Piperacillin/Tazobactam Kalceks 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Piperacillin/Ta­zobactam Kalceks 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält Piperacillin-Natrium entsprechend 4 g Piperacillin und

Tazobactam-Natrium entsprechend 0,5 g Tazobactam.

Natriumgehalt pro Durchstechflasche: 216 mg Natrium.

3.    darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Weifles bis grauweifles Pulver.

4.    klinische angaben

4.1     anwendungsgebiete

Piperacillin/Ta­zobactam Kalceks ist zur Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 2 Jahren angezeigt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1):

Erwachsene und Jugendliche

– Schwere Pneumonien, einschliefllich nosokomiale und Ventilator-assoziierte Pneumonien

– Komplizierte Harnwegsinfektionen (einschliefllich Pyelonephritis)

– Komplizierte intraabdominelle Infektionen

– Komplizierte Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes (einschliefllich Infektionen bei diabetischem Fufl)

Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die in Zusammenhang mit einer der oben aufgeführten Infektionen auftritt oder wenn ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird.

Piperacillin/Ta­zobactam Kalceks kann bei der Behandlung neutropenischer Patienten mit Fieber angewendet werden, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht.

Hinweis: Die Anwendung bei Bakteriämie aufgrund von Extended-Beta-Laktamase (ESBL)-produzierenden E. coli und K. pneumoniae (Ceftriaxon nicht-empfindlich) wird bei erwachsenen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder von 2 bis 12 Jahren

– Komplizierte intraabdominelle Infektionen

Piperacillin/Ta­zobactam Kalceks kann bei der Behandlung neutropenischer Kinder mit Fieber angewendet werden, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht.

Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu berücksichtigen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Dosis und Anwendungshäu­figkeit von Piperacillin/Ta­zobactam Kalceks sind abhängig von Schwere und Lokalisation der Infektion sowie von den vermuteten Krankheitserregern.

Erwachsene und Jugendliche

Infektionen

Die übliche Dosis beträgt 4 g Piperacillin/0,5 g Tazobactam alle 8 Stunden.

Bei nosokomialer Pneumonie und bakteriellen Infektionen bei neutropenischen Patienten beträgt die empfohlene Dosis 4 g Piperacillin/0,5 g Tazobactam alle 6 Stunden. Dieses Schema kann auch bei der Behandlung von Patienten mit anderen indizierten Infektionen besonderer Schwere angewendet werden.

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Anwendungshäu­figkeit und die empfohlene Dosierung für erwachsene und jugendliche Patienten je nach Indikation oder Erkrankung:

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die intravenöse Dosis muss je nach Ausmafl der bestehenden Nierenfunktion­sstörung wie folgt angepasst werden (jeder Patient muss engmaschig auf Anzeichen für toxische Wirkungen des Arzneimittels überwacht werden; Dosis und Anwendungsintervall sind entsprechend anzupassen):

Hämodialysepa­tienten sollen nach jeder Blutwäsche eine zusätzliche Dosis

Piperacillin/Ta­zobactam 2 g/0,25 g erhalten, da bei der Hämodialyse innerhalb von 4 Stunden 30–50 % des Piperacillins ausgewaschen werden.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

ƒltere Patienten

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. Kreatinin-Clearance-Werten über

40 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder (2 bis 12 Jahre)

Infektionen

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Anwendungshäu­figkeit und die Dosis bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren in Abhängigkeit von Körpergewicht, Indikation oder Erkrankung:

Die Höchstmenge von 4 g/0,5 g pro Dosis über 30 Minuten darf nicht überschritten werden.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die intravenöse Dosis muss je nach Ausmafl der bestehenden Nierenfunktion­sstörung wie folgt angepasst werden (jeder Patient muss engmaschig auf Anzeichen für toxische Wirkungen des Arzneimittels überwacht werden; Dosis und Anwendungsintervall sind entsprechend anzupassen):

Kinder unter Hämodialyse sollen nach jeder Blutwäsche eine zusätzliche Dosis von 40 mg Piperacillin/5 mg Tazobactam pro kg erhalten.

Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Piperacillin/Ta­zobactam bei Kindern im Alter von 0–2 Jahren sind nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor.

Behandlungsdauer

Die übliche Behandlungsdauer beträgt für die meisten Indikationsste­llungen 5–14 Tage. Allerdings hat sich die Behandlungsdauer am Schweregrad der Infektion, dem/den Erreger/n, am klinischen Bild und an den bakteriologischen Befunden zu orientieren.

Art der Anwendung

Piperacillin/Ta­zobactam Kalceks 4 g/0,5 g wird als intravenöse Infusion angewendet (über

30 Minuten).

Die rekonstituierte Lösung ist farblos bis gelblich.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder andere Penicillin-Antibiotika. Anamnestisch bekannte schwere, akute allergische Reaktionen auf andere Beta-Laktam-Wirkstoffe (z. B. Cephalosporine, Monobactame oder Carbapeneme).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaflnahmen für die anwendung

Bei der Auswahl von Piperacillin/Ta­zobactam zur Behandlung eines Patienten ist anhand von Faktoren wie Schweregrad der Infektion und Prävalenz von Resistenzen gegen andere geeignete antibakterielle Substanzen abzuwägen, ob ein halbsynthetisches Breitband-Penicillin geeignet ist.

Vor der Einleitung einer Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam hat die Vorgeschichte des Patienten im Hinblick auf vorangegangene Überempfindlichke­itsreaktionen auf Penicilline, Beta-Laktam-Antibiotika (z. B. Cephalosporine, Monobactame oder Carbapeneme) und andere Allergene sorgfältig abgeklärt zu werden. Schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichke­itsreaktionen (anaphylaktis­ch/anaphylakto­id [einschliefllich Schock]) wurden bei mit Penicillinen (einschliefllich Piperacillin/Ta­zobactam) behandelten Patienten beobachtet. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Überempfindlichke­itsreaktionen gegen mehrere Allergene besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Reaktionen. Bei schwereren Überempfindlichke­itsreaktionen muss das Antibiotikum abgesetzt werden; möglicherweise sind die Anwendung von Epinephrin und die Einleitung anderer Notfallmaflnahmen erforderlich.

Piperacillin/Ta­zobactam kann schwere Nebenwirkungen der Haut, wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelre­aktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen sowie akute generalisierte, exanthematische Pustulose auslösen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die einen Hautausschlag entwickeln, sind engmaschig zu überwachen und bei Fortschreiten der Läsionen ist Piperacillin/Ta­zobactam abzusetzen.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

Bei Patienten, die mit Piperacillin/Ta­zobactam behandelt wurden, wurden Fälle von HLH berichtet, häufig nach einer Behandlungsdauer von mehr als 10 Tagen. HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom einer pathologischen Immunaktivierung, das durch klinische Zeichen und Symptome einer exzessiven systemischen Entzündung (z. B. Fieber, Hepatosplenome­galie, Hypertriglyze­ridämie, Hypofibrinogenämie, hohe Ferritinkonzen­tration im Serum, Zytopenien und Hämophagozytose) gekennzeichnet ist. Patienten, die frühe Manifestationen einer pathologischen Immunaktivierung entwickeln, sind unverzüglich zu untersuchen. Falls die Diagnose HLH gestellt wird, ist die Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam abzubrechen werden.

Eine Antibiotika-induzierte pseudomembranöse Kolitis kann sich durch schweren anhaltenden, möglicherweise lebensbedrohlichen Durchfall zeigen. Symptome einer pseudomembranösen Kolitis können während oder nach der Antibiotikatherapie auftreten. In solchen Fällen ist Piperacillin/Ta­zobactam abzusetzen.

Die Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam kann zur Bildung von resistenten Organismen führen, die Superinfektionen auslösen können.

Bei einigen Patienten, die Beta-Laktam-Antibiotika erhielten, traten Blutungen auf. Diese Reaktionen gingen manchmal mit abnormalen Gerinnungswerten wie z. B. von Gerinnungszeit, Thrombozytenag­gregation und Prothrombinzeit einher und werden häufiger bei Patienten mit Nierenversagen beobachtet. Sobald Blutungen auftreten, ist die Antibiotikatherapie abzubrechen und geeignete Gegenmaflnahmen sind einzuleiten.

Insbesondere bei der Langzeitanwendung sind in regelmäfligen Abständen Blutbildkontrollen angezeigt, da es zu Leukopenie und Neutropenie kommen kann.

Wie bei der Behandlung mit anderen Penicillinen kann es bei Anwendung von hohen Dosen zu neurologischen Komplikationen in Form von Konvulsionen (Krampfanfällen) kommen, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit niedrigen Kaliumreserven oder Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die die Kaliumspiegel senken können, kann es zu einer Hypokaliämie kommen; bei solchen Patienten ist eine regelmäflige Elektrolytkontrolle anzuraten.

Niereninsuffi­zienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hämodialysepa­tienten ist Piperacillin/Ta­zobactam aufgrund der potenziellen Nephrotoxizität mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.8). Die intravenöse Dosis und das Anwendungsintervall sind dem jeweiligen Grad der Nierenfunktion­sstörung anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Sekundäranalyse der Daten einer grofl angelegten, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie zur Untersuchung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach Gabe häufig verwendeter Antibiotika bei schwer kranken Patienten wurde die Verwendung von Piperacillin/Ta­zobactam mit einer niedrigeren Rate einer reversiblen GFR-Verbesserung im Vergleich zu anderen Antibiotika assoziiert. Als Ergebnis der Sekundäranalyse wurde festgestellt, dass Piperacillin/Ta­zobactam eine Ursache der verzögerten Wiederherstellung der Nierenfunktion bei diesen Patienten war.

Die gleichzeitige Anwendung von Piperacillin/Ta­zobactam und Vancomycin kann mit einer erhöhten Inzidenz einer akuten Nierenschädigung verbunden sein (siehe Abschnitt 4.5).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 216 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 10,8 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien

Bei der gemeinsamen Anwendung von Piperacillin mit Vecuronium wurde eine Verlängerung der neuromuskulären Blockade von Vecuronium beobachtet. Aufgrund der ähnlichen Wirkungsmechanismen wird angenommen, dass die neuromuskuläre Blockade durch ein nichtdepolari­sierendes Muskelrelaxans in Gegenwart von Piperacillin verlängert sein könnte.

Antikoagulanzien

Bei gleichzeitiger Anwendung von Heparin, oralen Antikoagulanzien und anderen Substanzen, die das Blutgerinnungssys­tem einschliefllich der Thrombozytenfun­ktion beeinflussen, sind geeignete Gerinnungstest häufiger durchzuführen und regelmäflig zu kontrollieren.

Methotrexat

Piperacillin kann die Ausscheidung von Methotrexat reduzieren; daher ist der Serumspiegel von Methotrexat zu überwachen, um toxische Wirkungen des Arzneimittels zu vermeiden.

Probenecid

Wie mit anderen Penicillinen führt die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Piperacillin/Ta­zobactam zu einer längeren Halbwertszeit und einer geringeren renalen Clearance von Piperacillin und Tazobactam; allerdings werden die maximalen Plasmakonzentra­tionen der beiden Substanzen nicht beeinflusst.

Aminoglykoside

Piperacillin allein oder zusammen mit Tazobactam veränderte die Pharmakokinetik von Tobramycin bei Personen mit normaler Nierenfunktion und mit leichter bzw. mäflig schwerer Niereninsuffizienz nur geringfügig. Die Pharmakokinetik von Piperacillin, Tazobactam und des Metaboliten M1 wurde durch die Anwendung von Tobramycin ebenfalls nicht bedeutend verändert.

Die Inaktivierung von Tobramycin und Gentamicin durch Piperacillin wurde bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen gezeigt.

Informationen zur Verabreichung von Piperacillin/Ta­zobactam mit Aminoglykosiden sind den Abschnitt 6.2 zu entnehmen.

Vancomycin

In Studien wurde eine erhöhte Inzidenz für akute Nierenschädigungen bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Piperacillin/Ta­zobactam und Vancomycin eingenommen haben, im Vergleich zur Einnahme von Vancomycin allein (siehe Abschnitt 4.4). In manchen dieser Studien wurde beobachtet, dass die Interaktion von der Vancomycin-Dosis abhängig ist.

Zwischen Piperacillin/Ta­zobactam und Vancomycin wurden bisher keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Auswirkungen auf Labortests

Wie mit anderen Penicillinen kann es bei nicht-enzymatischen Verfahren der Glukosemessung im Urin zu falsch-positiven Ergebnissen kommen. Daher sind während einer Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam enzymatische Verfahren der Glukosemessung im Urin zu verwenden.

Einige chemische Methoden zur Eiweiflbestimmung im Urin können zu falsch-positiven Ergebnissen führen. Die Eiweiflbestimmung mit Teststreifen wird nicht beeinflusst.

Der direkte Coombs-Test kann positiv ausfallen.

Die EIA-Tests auf Platelia Aspergillus von Bio-Rad Laboratories können zu falsch positiven Ergebnissen bei Patienten führen, die Piperacillin/Ta­zobactam erhalten. Es wurde von Kreuzreaktionen mit Nicht-Aspergillus -Polysacchariden und Polyfuranosen mit dem Platelia-Aspergillus -EIA von Bio-Rad Laboratories berichtet.

Positive Testergebnisse dieser oben genannten Assays bei Patienten, die Piperacillin/Ta­zobactam erhalten, sind durch andere diagnostische Verfahren zu bestätigen.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Piperacillin/Ta­zobactam bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben bei für das Muttertier toxischen Dosen eine Entwicklungsto­xizität gezeigt, aber keine Hinweise auf eine Teratogenität ergeben (siehe Abschnitt 5.3).

Piperacillin und Tazobactam durchdringen die Plazenta. Piperacillin/Ta­zobactam sind während der Schwangerschaft nur bei klarer Indikationsstellung anzuwenden, das heiflt, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko für die Schwangere und den Fetus überwiegt.

Stillzeit

Piperacillin geht in niedrigen Konzentrationen in die Muttermilch über; die Tazobactam-Konzentrationen in der Muttermilch wurden nicht untersucht. Stillende Frauen dürfen nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für die Frau und das Kind überwiegt.

Fertilität

Eine Fertilitätsstudie mit Ratten zeigte nach intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam bzw. der Kombination Piperacillin/Ta­zobactam keine Auswirkungen auf Fertilität und Paarung (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8    nebenwirkungen

Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung ist Durchfall (bei 1 von 10 Patienten).

Von den schwerwiegendsten Nebenwirkungen treten pseudomembranöse Kolitis und toxische epidermale Nekrolyse bei 1 bis 10 von 10 000 Patienten auf. Die Häufigkeiten für Panzytopenie, anaphylaktischen Schock und Stevens-Johnson-Syndrom sind auf Grundlage der derzeit verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

In der nachfolgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen gemäfl der MedDRA-Konvention angegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

*UAW nach Markteinführung identifiziert

Bei Mukoviszidose-Patienten, die mit Piperacillin behandelt wurden, kam es häufiger zu Fieber und Ausschlägen.

Beta-Laktam-Antibiotika-Klasseneffekte

Beta-Laktam-Antibiotika, einschliefllich Piperacillin/Ta­zobactam, können zu Manifestationen von Enzephalopathie und Krämpfen führen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grofler

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Aus der Anwendungsbeo­bachtung wurden Fälle von Überdosierung mit Piperacillin/Ta­zobactam berichtet. Die meisten der dabei beobachteten Symptome, darunter Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, wurden auch unter normaler Dosierung berichtet. Bei intravenöser Anwendung von Dosen, welche die empfohlene Dosierung überschreiten (insbesondere bei Patienten mit Nierenversagen), kann es zu neuromuskulärer Erregbarkeit oder Krampfanfällen kommen.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung ist die Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam abzusetzen. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Behandlung hat sich am klinischen Bild des Patienten zu orientieren und unterstützend und symptomatisch auszurichten.

Übermäflige Serumkonzentra­tionen von Piperacillin oder Tazobactam können durch Hämodialyse gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.4).

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1     pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Kombination von Penicillinen, inklusive Beta-Laktamase-Inhibitoren

ATC-Code: J01CR05

Wirkmechanismus

Piperacillin, ein halbsynthetisches Breitband-Penicillin, übt eine bakterizide Wirkung aus, indem es sowohl die Septum- als auch die Zellwandsynthe­se hemmt.

Tazobactam, ein in seiner Struktur mit den Penicillinen verwandtes Beta-Laktam, ist ein Hemmer vieler Beta-Laktamasen, die häufig zu einer Resistenz gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen führen, aber es hemmt nicht die AmpC-Enzyme oder Metallo-Beta-Laktamasen. Tazobactam erweitert das antibiotische Spektrum von Piperacillin, so dass viele Beta-Laktamase-bildende Bakterien mit eingeschlossen werden, die eine Resistenz gegen Piperacillin allein gebildet haben.

Pharmakokinetis­cher/pharmako­dynamischer Zusammenhang

Der Zeitraum oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (T > MHK) wird als der wichtigste pharmakodynamische Parameter für die Wirksamkeit von Piperacillin angesehen.

Resistenzmecha­nismus

Die zwei wichtigen Resistenzmecha­nismen von Piperacillin/Ta­zobactam sind:

Zudem können, insbesondere bei gramnegativen Bakterien, Veränderungen bei der Permeabilität der bakteriellen Membran sowie eine Expression von

Multidrug-Efflux-Transportern zu einer bakteriellen Resistenz gegen Piperacillin/Ta­zobactam beitragen bzw. diese verursachen.

Grenzwerte

Klinische MHK-Grenzwerte für Piperacillin/Ta­zobactam (EUCAST Clinical Breakpoint Table Version 12.0, valid from 2022–01–01. Im Rahmen der Empfindlichke­itstests wurde die Konzentration von Tazobactam auf 4 mg/l festgelegt.

f Bei Isolaten, die empfindlich für Benzylpenicillin sind, kann die Empfindlichkeit von Benzylpenicillin oder Ampicillin abgeleitet werden. Bei Isolaten, die gegen Benzylpenicillin resistent sind, wird die Empfindlichkeit von Ampicillin abgeleitet.

g Die Empfindlichkeit kann von Amoxicillin-Clavulansäure abgeleitet werden.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz erworbener Resistenzen kann bei einzelnen Spezies örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.

Zusammenfassung relevanter Spezies im Hinblick auf deren Empfindlichkeit gegen Piperacillin/Ta­zobactam

Aerobe gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis (nur Ampicillin- oder Penicillin-empfindliche Isolate)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Isolate)

Staphylococcus -Spezies, Koagulase-negativ (nur Methicillin-empfindliche Isolate)

Streptococcus agalactiae (Streptokokken der Gruppe B)†

Streptococcus pyogenes (Streptokokken der Gruppe A)†

Aerobe gram-negative Mikroorganismen

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Anaerobe gram-positive Mikroorganismen

Clostridium- Spezies

Eubacterium- Spezies

Anaerobe gram-positive Kokken††

Anaerobe gram-negative Mikroorganismen

Bacteroides fragilis- Gruppe

Fusobacterium- Spezies

Porphyromonas- Spezies

Prevotella- Spezies

Aerobe gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae †

Streptococcus viridans -Gruppe†

Aerobe gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter- Spezies

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia- Spezies

Aerobe gram-positive Mikroorganismen

Corynebacterium jeikeium

Aerobe gram-negative Mikroorganismen

Burkholderia cepacia

Legionella- Spezies

Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Sonstige Mikroorganismen

Chlamydophilia pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

† Streptococci sind keine Beta-Laktamase produzierenden Bakterien; die Resistenz in diesen Organismen ist auf Veränderungen in Penicillin-bindenden Proteinen (PBPs) zurückzuführen, und daher sind empfindliche Isolate empfindlich für Piperacillin allein. Eine Penicillinresistenz wurde bei S. pyogenes nicht berichtet.

† † Einschliefllich Anaerococcus , Finegoldia , Parvimonas , Peptoniphilus und Peptostreptococ­cus spp.

Merino-Studie (Blutstrom-Infektionen durch ESBL Produzenten)

In einer publizierten, prospektiven-, parallel-Gruppen randomisierten klinischen

Nichtunterlegen­heits-Studie zeigte die definitive (d. h. auf in-vitro bestätigter Empfindlichkeit basierende) Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam, verglichen mit Meropenem, bei erwachsenen Patienten mit Ceftriaxon-unempfindlichen E. coli- oder K.

pneumoniae- Blutsrom-Infektionen, keine Nichtunterlegenheit der 30-Tage-Mortalität.

Insgesamt 23 von 187 (12,3 %) der in die Piperacillin/Ta­zobactam-Gruppe randomisierten Patienten erreichten den primären Endpunkt einer 30-Tage-Mortalität; verglichen mit 7 von 191 (3,7 %) der in die Meropenem-Gruppe randomisierten Patienten (Risiko-Differenz 8,6 % [1-seitig 97,5 % KI – ∞ bis 14,5 %]; p = 0,90 für Nicht-Unterlegenheit). Der Unterschied verfehlte die Nicht-Unterlegenheit­sgrenze von 5 %.

Die Effekte waren konsistent in einer Analyse der Per-Protokoll Population mit 18 von 170 Patienten (10,6 %), die den primären Endpunkt in der Piperacillin/Ta­zobactam-Gruppe erreichten, verglichen mit 7 von 186 (3,8 %) in der Meropenem-Gruppe (Risiko-Differenz 6,8 % [1-seitig 97,5 % KI, – ∞ bis 12,8 %]; p = 0,76 für Nicht-Unterlegenheit).

Klinische und mikrobiologische Ausheilung der Infektion (sekundäre Endpunkt) bis Tag 4 erfolgte bei 121 von 177 Patienten (68,4 %) in der Piperacillin/Ta­zobactam-Gruppe , verglichen mit 138 von 185 (74,6 %) Patienten, die in die Meropenem-Gruppe randomisiert wurden (Risiko-Differenz 6,2 % [95 % KI – 15,5 bis 3,1 %]; p = 0,19). Für sekundäre Endpunkte waren die statistischen Tests 2-seitig und ein p < 0,05 wurde als signifikant erachtet.

In dieser Studie wurde ein Mortalitäts-Ungleichgewicht zwischen den Studiengruppen festgestellt. Es wird angenommen, dass Todesfälle, die innerhalb der Piperacillin/Ta­zobactam Gruppe auftraten, eher mit Grunderkrankungen als mit der gleichzeitigen Infektion in Zusammenhang stehen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Spitzenkonzen­trationen von Piperacillin und Tazobactam nach 30-minütiger intravenöser Infusion von 4 g/0,5 g betragen 298 μg/ml bzw. 34 μg/ml.

Verteilung

Piperacillin und Tazobactam werden zu etwa 30 % an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung von Piperacillin oder Tazobactam wird durch die Gegenwart der jeweils anderen Substanz nicht beeinflusst. Die Proteinbindung des Tazobactam-Metaboliten ist vernachlässigbar.

Piperacillin/Ta­zobactam verteilt sich gut in Geweben und Körperflüssig­keiten, einschliefllich Darmmukosa, Gallenblase, Lunge, Galle und Knochen. Die mittleren Gewebekonzentra­tionen liegen in der Regel bei 50 bis 100 % der Plasmakonzentra­tionen. Wie bei anderen Penicillinen ist die Verteilung im Liquor bei Patienten mit nicht entzündeten Hirnhäuten gering.

Biotransformation

Piperacillin wird zu einem Desethyl-Metaboliten mit geringerer mikrobiologischer Wirksamkeit metabolisiert. Tazobactam wird zu einem einzigen Metaboliten metabolisiert, der mikrobiologisch inaktiv ist.

Elimination

Piperacillin und Tazobactam werden durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion über die Nieren ausgeschieden.

Piperacillin wird schnell in unveränderter Form ausgeschieden, wobei 68 % der angewendeten Dosis im Urin ausgeschieden werden. Tazobactam und sein Metabolit werden hauptsächlich über die Nieren eliminiert, wobei 80 % der angewendeten Dosis in unveränderter Form und der Rest in Form des einzigen Metaboliten im Urin erscheinen. Piperacillin, Tazobactam und Desethylpipera­cillin werden auflerdem in die Galle ausgeschieden.

Nach Gabe einzelner oder mehrfacher Dosen von Piperacillin/Ta­zobactam bei gesunden Personen betrug die Plasmahalbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam zwischen 0,7 und 1,2 Stunden und wurde nicht durch die Dosis oder die Infusionsdauer beeinflusst. Die Eliminationshal­bwertszeit sowohl von Piperacillin als auch Tazobactam ist bei abnehmender renaler Clearance erhöht.

Die Pharmakokinetik von Piperacillin wird durch Tazobactam nicht signifikant verändert. Piperacillin scheint die Tazobactam-Clearance leicht zu reduzieren.

Besondere Patientengruppen

Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam erhöht sich bei Patienten mit Leberzirrhose um etwa 25 % bzw. 18 % im Vergleich zu gesunden Personen.

Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam erhöht sich mit abnehmender Kreatinin-Clearance. Bei einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min ist die Halbwertszeit im Vergleich zur Halbwertszeit bei Patienten mit normaler Nierenfunktion für Piperacillin um den Faktor 2 und für Tazobactam um den Faktor 4 erhöht

Eine Hämodialyse eliminiert 30 % bis 50 % Piperacillin/Ta­zobactam und weitere 5 % von Tazobactam in Form seines Metaboliten. Bei einer Peritonealdialyse werden etwa 6 % bzw. 21 % der Piperacillin- bzw. Tazobactam-Dosis eliminiert, wobei bis zu 18 % der Tazobactam-Dosis in Form seines Metaboliten ausgefiltert werden.

Kinder und Jugendliche

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse war die geschätzte Clearance mit einem Durchschnittswert (SE) für die Population von 5,64 (0,34) ml/min/kg bei Patienten im Alter von 9 Monaten bis zu 12 Jahren vergleichbar mit erwachsenen Patienten. Die Piperacillin-Clearance wird bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2–9 Monaten auf 80 % dieses Wertes geschätzt. Der Mittelwert (SE) der Population für das Piperacillin-Verteilungsvolumen ist 0,243 (0,011) l/kg und altersunabhängig.

ƒltere Patienten

Im Vergleich zu jüngeren Patienten war die durchschnittliche Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei älteren Patienten um 32 % bzw. 55 % länger. Dieser Unterschied basiert vermutlich auf der altersbedingten Veränderung der Kreatinin-Clearance.

Rassenzugehörig­keit

Bei der Pharmakokinetik von Piperacillin bzw. Tazobactam wurde zwischen asiatischen (n = 9) und kaukasischen (n = 9) gesunden Freiwilligen, die eine Einzeldosis von 4 g/0,5 g erhielten, keine Unterschiede festgestellt.

5.3

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Karzinogenitätsstu­dien wurden mit Piperacillin/Ta­zobactam nicht durchgeführt.

In einer Fertilitäts- und allgemeinen Reproduktionsstudie mit Ratten, bei der Tazobactam oder die Kombination Piperacillin/Ta­zobactam intraperitoneal verabreicht wurde, wurden – zusätzlich zu Toxizitäten beim Muttertier – eine Verkleinerung des Wurfs und ein gehäuftes Auftreten von verzögerter Ossifikation und Variationen der Rippen bei den Föten beobachtet. Die Fertilität der F1-Generation und die embryonale Entwicklung der F2-Generation waren nicht beeinträchtigt.

Teratogenitätsstu­dien an Mäusen und Ratten, denen Tazobactam oder die Kombination Piperacillin/Ta­zobactam intravenös verabreicht wurde, führten bei für das Muttertier toxischen Dosen zu einem geringfügig reduzierten Gewicht der Rattenföten, zeigten jedoch keine teratogenen Effekte.

Nach intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam oder der Kombination Piperacillin/Ta­zobactam an Ratten wurden eine beeinträchtigte peri-/postnatale Entwicklung (reduziertes Gewicht, Zunahme der Totgeburten und erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere) und Toxizitäten beim Muttertier beobachtet.

6.    pharmazeutsiche angaben

6.1      liste der sonstigen bestandteile

Keine.

6.2      inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, aufler mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Wird Piperacillin/Ta­zobactam gemeinsam mit einem anderen Antibiotikum (z. B. einem Aminoglykosid) angewendet, müssen die Arzneimittel getrennt angewendet werden. Das Mischen von Beta-Laktam-Antibiotika mit einem Aminoglykosid in-vitro kann zu einer Inaktivierung des Aminoglykosids führen.

Aufgrund chemischer Instabilität darf Piperacillin/Ta­zobactam nicht in Lösungen aufgelöst werden, die Natriumhydrogen­carbonat enthalten.

Ringer-Lactat-Lösung (nach Hartmann) ist mit Piperacillin/Ta­zobactam nicht kompatibel.

Piperacillin/Ta­zobactam darf nicht Blutprodukten oder Albuminhydrolysaten beigemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

18 Monate

Haltbarkeit nach Rekonstitution in der Durchstechflasche

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 12 Stunden bei 25 °C und 48 Stunden bei 2 bis 8 °C nachgewiesen, wenn eines der kompatiblen Lösungsmittel zur Rekonstitution verwendet wurde (siehe Abschnitt 6.6).

Haltbarkeit nach Verdünnung der rekonstituier­ten Lösung

Die chemische und physikalische Stabilität der weiter verdünnten gebrauchsfertigen Lösung wurde für 12 Stunden bei 25 °C und 48 Stunden bei 2 bis 8 °C nachgewiesen, wenn sie mit Ringer-Acetat-Lösung, Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %), Glucose 50 mg/ml (5 %), Glucose (5 %) in Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) in dem für die weitere Verdünnung empfohlenen Volumen weiter verdünnt wurde (siehe Abschnitt 6.6).

Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Lösung sofort anzuwenden. Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort angewendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich. Sofern die Rekonstitution/Ver­dünnung der gebrauchsfertigen Lösung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 12 Stunden bei 2 bis 8 °C aufzubewahren.

6.4    Besondere Vorsichtsmaflnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution/Ver­dünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Durchstechflasche aus farblosem Glas mit Bromobutylkautschuk-Stopfen und mit einer Aluminiumdichtung mit orangefarbenem Flip-off-Verschluss aus Kunststoff.

Die Durchstechflaschen sind in Umkartons verpackt.

Packungsgröflen: 1 oder 10 Durchstechflas­chen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgröflen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaflnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur zur einmaligen Anwendung.

Rekonstitution und Verdünnung müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Nicht verwendete Lösung ist zu entsorgen.

Intravenöse Anwendung

Eine Durchstechflasche muss mit dem in der folgenden Tabelle aufgeführten Lösungsmittel­volumen rekonstituiert werden, wobei für die Rekonstitution eines der kompatiblen Lösungsmittel zu verwenden ist. So lange schütteln, bis das Pulver aufgelöst ist. Bei konstantem Schütteln erfolgt die Rekonstitution in der Regel im Allgemeinen innerhalb von 2 Minuten (Details zur Handhabung sind im Folgenden aufgeführt). Die rekonstituierte Lösung ist farblos bis gelblich.

* Kompatible Lösungsmittel für die Rekonstitution:

– Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %)

– Glukose-Lösung 50 mg/ml (5 %)

– Glukose 50 mg/ml (5 %) in Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %)

– Wasser für Injektionszwecke(1)

(1) Das pro Dosis empfohlene Höchstvolumen an sterilem Wasser für Injektionszwecke beträgt 50 ml.

Die rekonstituierte Lösung wird mit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufgezogen. Bei Einhaltung der Anweisungen zur Rekonstitution enthält das mit der Spritze aus der Durchstechflasche aufgezogene Volumen die auf dem Etikett angegebenen Menge Piperacillin und Tazobactam.

Die rekonstituierte Lösung kann mit einem der folgenden kompatiblen Lösungsmittel bis zum gewünschten Volumen weiter verdünnt werden (z. B. 50 ml bis 150 ml):

– Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %)

– Glukose-Lösung 50 mg/ml (5 %)

– Glukose 50 mg/ml (5 %) in Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %)

– Ringer-Acetat-Lösung

Vor der Verwendung ist die Lösung visuell zu überprüfen. Nur klare Lösungen frei von Partikeln dürfen verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

AS „Kalceks“

Krustpils iela 71E

1057 Riga

Lettland

Mitvertreiber:

EVER Pharma GmbH

Oppelner Strafle 5

82194 Gröbenzell

Deutschland

8.

7007288.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

17 März 2023