht durchgeführt.
In einer Fertilitäts- und allgemeinen Reproduktionsstudie mit Ratten, bei der Tazobactam oder die Kombination Piperacillin / Tazobactam intraperitoneal verabreicht wurde, wurden – zusätzlich zu Toxizitäten beim Muttertier – eine Verkleinerung des Wurfs und ein gehäuftes Auftreten von verzögerter Ossifikation und Variationen der Rippen bei den Föten beobachtet. Die Fertilität der F1-Generation und die embryonale Entwicklung der F2-Generation waren nicht beeinträchtigt.
Teratogenitätsstudien an Mäusen und Ratten, denen Tazobactam oder die Kombination Piperacillin / Tazobactam intravenös verabreicht wurde, führten bei für das Muttertier toxischen Dosen zu einem geringfügig reduzierten Gewicht der Rattenfeten, zeigten jedoch keine teratogenen Effekte.
Nach intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam oder der Kombination Piperacillin / Tazobactam an Ratten wurden eine beeinträchtigte peri- / postnatale Entwicklung (reduziertes Gewicht und erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere, Zunahme der Todgeburten) und Toxizitäten beim Muttertier beobachtet.
6. pharmazeutische angaben
6.1 liste der sonstigen bestandteile
Keine.
6.2 inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Wird Piperacillin plus Tazobactam Eberth gemeinsam mit einem anderen Antibiotikum (z. B. einem Aminoglykosid) angewendet, müssen die Arzneimittel getrennt angewendet werden. Das Mischen von
Beta-Laktam-Antibiotika mit einem Aminoglykosid in vitro kann zu einer erheblichen Inaktivierung des Aminoglykosids führen.
Piperacillin plus Tazobactam Eberth darf nicht mit anderen Substanzen in einer Spritze oder Infusionsflasche gemischt werden, da die Kompatibilität nicht gesichert ist.
Piperacillin plus Tazobactam Eberth soll über ein Infusionsset getrennt von anderen Arzneimitteln verabreicht werden, es sei denn, die Kompatibilität ist belegt.
Aufgrund chemischer Instabilität darf Piperacillin plus Tazobactam Eberth nicht in Lösungen aufgelöst werden, die ausschließlich Natriumhydrogencarbonat enthalten.
Ringer-Lactat(Hartmanns)-Lösung ist nicht kompatibel mit Piperacillin plus Tazobactam Eberth.
Piperacillin plus Tazobactam Eberth darf nicht Blutprodukten oder Albuminhydrolysaten beigemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
In der ungeöffneten Durchstechflasche:
2 Jahre
Nach Rekonstitution (und Verdünnung):
Die rekonstituierte und verdünnte Lösung soll sofort verwendet werden.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden.
Nicht verwendete Lösung muss entsorgt werden.
Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für 48 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen, sofern eines der kompatiblen Lösungsmittel zur Rekonstitution verwendet wurde (siehe Abschnitt 6.6).
Unverbrauchte Lösung muss entsorgt werden. Nicht einfrieren.
Nach Rekonstitution wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen, verdünnten Infusionslösung für 48 Stunden bei Lagerung im Kühlschrank bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen, sofern bei der Rekonstitution eines der kompatiblen Lösungsmittel zur weiteren Verdünnung der rekonstituierten Lösung in den angegebenen Verdünnungsvolumen verwendet wurde (siehe Abschnitt 6.6).
Aus mikrobiologischer Sicht sollten die rekonstituierten und verdünnten Lösungen sofort verwendet werden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, fällt die Einhaltung der Lagerungszeiten und -bedingungen in den Verantwortungsbereich des Anwenders und sollte in der Regel 12 Stunden bei 2 –8 °C nicht überschreiten, außer die Rekonstitution und Verdünnung fanden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Ungeöffnete Durchstechflaschen:
Im Originalbehältnis lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Durchsichtige 50-ml-Durchstechflasche aus Glas mit einem Stopfen aus halogeniertem Butyl-Gummi versiegelt mit einem Aluminium-Plastik-Deckel.
Packungsgrößen:
1 Durchstechflasche, 10 Durchstechflaschen
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Rekonstitution und Verdünnung müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Lösung muss vor Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Es sollten nur klare Lösungen verwendet werden, die frei von Partikeln sind.
Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche mit einem für die Rekonstitution geeigneten Lösungsmittel in der Tabelle angegebenen Menge. Durchstechflasche bis zur Auflösung des Inhalts schwenken (weitere Einzelheiten zur Handhabung siehe unten).
| Inhalt der Durchstechflasche | Volumen des Lösungsmittels*, das in die Durchstechflasche zugegeben werden muss |
| 4 g / 0,5 g (4 g Piperacillin und 0,5 g Tazobactam) | 20 ml |
* Kompatible Lösungsmittel zur Rekonstitution:
– Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) – Injektionslösung
– Steriles Wasser für Injektionszwecke (1)
– Glukose 50 mg/ml (5 %) – Lösung in Wasser
(1) Pro Dosis sollten maximal 50 ml steriles Wasser für Injektionszwecke verwendet werden.
Die rekonstituierte Lösung ist mit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufzuziehen. Bei Einhaltung der Anweisungen zur Rekonstitution enthält das mit der Spritze aus der Durchstechflasche aufgezogene Volumen die auf dem Etikett angegebene Menge Piperacillin und Tazobactam.
Die rekonstituierte Lösung kann mit einem der folgenden kompatiblen Lösungsmittel bis zum gewünschten Volumen (z. B. 50 ml – 100 ml) weiter verdünnt werden:
– Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) – Injektionslösung
– Glukose 50 mg/ml (5 %) – Lösung in Wasser
– Dextran 60 mg/ml (6 %) in Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) – Injektionslösung
Inkompatibilitäten, siehe Abschnitt 6.2.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Nur zur einmaligen Anwendung.
Nicht verwendete Lösungen sind zu entsorgen.
7. inhaber der zulassung
Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH
Am Bahnhof 2
92289 Ursensollen
Deutschland
Tel.: +49 9628 92 37 67–0
Fax: +49 9628 92 37 67–99
8. zulassungsnummer(n)
88720.00.00
9. datum der erteilung der zulassung / verlängerung der
20.12.2013 / 12.03.2019
10. stand der information
September 2024