Piperacillin/Tazobactam HEXAL 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Piperacillin/Ta­zobactam HEXAL 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält 4 g Piperacillin (als Piperacillin-Natrium) und 0,5 g Tazobactam (als Tazobactam-Natrium).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Eine Durchstechflasche enthält 9,44 mmol (entsprechend 217 mg) Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes bis cremefarbenes Pulver

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Piperacillin/Ta­zobactam HEXAL ist angezeigt zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen und Kindern über 2 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1):

– Schwere Pneumonien, einschließlich noskomiale und ventilatorasso­ziierte Pneumonien

– Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)

– Komplizierte intraabdominelle Infektionen

– Komplizierte Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes (einschließlich Infektionen bei diabetischem Fuß)

Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang mit einer der oben genannten Infektionen auftritt oder wenn ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird.

Piperacillin/Ta­zobactam HEXAL kann angewendet werden bei der Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht.

Hinweis: Die Anwendung bei Bakteriämie aufgrund von Extended-Spektrum-Betalactamase (ESBL) produzierenden E. coli und K. pneumoniae (Ceftriaxon unempfindlich) wird bei erwachsenen Patienten nicht empfohlen, siehe Abschnitt 5.1.

– Komplizierte intraabdominelle Infektionen

Piperacillin/Ta­zobactam HEXAL kann zur Behandlung von neutropenischen Kindern mit Fieber angewendet werden, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht.

Die offiziellen Leitlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosis und Anwendungshäu­figkeit von Piperacillin/Ta­zobactam HEXAL sind abhängig von Schwere und Lokalisation der Infektion sowie von den vermuteten Krankheitserregern.

Infektionen

Die übliche Dosis beträgt 4 g Piperacillin/0,5 g Tazobactam alle 8 Stunden.

Bei neutropenischen Patienten mit nosokomialen Pneumonien und bakteriellen Infektionen beträgt die empfohlene Dosis 4 g Piperacillin/0,5 g Tazobactam alle 6 Stunden. Dieses Schema kann auch bei der Behandlung von Patienten mit anderen indizierten Infektionen besonderer Schwere angewendet werden.

Tabelle 1 gibt einen Überblick über die Anwendungshäu­figkeit und die empfohlene Dosierung für erwachsene und jugendliche Patienten je nach Indikation oder Erkrankung:

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die intravenöse Dosis muss je nach Ausmaß der bestehenden Nierenfunktion­sstörung wie folgt angepasst werden (jeder Patient muss engmaschig auf Anzeichen für toxische Wirkungen des Arzneimittels überwacht werden; Dosis und Anwendungsintervall sind entsprechend anzupassen): siehe Tabelle 2

Hämodialysepa­tienten sollten nach jeder Blutwäsche eine zusätzliche Dosis Piperacillin/Ta­zobactam 2 g/0,25 g erhalten, da bei der Hämodialyse innerhalb von 4 Stunden 30 % bis 50 % des Piperacillins ausgewaschen werden.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. Kreatinin-Clearance-Werten über 40 ml/min ist

keine Dosisanpassung erforderlich.

Infektionen

Tabelle 3 gibt einen Überblick über die Anwendungshäu­figkeit und die Dosis bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren in Abhängigkeit von Körpergewicht, Indikation oder Erkrankung:

Die Höchstmenge von 4 g/0,5 g pro Dosis über 30 Minuten darf nicht überschritten werden.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die intravenöse Dosis muss je nach Ausmaß der bestehenden Nierenfunktion­sstörung angepasst werden (jeder Patient muss engmaschig auf Anzeichen für toxische Auswirkungen des Medikaments überwacht werden; Dosis und Anwendungsintervall sind entsprechend anzupassen): siehe Tabelle 4

Kinder unter Hämodialysebe­handlung sollten nach jeder Blutwäsche eine zusätzliche Dosis von 40 mg Piperacillin/5 mg Tazobactam/kg erhalten.

Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Piperacillin/Ta­zobactam bei Kindern im Alter von 0 bis 2 Jahren sind nicht nachgewiesen.

Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor.

Die übliche Behandlungsdauer in den meisten Indikationsste­llungen bewegt sich zwischen 5 und 14 Tagen. Allerdings sollte sich die Behandlungsdauer am Schweregrad der Infektion, dem/den Erreger/n, am klinischen Bild und an den bakteriologischen Befunden orientieren.

Piperacillin/Ta­zobactam HEXAL kann als intravenöse Infusion (über 30 Minuten) angewendet werden.

Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen andere Penicillin-Antibiotika oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Anamnestisch bekannte schwere, akute allergische Reaktionen auf andere Betalactam-Wirkstoffe (z. B.

Cephalosporine, Monobactame oder Carbapeneme).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Bei der Auswahl von Piperacillin/Ta­zobactam zur Behandlung eines Patienten sollte anhand von Faktoren wie Schweregrad der Infektion und Prävalenz von Resistenzen gegen andere geeignete antibakterielle Substanzen abgewogen werden, ob ein halbsynthetisches Breitband-Penicillin geeignet ist.

Vor Einleitung einer Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam HEXAL sollte die Vorgeschichte des Patienten im Hinblick auf vorangegangene Überempfindlichke­itsreaktionen auf Penicilline, BetalactamAnti­biotika (z. B. Cephalosporine, Monobactame oder Carbapeneme) und andere Allergene sorgfältig abgeklärt werden. Schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichke­itsreaktionen (anaphylaktis­ch/anaphylakto­id [einschließlich Schock]) wurden bei mit Penicillinen (einschließlich Piperacillin/Ta­zobactam) behandelten Patienten beobachtet. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Überempfindlichke­itsreaktionen gegen mehrere Allergene besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Reaktionen. Bei schwereren Überempfindlichke­itsreaktionen muss das Antibiotikum abgesetzt werden; möglicherweise sind die Anwendung von Epinephrin und die Einleitung anderer Notfallmaßnahmen erforderlich.

Piperacillin/Ta­zobactam kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen und akute generalisierte exanthematische Pustulose verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Patienten einen Hautausschlag entwickeln, sollten sie engmaschig überwacht und die Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam abgebrochen werden, falls die Läsionen weiter fortschreiten.

Eine Antibiotika-induzierte pseudomembranöse Kolitis kann sich in Form von schwerem, persitierendem Durchfall, der auch lebensbedrohlich sein kann, manifestieren. Symptome einer pseudomembranösen Kolitis können während oder nach der Antibiotikatherapie auftreten. In solchen Fällen sollte Piperacillin/Ta­zobactam HEXAL abgesetzt werden.

Die Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam HEXAL kann zur Bildung von resistenten Organismen führen, die Superinfektionen auslösen können.

Bei einigen Patienten, die Betalactam-Antibiotika erhalten haben, wurden Blutungen beobachtet. Diese Reaktionen gingen manchmal mit abnormalen Gerinnungswerten wie z. B. von Gerinnungszeit, Thrombozytenag­gregation und Prothrombinzeit einher und werden häufiger bei Patienten mit Nierenversagen beobachtet. Sobald Blutungen auftreten, sollte die Antibiotikatherapie abgebrochen und geeignete Gegenmaßnahmen eingeleitet werden.

Insbesondere bei Langzeitanwendung sind in regelmäßigen Abständen Blutbildkontrollen angezeigt, da es zu Leukopenie und Neutropenie kommen kann.

Wie bei der Behandlung mit anderen Penicillinen kann es bei Anwendung von hohen Dosen zu neurologischen Komplikationen in Form von Konvulsionen (Krämpfe) kommen, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält 217 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 11 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.

Bei Patienten mit geringen Kaliumreserven oder solchen, die Begleitmedikamente erhalten, welche die Kaliumkonzentration senken, kann es zu einer Hypokaliämie kommen; bei solchen Patienten ist eine regelmäßige Elektrolytkontrolle anzuraten.

Aufgrund der potentiellen Nierentoxizität (siehe Abschnitt 4.8) sollte Piperacillin/Ta­zobactam bei Patienten

mit Niereninsuffizienz oder Hämodialysepa­tienten mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Die intravenöse Dosis und Anwendungsinter­valle sollten je nach Ausmaß der bestehenden Nierenfunktion­sstörung angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Sekundäranalyse unter Verwendung von Daten aus einer groß angelegten, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie, welche die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nach Anwendung von häufig eingesetzten Antibiotika bei schwer kranken Patienten untersucht hatte, war die Anwendung von Piperacillin/Ta­zobactam im Vergleich zu anderen Antibiotika mit einer geringeren Rate der reversiblen GFR Verbesserung verbunden. Diese Sekundäranalyse kam zu dem Ergebnis, dass Piperacillin/Ta­zobactam die Ursache für eine verzögerte renale Besserung bei diesen Patienten war.

Die gleichzeitige Anwendung von Piperacillin/Ta­zobactam und Vancomycin kann mit einem vermehrten Auftreten akuter Nierenfunktion­sstörungen verbunden sein (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die mit Piperacillin/Ta­zobactam behandelt wurden, wurden Fälle von HLH berichtet, häufig nach einer Behandlungsdauer von mehr als 10 Tagen. HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom mit einer pathologischen Immunaktivierung, die durch klinische Zeichen und Symptome einer exzessiven systemischen Entzündung (z. B. Fieber, Hepatosplenome­galie, Hypertriglyze­ridämie, Hypofibrinogenämie, hohe Ferritinkonzen­tration im Serum, Zytopenien und Hämophagozytose) gekennzeichnet ist. Patienten, bei denen frühe Manifestationen einer pathologischen Immunaktivierung auftreten, sind unverzüglich zu untersuchen. Falls die Diagnose HLH gestellt wird, sollte die Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam abgebrochen werden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Bei der gemeinsamen Anwendung von Piperacillin mit Vecuronium wurde eine Verlängerung der neuromuskulären Blockade von Vecuronium beobachtet. Aufgrund der ähnlichen Wirkmechanismen dieser Arzneimittel wird angenommen, dass die neuromuskuläre Blockade durch ein nicht-depolarisierendes Muskelrelaxanz in Gegenwart von Piperacillin verlängert sein könnte.

Bei gleichzeitiger Gabe von Heparin, oralen Antikoagulanzien und anderen Substanzen, die das Blutgerinnungssys­tem einschließlich der Thrombozytenfun­ktion beeinflussen, sollten geeignete Gerinnungstests häufiger durchgeführt und regelmäßig kontrolliert werden.

Piperacillin reduziert möglicherweise die Ausscheidung von Methotrexat; daher sollte die Serumkonzentration von Methotrexat überwacht werden, um Toxizitäten durch die Substanz zu vermeiden.

Wie mit anderen Penicillinen führt die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Piperacillin/Ta­zobactam zu einer längeren Halbwertszeit und einer geringeren renalen Clearance von Piperacillin und Tazobactam; allerdings werden die maximalen Plasmakonzentra­tionen der beiden Substanzen nicht beeinflusst.

Piperacillin, allein oder in Kombination mit Tazobactam, hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz keinen bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tobramycin. Die Pharmakokinetik von Piperacillin, Tazobactam und des M1-Metaboliten wurde durch die Anwendung von Tobramycin ebenfalls nicht bedeutend verändert.

Die Inaktivierung von Tobramycin und Gentamicin durch Piperacillin wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gezeigt.

Informationen zur Anwendung von Piperacillin/Ta­zobactam mit Aminoglykosiden sind den Abschnitten

6.2 und 6.6 zu entnehmen.

Studien haben ein vermehrtes Auftreten von akuten Nierenfunktion­sstörungen bei Patienten gezeigt, die Vancomycin zusammen mit Piperacillin/Ta­zobactam erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Vancomycin allein erhielten (siehe Abschnitt 4.4). Einige dieser Studien haben gezeigt, dass diese Wechselwirkung von der Vancomycin-Dosis abhängig ist.

Zwischen Piperacillin/Ta­zobactam und Vancomycin wurden bisher keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Wie mit anderen Penicillinen kann es bei nicht-enzymatischen Verfahren der Glukosemessung im Urin zu falsch-positiven Ergebnissen kommen. Daher sollten während einer Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam HEXAL enzymatische Verfahren der Glukosemessung im Urin verwendet werden.

Einige chemische Methoden zur Eiweißbestimmung im Urin können zu falsch-positiven Ergebnissen führen. Die Eiweißbestimmung mit Teststreifen wird nicht beeinflusst.

Der direkte Coombs-Test kann positiv ausfallen.

Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests können bei mit Piperacillin/Ta­zobactam HEXAL behandelten Patienten falsch-positive Ergebnisse aufweisen. Bei der Verwendung des Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests wurde über Kreuzreaktionen zwischen nicht vom Aspergillus abstammenden Polysacchariden und Polyfuranosen berichtet.

Positive Testergebnisse dieser oben genannten Assays sollten bei mit Piperacillin/Ta­zobactam HEXAL behandelten Patienten durch andere diagnostische Verfahren bestätigt werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Eine Fertilitätsstudie mit Ratten zeigte nach intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam bzw. der Kombination Piperacillin/Ta­zobactam keine Auswirkungen auf Fertilität und Paarung (siehe Abschnitt 5.3).

Bisher liegen keine, oder nur sehr begrenzte, Erfahrungen mit der Anwendung von Piperacillin/Ta­zobactam bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben bei für das Muttertier toxischen Dosen eine Entwicklungsto­xizität gezeigt, aber keine Hinweise auf eine Teratogenität ergeben (siehe Abschnitt 5.3).

Piperacillin und Tazobactam sind plazentagängig. Piperacillin/Ta­zobactam sollte während der Schwangerschaft nur bei klarer Indikationsstellung angewendet werden, das heißt, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko für die Schwangere und den Fetus überwiegt.

Piperacillin geht in geringer Konzentration in die Muttermilch über; die Konzentrationen von Tazobactam in menschlicher Muttermilch wurden nicht untersucht. Stillende Frauen sollten nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für die Frau und das Kind überwiegt.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8    nebenwirkungen

Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung (bei 1 bis 10 von 100 Patienten) ist Durchfall.

Von den schwerwiegendsten Nebenwirkungen treten pseudomembranöse Kolitis und toxische epidermale Nekrolyse bei 1 bis 10 von 10.000 Patienten auf. Die Häufigkeiten für Panzytopenie, anaphylaktischen Schock und Stevens-Johnson-Syndrom sind auf Grundlage der derzeit verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

In Tabelle 5 sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen gemäß der MedDRA-Konvention angegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklas se

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig

(≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

CandidaSuperin­fektion

pseudomembr anöse Kolitis

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

Thrombozytop enie, Anämie

Leukopenie,

Agranulozytos e

Panzytopenie*, Neutropenie, hämolytische Anämie, Thrombozytose* , Eosinophilie

Erkrankungen des

Immunsystems

anaphylaktoider Schock*, anaphylaktischer Schock*, anaphylaktoide Reaktion*, anaphylaktische Reaktion*, Überempfindlic hke­it*

Stoffwechsel-und Ernährungsstöru ngen

Hypokaliämie

Psychiatrische

Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Delirium*

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerze n,

Krämpfe*

Gefäßerkrankun gen

Hypotonie, Phlebitis, Thrombophleb

Bei Mukoviszidose-Patienten, die mit Piperacillin behandelt wurden, kam es häufiger zu Fieber und Ausschlägen.

Betalactam-Antibiotika-Klassen-Effekt:

Betalactam-Antibiotika, einschließlich Piperacillin-Tazobactam, können zu Manifestationen von

Enzephalopathie und Krämpfen führen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Aus der Anwendungsbeo­bachtung wurden Fälle von Überdosierung mit Piperacillin/Ta­zobactam berichtet.

Die meisten der dabei beobachteten Symptome, darunter Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, wurden auch

unter normaler Dosierung berichtet. Bei intravenöser Anwendung von Dosen, welche die empfohlene Dosierung überschreiten (insbesondere bei Patienten mit Nierenversagen), kann es zu neuromuskulärer Erregbarkeit oder Krampfanfällen kommen.

Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam abgesetzt werden. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Behandlung sollte sich am klinischen Bild des Patienten orientieren und unterstützend und symptomatisch ausgerichtet sein.

Übermäßige Serumkonzentra­tionen von Piperacillin oder Tazobactam können durch Hämodialyse gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.4).

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Kombination von Penicillinen, inkl. Betalactamase-Inhibitoren

ATC-Code: J01CR05

Piperacillin, ein halbsynthetisches Breitband-Penicillin, übt eine bakterizide Wirkung aus, indem es sowohl die Septum- als auch die Zellwandsynthe­se hemmt.

Tazobactam, ein in seiner Struktur mit den Penicillinen verwandtes Betalactam, ist ein Hemmer vieler Betalactamasen, die häufig zu einer Resistenz gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen führen, aber es hemmt nicht die AmpC-Enzyme oder Metallo-Betalactamasen. Tazobactam erweitert das antibiotische Spektrum von Piperacillin, so dass viele Betalactamase-bildende Bakterien mit eingeschlossen werden, die eine Resistenz gegen Piperacillin allein gebildet haben.

Der Zeitraum oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (T > MHK) wird als der wichtigste pharmakodynamische Parameter für die Wirksamkeit von Piperacillin angesehen.

Die zwei wichtigen Resistenzmecha­nismen von Piperacillin/Ta­zobactam sind:

Zudem können, insbesondere bei Gram-negativen Bakterien, Veränderungen bei der Permeabilität der bakteriellen Membran sowie eine Expression von Multidrug-Efflux-Transportern zu einer bakteriellen Resistenz gegen Piperacillin/Ta­zobactam beitragen bzw. diese verursachen.

EUCAST Klinische MHK-Grenzwerte für Piperacillin/Ta­zobactam (EUCAST-Tabelle für klinische Grenzwerte Version 12.0, gültig ab 2022–01–01) Im Rahmen der Empfindlichke­itstests wurde die Konzentration von Tazobactam auf 4 mg/l festgelegt.

kann die Empfindlichkeit auf Benzylpenicillin oder Ampicillin zurückgeführt werden. Bei Benzylpenicillin-Screening-positiven Isolaten (Hemmzone 0,25 mg/l) wird die Empfindlichkeit von Ampicillin abgeleitet.

11 Die Empfindlichkeit lässt sich von Amoxicillin-Clavulansäure ableiten.

12 Der Oxacillin-1-μg-Scheibendiffu­sionstest oder ein Benzylpenicillin-MHK-Test ist anzuwenden, um Betalactam-Resistenzmecha­nismen auszuschließen. Wenn der Test negativ ist (OxacillinHemmzone ≥ 20 mm oder Benzylpenicillin-MHK ≤ 0,06 mg/l) können alle Betalactam-Wirkstoffe, für die klinische Grenzwerte verfügbar sind, einschließlich derjenigen mit „Hinweis“, ohne weitere Tests als sensibel gemeldet werden, mit Ausnahme von Cefaclor. Wenn es gemeldet wird, sollte es als „sensibel bei erhöhter Exposition“ (I) gemeldet werden. Wenn der Test positiv ist (Oxacillinzone < 20 mm oder Benzylpenicillin-MHK > 0,06 mg/l), siehe Flussdiagramm unten.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen

über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.

Die folgenden Angaben entsprechen den europäisch harmonisierten Daten mit Stand von Februar 2011. Die Daten zur aktuellen Resistenzsituation für Piperacillin/Ta­zobactam in Deutschland finden Sie als weitere Angabe nach Abschnitt 11 am Ende dieser Fachinformation.

Einteilung relevanter Spezies im Hinblick auf deren Empfindlichkeit gegen Piperacillin/Ta­zobactam

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis (nur Ampicillin- oder Penicillin-empfindliche Isolate)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Isolate)

Staphylokokken-Spezies – Koagulase-negativ (nur Methicillin-empfindliche Isolate) Streptococcus agalactiae (Streptokokken der Gruppe B)† Streptococcus pyogenes (Streptokokken der Gruppe A)†

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Anaerobe grampositive Mikroorganismen

Clostridium- Spezies

Eubacterium- Spezies

Anaerobe grampositive Kokken††

Anaerobe gramnegative Mikroorganismen

Bacteroides fragilis- Gruppe

Fusobacterium -Spezies

Porphyromonas -Spezies

Prevotella -Spezies

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae †

Streptococcus viridans- Gruppe†

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter -Spezies

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia- Spezies

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Corynebacterium jeikeium

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Burkholderia cepacia

Legionella -Spezies

Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Sonstige Mikroorganismen

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

† Streptokokken sind keine Betalactamase-produzierenden Bakterien; bei diesen Organismen ist eine Resistenz durch Veränderungen in Penicillin-bindenden Proteinen (PBP) bedingt, und empfindliche Isolate sind daher ausschließlich gegen Piperacillin empfindlich. Bei S. pyogenes wurde keine Pencillinresistenz berichtet.

†† Einschließlich Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus und Peptostreptococ­cus spp.

In einer prospektiven, nicht-unterlegenen, parallel gruppenspezifis­chen, randomisierten klinischen Studie führte eine definitive (d. h. basierend auf in vitro bestätigter Empfindlichkeit) Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam im Vergleich zu Meropenem nicht zu einer nicht-unterlegenen 30-Tage-Mortalität bei erwachsenen Patienten mit Ceftriaxon-unempfindlichen E. coli – oder K. pneumoniae -Blutstrominfek­tionen.

Insgesamt 23 von 187 Patienten (12,3 %), die auf Piperacillin/Ta­zobactam randomisiert wurden, erreichten den primären Endpunkt der Mortalität nach 30 Tagen im Vergleich zu 7 von 191 (3,7 %) randomisiert auf Meropenem (Risikounterschied, 8,6 % [1-seitiges 97,5 % KI – ∞ zu 14,5 %]; P = 0,90 für Nicht-Unterlegenheit). Die Differenz entsprach nicht der Nicht-Unterlegenheit­smarge von 5 %.

Die Wirkungen waren in einer Analyse der Pro-Protokoll-Population konsistent, wobei 18 von 170 Patienten (10,6 %) den primären Endpunkt in einer Piperacillin/Ta­zobactam-Gruppe erfüllten, verglichen mit 7 von 186 (3,8 %) in der Meropenem-Gruppe (Risikounterschied, 6,8 % [einseitig 97,5 % KI, – ∞ zu 12,8 %]; P = 0,76 für Nicht-Unterlegenheit).

Klinische und mikrobiologische Auflösung (sekundäre Endpunkte) am Tag 4 trat bei 121 von 177 Patienten (68,4 %) in der Piperacillin/Ta­zobactam-Gruppe auf, verglichen mit 138 von 185 (74,6 %), randomisiert auf Meropenem (Risikodifferenz, 6,2 % [95 % CI – 15,5 bis 3,1 %]; P = 0,19). Für sekundäre Endpunkte wurden statistische Tests 2-seitig mit einem P <0,05 als signifikant angesehen.

In dieser Studie wurde ein Mortalitätsun­gleichgewicht zwischen den Studiengruppen gefunden. Es wurde angenommen, dass Todesfälle in der Piperacillin/Ta­zobactam-Gruppe eher mit Grunderkrankungen als mit der begleitenden Infektion zusammenhängen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Spitzenkonzen­trationen von Piperacillin und Tazobactam nach 30-minütiger intravenöser Infusion von 4 g/0,5 g betragen 298 µg/ml bzw. 34 µg/ml.

Piperacillin und Tazobactam werden zu etwa 30 % an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung von Piperacillin oder Tazobactam wird durch die Gegenwart der jeweils anderen Substanz nicht beeinflusst. Die Proteinbindung des Tazobactam-Metaboliten ist vernachlässigbar.

Piperacillin/Ta­zobactam verteilt sich gut in Geweben und Körperflüssig­keiten, einschließlich Darmmukosa, Gallenblase, Lunge, Galle und Knochen. Die mittleren Gewebekonzentra­tionen liegen in der Regel bei 50 bis 100 % der Plasmakonzentra­tionen. Wie bei anderen Penicillinen ist die Verteilung im Liquor bei Patienten mit nicht-entzündeten Hirnhäuten gering.

Piperacillin wird zu einem Desethyl-Metaboliten mit geringerer mikrobiologischer Wirksamkeit metabolisiert. Tazobactam wird zu einem einzigen Metaboliten metabolisiert, der mikrobiologisch inaktiv ist.

Piperacillin und Tazobactam werden durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion über die Nieren ausgeschieden.

Piperacillin wird schnell in unveränderter Form ausgeschieden, wobei 68 % der angewendeten Dosis im Urin ausgeschieden werden. Tazobactam und sein Metabolit werden hauptsächlich über die Nieren eliminiert, wobei 80 % der angewendeten Dosis in unveränderter Form und der Rest in Form des einzigen Metaboliten im Urin erscheinen. Piperacillin, Tazobactam und Desethylpipera­cillin werden außerdem in die Galle ausgeschieden.

Nach Anwendung von Einzel- oder Mehrfachdosen von Piperacillin/Ta­zobactam an gesunde Probanden ergab sich eine Plasmahalbwertszeit von 0,7 bis 1,2 Stunden, die von der Dosis und Infusionsdauer unabhängig war. Sowohl bei Piperacillin als auch bei Tazobactam erhöhte sich die Eliminationshal­bwertszeit mit sinkender renaler Clearance.

Tazobactam führt zu keinen signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Piperacillin. Piperacillin scheint die Clearance von Tazobactam geringfügig zu reduzieren.

Im Vergleich zu gesunden Personen erhöht sich die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei Patienten mit Leberzirrhose um etwa 25 % bzw. 18 %.

Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam erhöht sich mit abnehmender Kreatinin-Clearance. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöht sich die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min um das 2– bzw. 4-Fache.

Eine Hämodialyse eliminiert 30 % bis 50 % Piperacillin/Ta­zobactam, wobei weitere 5 % von Tazobactam in Form seines Metaboliten eliminiert werden. Bei einer Peritonealdialyse werden etwa 6 % bzw. 21 % der Piperacillin- bzw. Tazobactam-Dosis eliminiert, wobei bis zu 18 % der Tazobactam-Dosis in Form seines Metaboliten ausgefiltert werden.

Pädiatrische Patienten

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse war die geschätzte Clearance mit einem Durchschnittswert (SE) für die Population von 5,64 (0,34) ml/min/kg bei Patienten im Alter von 9 Monaten bis zu 12 Jahren vergleichbar mit der bei erwachsenen Patienten. Die Piperacillin-Clearance wird bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 9 Monaten auf 80 % dieses Wertes geschätzt. Der Mittelwert (SE) der Population für das Piperacillin-Verteilungsvolumen ist 0,243 (0,011) l/kg und altersunabhängig.

Ältere Patienten

Im Vergleich zu jüngeren Patienten war die durchschnittliche Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei älteren Patienten um 32 % bzw. 55 % verlängert. Dieser Unterschied basiert vermutlich auf der altersbedingten Veränderung der Kreatinin-Clearance.

Rassenzugehörig­keit

Bei der Pharmakokinetik von Piperacillin bzw. Tazobactam wurde zwischen asiatischen (n=9) und kaukasischen (n=9) gesunden Freiwilligen, die eine Einzeldosis von 4 g/0,5 g erhielten, keine Unterschiede festgestellt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Karzinogenitätsstu­dien wurden mit Piperacillin/Ta­zobactam nicht durchgeführt.

In einer Fertilitäts- und allgemeinen Reproduktionsstudie mit Ratten, bei der Tazobactam oder die

Kombination Piperacillin/Ta­zobactam intraperitoneal verabreicht wurde, wurden – zusätzlich zu Toxizitäten beim Muttertier – eine Verringerung des Wurfs und ein gehäuftes Auftreten von verzögerter Ossifikation und Variationen der Rippen bei den Föten beobachtet. Die Fertilität der F1-Generation und die embryonale Entwicklung der F2-Generation waren nicht beeinträchtigt.

Teratogenitätsstu­dien an Mäusen und Ratten, denen Tazobactam oder die Kombination Piperacillin/Ta­zobactam intravenös verabreicht wurde, führten bei für das Muttertier toxischen Dosen zu einem geringfügig reduzierten Gewicht der Rattenfeten, zeigten jedoch keine teratogenen Effekte.

Nach intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam oder der Kombination Piperacillin/Ta­zobactam an Ratten wurden eine beeinträchtigte peri-/postnatale Entwicklung (reduziertes Gewicht und erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere, Zunahme der Totgeburten) und Toxizitäten beim Muttertier beobachtet.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Keine

6.2    inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Wird Piperacillin/Ta­zobactam gemeinsam mit einem anderen Antibiotikum (z. B. einem

Aminoglykosid) angewendet, müssen die Arzneimittel getrennt angewendet werden. Das Mischen von Betalactam-Antibiotika mit einem Aminoglykosid in vitro kann zu einer erheblichen Inaktivierung des Aminoglykosids führen.

Piperacillin/Ta­zobactam darf nicht mit anderen Substanzen in einer Spritze oder Infusionsflasche gemischt werden, da die Kompatibilität nicht gesichert ist.

Piperacillin/Ta­zobactam sollte, außer bei nachgewiesener Kompatibilität, über ein Infusionsset getrennt von anderen Arzneimitteln angewendet werden.

Aufgrund chemischer Instabilität darf Piperacillin/Ta­zobactam nicht in Lösungen aufgelöst werden, die ausschließlich Natriumhydrogen­carbonat enthalten.

Ringer-Lactat-Lösung (Hartmann-Lösung) ist nicht kompatibel mit Piperacillin/Ta­zobactam.

Piperacillin/Ta­zobactam darf nicht zu Blutprodukten oder Albuminhydrolysaten hinzugegeben werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität nach Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 20–25 °C sowie für 48 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch sofort verwendet werden. Wenn die Lösungen nicht sofort nach der Zubereitung verbraucht werden, unterliegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht mehr als

24 Stunden bei 2–8 °C betragen, es sei denn, das Auflösen/Verdünnen der gebrauchsfertigen Lösung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Zu Lagerungsbedin­gungen nach Rekonstitution und Verdünnung siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

50-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ-III) mit einem Injektionsflaschen-Stopfen und einem 20 mm

Flip-off-Deckel

50-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ-II) mit einem Injektionsflaschen-Stopfen und einem 20 mm

Flip-off-Deckel

100-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ II) mit einem Gummistopfen aus halogeniertem Butylkautschuk und Aluminiumversi­egelung mit einem Flip-off-Deckel.

50-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ II) mit einem Gummistopfen aus halogeniertem Butylkautschuk und Aluminiumversi­egelung mit einem Flip-off-Deckel.

Packungen mit 5 und 10 Durchstechflas­chen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Das Auflösen und Verdünnen muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Lösung ist vor der Anwendung visuell auf das Vorhandensein von Partikeln oder Verfärbungen zu prüfen. Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn sie klar und frei von Partikeln ist.

Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche mit einem für die Rekonstitution geeigneten Lösungsmittel in der in der folgenden Tabelle angegebenen Menge. Durchstechflasche bis zur Auflösung des Inhalts schwenken. Bei konstantem Schwenken erfolgt die Rekonstitution in der Regel innerhalb von 3 Minuten. (weitere Einzelheiten zur Handhabung siehe unten).

* Kompatible Lösungsmittel zur Rekonstitution:

– Wasser für Injektionszwecke

– 0,9%ige (9 mg/ml) Natriumchlori­dlösung für Injektionszwecke

– Glucose 50 mg/ml (5 %) Lösung in Wasser für Injektionszwecke

– Glucose 50 mg/ml (5 %) Lösung in Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Lösung

Die rekonstituierte Lösung ist mit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufzuziehen. Bei Einhaltung der Anweisungen zur Rekonstitution enthält das mit der Spritze aus der Durchstechflasche aufgezogene Volumen die auf dem Etikett angegebene Menge Piperacillin und Tazobactam.

Die rekonstituierte Lösung kann mit einem der folgenden kompatiblen Lösungsmittel bis zum gewünschten Volumen (z. B. 50 ml bis 150 ml) weiter verdünnt werden:

– 0,9%ige (9 mg/ml) Natriumchlori­dlösung für Injektionszwecke

– Glucose 50 mg/ml (5 %) Lösung in Wasser für Injektionszwecke

– Dextran (Grad 40) 60 mg/ml (6 %) Lösung in Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Lösung.

Aufgrund der in vitro Inaktivierung des Aminoglykosids durch Betalactam-Antibiotika werden Piperacillin/Ta­zobactam HEXAL und das Aminoglykosid zur getrennten Anwendung empfohlen.

Piperacillin/Ta­zobactam HEXAL und das Aminoglykosid sollten separat rekonstituiert und verdünnt werden, wenn eine gleichzeitige Therapie mit Aminoglykosiden indiziert ist.

In den Fällen, in denen eine gleichzeitige Verabreichung indiziert ist, ist Piperacillin/Ta­zobactam HEXAL für die gleichzeitige Gabe über ein Infusionsbesteck mit Y-Stück nur mit den folgenden Aminoglykosiden unter den folgenden Bedingungen kompatibel:

* Die Dosis von Aminoglykosid sollte auf dem Patientengewicht, dem Infektionsstatus (schwerwiegend oder lebensbedrohlich) und der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) basieren.

Die Verträglichkeit von Piperacillin/Ta­zobactam mit anderen Aminoglykosiden ist nicht erwiesen. Nur die in der vorstehenden Tabelle aufgeführten Konzentrationen und Verdünnungsmittel für Amikacin und Gentamicin mit der in der vorstehenden Tabelle aufgeführten Dosis von Piperacillin/Ta­zobactam wurden als verträglich für die gleichzeitige Verabreichung über ein Infusionsbesteck mit Y-Stück nachgewiesen. Die gleichzeitige Verabreichung über ein Infusionsbesteck mit Y-Stück auf eine andere als die oben aufgeführte Weise kann zur Inaktivierung des Aminoglykosids durch Piperacillin/Ta­zobactam führen.

Inkompatibilitäten siehe Kapitel 6.2

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendete Lösungen sind zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.    zulassungsnummer

66278.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 19. Dezember 2008

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. September 2014

10.    stand der information

Januar 2023

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Die aktuellen Resistenzdaten für Deutschland (Stand: April 2022) finden Sie in der folgenden Tabelle:

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Listeria monocytogenes °

Staphylococcus aureus #

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel) £

Staphylokokken-Spezies – Koagulase-negativ, Methicillin-empfindlich

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptokokken der Gruppe B

Streptococcus der „Viridans“-Gruppe ° ^

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Citrobacter koseri

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis °

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris°

Serratia marcescens

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis -Gruppe

Fusobacterium -Spezies °

Porphyromonas -Spezies °

Prevotella -Spezies °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecium $,+

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii $

Acinetobacter pittii

Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae

Klebsiella pneumoniae

Klebsiella oxytoca

Pseudomonas aeruginosa ∋

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Corynebacterium jeikeium

Legionella -Spezies

Stenotrophomonas maltophilia