Piperacillin/Tazobactam Noridem 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.  bezeichnung des arzneimittels

Piperacillin/Ta­zobactam Noridem 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede 30 ml-Durchstechflasche enthält 4,17 g Piperacillin-Natrium entsprechend 4 g Piperacillin und 0,536 g Tazobactam-Natrium entsprechend 0,5 g Tazobactam.

Sonstiger Bestandteilmit bekannter Wirkung

Jede Durchstechflasche enthält 9,4 mmol (216,2 mg) Natrium.

3.    darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Weißes bis hellgelbes kristallines Pulver.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Piperacillin/Ta­zobactam wird angewendet zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen und Kindern über 2 Jahren (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1):

Erwachsene und Jugendliche

Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die mit einer der oben genannten Infektionen in Zusammenhang steht, oder bei der ein solcher Zusammenhang vermutet wird.

Piperacillin/Ta­zobactam Noridem kann angewendet werden bei der Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht.

Hinweis: Die Anwendung bei Bakteriämie aufgrund von Extended-Beta-Lactamase (ESBL)-produzierenden E. coli und K. pneumoniae (Ceftriaxon nicht-empfindlich) wird bei erwachsenen Patienten nicht empfohlen, siehe Abschnitt 5.1.

Kinder von 2 bis 12 Jahren

Piperacillin/Ta­zobactam Noridem kann zur Behandlung von neutropenischen Kindern mit Fieber angewendet werden, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht.

Die offiziellen Leitlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Dosis und Anwendungshäu­figkeit von Piperacillin/Ta­zobactam sind abhängig von Schwere und Lokalisation der Infektion sowie von den vermuteten Krankheitserregern.

Erwachsene und Jugendliche

Infektionen

Die übliche Dosis beträgt 4 g Piperacillin/0,5 g Tazobactam alle 8 Stunden.

Bei neutropenischen Patienten mit nosokomialen Pneumonien und bakteriellen Infektionen beträgt die empfohlene Dosis 4 g Piperacillin/0,5 g Tazobactam alle 6 Stunden. Dieses Schema kann auch bei der Behandlung von Patienten mit anderen indizierten Infektionen besonderer Schwere angewendet werden.

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Anwendungshäu­figkeit und die empfohlene Dosierung für erwachsene und jugendliche Patienten je nach Indikation oder Erkrankung:

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die intravenöse Dosis muss je nach Ausmaß der bestehenden Nierenfunktion­sstörung wie folgt angepasst werden (jeder Patient muss engmaschig auf Anzeichen für toxische Wirkungen des Arzneimittels überwacht werden; Dosis und Anwendungsintervall sind entsprechend anzupassen):

Hämodialysepa­tienten sollten nach jeder Blutwäsche eine zusätzliche Dosis Piperacillin/Ta­zobactam 2 g/0,25 g erhalten, da bei der Hämodialyse innerhalb von 4 Stunden 30 % bis 50 % des Piperacillins ausgewaschen werden.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. Kreatinin-Clearance-Werten über 40 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder (2 bis 12 Jahren)

Infektionen

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Anwendungshäu­figkeit und die Dosis bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren in Abhängigkeit von Körpergewicht, Indikation oder Erkrankung:

Die Höchstmenge von 4 g/0,5 g pro Dosis über 30 Minuten darf nicht überschritten werden.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die intravenöse Dosis muss je nach Ausmaß der bestehenden Nierenfunktion­sstörung angepasst werden (jeder Patient muss engmaschig auf Anzeichen für toxische Auswirkungen des Arzneimittels überwacht werden; Dosis und Anwendungsintervall sind entsprechend anzupassen):

Kinder unter Hämodialysebe­handlung sollten nach jeder Blutwäsche eine zusätzliche Dosis von 40 mg Piperacillin/ 5 g Tazobactam / kg erhalten.

Abwendung bei Kindern unter 2 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Piperacillin/Ta­zobactam Noridem bei Kindern im Alter von 0–2 Jahren ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor.

Behandlungsdauer

Die übliche Behandlungsdauer in den meisten Indikationsste­llungen bewegt sich zwischen 5 und 14 Tagen. Allerdings sollte sich die Behandlungsdauer am Schweregrad der Infektion, dem/den Erreger/n, am klinischen Bild und an den bakteriologischen Befunden orientieren.

Art der Anwendung

Piperacillin/Ta­zobactam Noridem 4 g/0,5 g wird als intravenöse Infusion (über 30 Minuten) verabreicht.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Penicillin-Antibiotika oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Anamnestisch bekannte schwere, akute allergische Reaktionen auf andere Beta-Laktam-Wirkstoffe (z.B. Cephalosporine, Monobactame oder Carbapeneme).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Bei der Auswahl von Piperacillin/Ta­zobactam zur Behandlung eines Patienten sollte anhand von Faktoren wie Schweregrad der Infektion und Prävalenz von Resistenzen gegen andere geeignete antibakterielle Substanzen abgewogen werden, ob ein halbsynthetisches Breitband-Penicillin geeignet ist.

Vor Einleitung einer Behandlung mit Piperacillin-Tazobactam Noridem sollte die Vorgeschichte des Patienten im Hinblick auf vorangegangene Überempfindlichke­itsreaktionen auf Penicilline, Beta-Laktam-Antibiotika (z.B. Cephalosporine, Monobactame oder Carbapeneme) und andere Allergene sorgfältig abgeklärt werden. Schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichke­itsreaktionen (anaphylaktis­ch/anaphylakto­id [einschließlich Schock]) wurden bei mit Penicillinen (einschließlich Piperacillin/Ta­zobactam) behandelten Patienten beobachtet. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Überempfindlichke­itsreaktionen gegen mehrere Allergene besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Reaktionen. Bei schwereren Überempfindlichke­itsreaktionen muss das Antibiotikum abgesetzt werden; möglicherweise sind die Anwendung von Epinephrin und die Einleitung anderer Notfallmaßnahmen erforderlich.

Piperacillin-Tazobactam kann schwere Nebenwirkungen der Haut, wie zum Beispiel das Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica, Arzneimittelre­aktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen sowie akute generalisierte pustulöse Exantheme, auslösen (siehe Abschnitt 4.8). Wenn bei Patienten Ausschläge auftreten, sollten sie engmaschig überwacht werden und, falls es zu einem Voranschreiten der Läsionen kommt, sollte Piperacillin/Ta­zobactam abgesetzt werden.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

Bei Patienten, die mit Piperacillin/Ta­zobactam behandelt wurden, wurden Fälle von HLH berichtet, häufig nach einer Behandlungsdauer von mehr als 10 Tagen. HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom mit einer pathologischen Immunaktivierung, die durch klinische Zeichen und Symptome einer exzessiven systemischen Entzündung (z. B. Fieber, Hepatosplenome­galie, Hypertriglyze­ridämie, Hypofibrinogenämie, hohe Ferritinkonzen­tration im Serum, Zytopenien und Hämophagozytose) gekennzeichnet ist. Patienten, bei denen frühe Manifestationen einer pathologischen Immunaktivierung auftreten, sind unverzüglich zu untersuchen. Falls die Diagnose HLH gestellt wird, sollte die Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam abgebrochen werden.

Eine Antibiotika-induzierte pseudomembranöse Kolitis kann sich in Form von schwerem, persistierendem Durchfall, der auch lebensbedrohlich sein kann, manifestieren. Symptome einer pseudomembranösen Kolitis können während oder nach der Antibiotikatherapie auftreten. In solchen Fällen sollte Piperacillin/Ta­zobactam Noridem abgesetzt werden.

Die Behandlung mit Piperacillin-Tazobactam Noridem kann zur Bildung von resistenten Organismen führen, die Superinfektionen auslösen können.

Bei einigen Patienten, die Beta-Laktam-Antibiotika erhalten haben, wurden Blutungen beobachtet. Diese Reaktionen gingen manchmal mit abnormalen Gerinnungswerten wie z. B. Gerinnungszeit, Thrombozytenag­gregation und Prothrombinzeit einher, und werden häufiger bei Patienten mit Nierenversagen beobachtet. Sobald Blutungen auftreten, sollten die Antibiotikatherapie abgebrochen und geeignete Gegenmaßnahmen eingeleitet werden.

Insbesondere bei der Langzeitanwendung sind in regelmäßigen Abständen Blutbildkontrollen angezeigt, da es zu Leukopenie und Neutropenie kommen kann.

Wie bei der Behandlung mit anderen Penicillinen kann es bei Anwendung von hohen Dosen zu neurologischen Komplikationen in Form von Konvulsionen (Krampfanfällen) kommen, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittels enthält 216,2 mg Natrium pro Dosis. Dies entspricht 10,81 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g mit der Nahrung.

Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels enthält 864,8 mg Natrium. Dies entspricht 43,24 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g mit der Nahrung.

Piperacillin/Ta­zobactam 4 g/0,5 g gilt als reich an Natrium. Dies sollte insbesondere bei Personen mit salzarmer Diät berücksichtigt werden.

Bei Patienten mit geringen Kaliumreserven oder solchen, die Begleitmedikamente erhalten, welche die Kaliumkonzentration senken, kann es zu einer Hypokaliämie kommen; bei solchen Patienten ist eine regelmäßige Elektrolytkontrolle anzuraten.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Auf Grund seiner möglichen Nierentoxizität (siehe Abschnitt 4.8), sollte Piperacillin/Ta­zobactam nur mit Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Hämodialyse-Patienten angewendet werden. Die intravenöse Dosierung und Anwendungsinter­valle sollten dem Grad der renalen Funktionsstörung angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Sekundäranalyse mit Daten einer großen kontrollierten multizentrischen, randomisierten Studie, bei der die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nach Verabreichung häufig verwendeter Antibiotika bei schwerkranken Patienten untersucht wurde, war die Anwendung von Piperacillin/Ta­zobactam mit einer niedrigeren Rate der reversiblen GFR-Verbesserung assoziiert, verglichen mit anderen Antibiotika.

Diese Sekundäranalyse kam zu dem Schluss, dass Piperacillin/Ta­zobactam ein Grund für die verzögerte renale Erholung bei diesen Patienten war.

Die kombinierte Anwendung von Piperacillin/Ta­zobactam und Vancomycin kann mit einer erhöhten Inzidenz akuter Nierenschädigungen verbunden sein. (siehe Abschnitt 4.5)

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien

Bei der gemeinsamen Anwendung von Piperacillin mit Vecuronium wurde eine Verlängerung der neuromuskulären Blockade von Vecuronium beobachtet. Aufgrund der ähnlichen Wirkmechanismen dieser Arzneimittel wird angenommen, dass die neuromuskuläre Blockade durch ein nichtdepolari­sierendes Muskelrelaxans in Gegenwart von Piperacillin verlängert sein könnte.

Antikoagulantien

Bei gleichzeitiger Gabe von Heparin, oralen Antikoagulanzien oder anderen Substanzen, die das Blutgerinnungssys­tem einschließlich der Thrombozytenfun­ktion beeinflussen, sollten geeignete Gerinnungstests häufiger durchgeführt und regelmäßig kontrolliert werden.

Methotrexat

Piperacillin reduziert möglicherweise die Ausscheidung von Methotrexat; daher sollte die Serumkonzentration von Methotrexat überwacht werden, um Toxizitäten durch die Substanz zu vermeiden.

Probenecid

Wie mit anderen Penicillinen führt die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Piperacillin/Ta­zobactam zu einer längeren Halbwertszeit und einer geringeren renalen Clearance von Piperacillin und Tazobactam; allerdings werden die maximalen Plasmakonzentra­tionen der beiden Substanzen nicht beeinflusst.

Aminoglykoside

Piperacillin, allein oder in Kombination mit Tazobactam, hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz keinen bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tobramycin. Die Pharmakokinetik von Piperacillin, Tazobactam und des M1-Metaboliten wurde durch die Anwendung von Tobramycin ebenfalls nicht bedeutend verändert.

Die Inaktivierung von Tobramycin und Gentamicin durch Piperacillin wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gezeigt.

Informationen zur Anwendung von Piperacillin/Ta­zobactam mit Aminoglykosiden sind den Abschnitten 6.2 und 6.6 zu entnehmen.

Vancomycin

Im Vergleich zu einer alleinigen Behandlung mit Vancomycin haben Studien eine gesteigerte Inzidenz für akute Nierenschädigungen bei Patienten festgestellt, denen gleichzeitig Piperacillin/Ta­zobactam und Vancomycin verabreicht wurde. (siehe Abschnitt 4.4)

Manche dieser Studien berichteten, dass die Wechselwirkung abhängig von der Vancomycin-Dosis ist. Zwischen Piperacillin/Ta­zobactam und Vancomycin wurden bisher keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Auswirkungen auf Laborwerte

Wie mit anderen Penicillinen kann es bei nicht-enzymatischen Verfahren der Glukosemessung im Urin zu falsch-positiven Ergebnissen kommen. Daher sollten während einer Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam Noridem enzymatische Verfahren der Glukosemessung im Urin verwendet werden.

Einige chemische Methoden zur Eiweißbestimmung im Urin können zu falsch-positiven Ergebnissen führen. Die Eiweißbestimmung mit Teststreifen wird nicht beeinflusst.

Der direkte Coombs-Test kann positiv ausfallen.

Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests können bei Patienten mit Piperacillin/Ta­zobactam Noridem falsch-positive Ergebnisse aufweisen. Bei der Verwendung des BioRad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests wurde über Kreuzreaktionen zwischen nicht vom Aspergillus abstammenden Polysacchariden und Polyfuranosen berichtet.

Positive Testergebnisse dieser oben genannten Assays bei Patienten mit Piperacillin/Ta­zobactam Noridem sollten durch andere diagnostische Verfahren bestätigt werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Piperacillin/Ta­zobactam bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben bei für das Muttertier toxischen Dosen eine Entwicklungsto­xizität gezeigt, aber keine Hinweise auf eine Teratogenität ergeben (siehe Abschnitt 5.3).

Piperacillin und Tazobactam sind plazentagängig. Piperacillin/Ta­zobactam sollten während der Schwangerschaft nur bei klarer Indikationsstellung angewendet werden, das heißt, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko für die Schwangere und den Fetus überwiegt.

Stillzeit

Piperacillin geht in geringer Konzentration in die Muttermilch über; die Konzentrationen von Tazobactam in menschlicher Muttermilch wurden nicht untersucht. Stillende Frauen sollten nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für die Frau und das Kind überwiegt.

Fertilität

Eine Fertilitätsstudie mit Ratten zeigte nach intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam bzw. der Kombination Piperacillin/Ta­zobactam keine Auswirkungen auf Fertilität und Paarung (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8    nebenwirkungen

Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung ist Diarrhoe (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen).

Bei den schweren Nebenwirkungen treten pseudomembranöse Kolitis und Epidermolysis acuta toxica bei 1 bis 10 von 10.000 Behandelten auf. Die Häufigkeiten für Panzytopenie, anaphylaktischen Schock und Stevens-Johnson-Syndrom sind auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

In der nachfolgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen gemäß der MedDRA-Konvention angegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

*UAW nach Markteinführung identifiziert

Bei Mukoviszidose-Patienten, die mit Piperacillin behandelt wurden, kam es häufiger zu Fieber und Ausschlägen.

Beta-Lactam-Antibiotika-Klasseneffekte

Beta-Lactam-Antibiotika, einschließlich Piperacillin-Tazobactam, können zu Manifestationen von Enzephalopathie und Krämpfen führen (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website:anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Aus der Anwendungsbeo­bachtung wurden Fälle von Überdosierung mit Piperacillin/Ta­zobactam berichtet. Die meisten der dabei beobachteten Symptome, darunter Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe, wurden auch unter normaler Dosierung berichtet. Bei intravenöser Anwendung von Dosen, welche die empfohlene Dosierung überschreiten (insbesondere bei Patienten mit Nierenversagen) kann es zu neuromuskulärer Erregbarkeit oder Krampfanfällen kommen.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Piperacillin / Tazobactam abgesetzt werden. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Behandlung sollte sich am klinischen Bild des Patienten orientieren und unterstützend und symptomatisch ausgerichtet sein.

Übermäßige Serumkonzentra­tionen von Piperacillin oder Tazobactam können durch Hämodialyse gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.4).

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Kombination von Penicillinen, inkl. Beta-Lactamase-Inhibitoren ATC-Code: J01CR05

Wirkmechanismus

Piperacillin, ein halbsynthetisches Breitband-Penicillin, übt eine bakterizide Wirkung aus, indem es sowohl die Septum- als auch die Zellwandsynthe­se hemmt.

Tazobactam, ein in seiner Struktur mit den Penicillinen verwandtes Beta-Laktam, ist ein Hemmer vieler Beta-Laktamasen, die häufig zu einer Resistenz gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen führen, aber es hemmt nicht die AmpC-Enzyme oder Metallo-Beta-Laktamasen. Tazobactam erweitert das antibiotische Spektrum von Piperacillin, so dass viele Beta-Laktamase-bildende Bakterien mit eingeschlossen werden, die eine Resistenz gegen Piperacillin allein gebildet haben.

Pharmakokinetis­cher/pharmako­dynamischer Zusammenhang

Der Zeitraum oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (T>MHK) wird als der wichtigste pharmakodynamische Parameter für die Wirksamkeit von Piperacillin angesehen.

Resistenzmecha­nismus

Die zwei wichtigen Resistenzmecha­nismen von Piperacillin/Ta­zobactam sind:

Zudem können, insbesondere bei gramnegativen Bakterien, Veränderungen bei der Permeabilität der bakteriellen Membran sowie eine Expression von Multidrug-Efflux-Transportern zu einer bakteriellen Resistenz gegen Piperacillin/Ta­zobactam beitragen bzw. diese verursachen.

Grenzwerte

Klinische MHK-Grenzwerte für Piperacillin/Ta­zobactam (EUCAST, Clinical Breakpoint Table Version 14.0, gόltig ab dem 2024–01–01). Im Rahmen der Empfindlichke­itstests wurde die Konzentration von Tazobactam auf 4 mg/l festgelegt.

Ampicillin, Amoxicillin und Piperacillin (ohne und mit Beta-Lactamase-Inhibitor), Cefepime, Cefotaxim, Ceftarolin, Ceftobiprol, Ceftriaxon, Imipenem und Meropenem.

betreffenden Erreger durch und interpretieren Sie die Ergebnisse entsprechend den Bruchpunkten.

Dieser Leitfaden gilt auch für Meningitis-Breakpoints.

7 Die Empfindlichkeit kann von Ampicillin abgeleitet werden (andere Indikationen als Meningitis).

8 Benzylpenicillin (MHK oder Scheibendiffusion) kann zum Screening auf Beta-LactamResistenz bei Streptokokken der Viridans-Gruppe verwendet werden. Isolate, die als Screening-negativ eingestuft werden, können als empfindlich gegenüber Betalaktam-Wirkstoffen gemeldet werden, für die klinische Bruchpunkte aufgeführt sind (einschließlich solcher mit „Hinweis“). Isolate, die als Screening-positiv eingestuft werden, sollten auf ihre Empfindlichkeit gegenüber einzelnen Wirkstoffen getestet oder als resistent gemeldet werden.

Bei Isolaten, die gegen Benzylpenicillin empfindlich sind, kann die Empfindlichkeit auf Benzylpenicillin oder Ampicillin zurückgeführt werden. Bei Isolaten, die gegen Benzylpenicillin resistent sind, wird die Empfindlichkeit von Ampicillin abgeleitet.

9 Die Empfindlichkeit kann von Amoxicillin-Clavulansäure abgeleitet werden.

10 Isolate, die für Benzylpenicillin empfindlich sind, können ohne weitere Tests als empfindlich für alle Beta-Lactam-Wirkstoffe mit Haltepunkten (einschließlich derer mit „Note“) gemeldet werden. Isolate, die gegen Benzylpenicillin resistent sind, sollten auf ihre Anfälligkeit für einzelne Wirkstoffe getestet werden.

11 Bei sehr niedrigen Konzentrationen von Ampicillin, Amoxicillin und Piperacillin in Hemmstoffkombi­nationen ist die antimikrobielle In-vitro-Aktivität der festgelegten Hemmstoffkonzen­tration (2 mg/l für Clavulansäure und 4 mg/l für Sulbactam und Tazobactam) so hoch, dass artefaktisch niedrige MHK-Werte erzielt werden können. Daher können keine Grenzwerte angegeben werden. Dies gilt nicht für die Scheibendiffusion, bei der die Konzentration des Inhibitors proportional zur Konzentration des Wirkstoffs abnimmt.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.

Zusammenfassung relevanter Spezies im Hinblick auf deren Empfindlichkeit gegen Piperacillin / Tazobactam

ÜBLICHERWEISE EMPFINDLICHE SPEZIES

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis (nur Ampicillin- oder Penicillin-anfällige Isolate)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Isolate)

Staphylokokken-Spezies – Koagulase-negativ (nur Methicillin-empfindliche Isolate)

Streptococcus pyogenes (Streptokokken der Gruppe A) †

Streptococcus agalactiae (Streptokokken der Gruppe B) †

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Citrobacter koseri

Haemophilus influenza

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Anaerobe grampositive Mikroorganismen

Clostridium- Spezies

Eubacterium- Spezies

Anaerobe Gram-positive Kokken††

Anaerobe gramnegative Mikroorganismen

Bacteroides fragilis- Gruppe

Fusobacterium- Spezies

Porphyromonas- Spezies

Prevotella- Spezies

SPEZIES, BEI DENEN EINE ERWORBENE RESISTENZ EIN PROBLEM SEIN KÖNNTE

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae †

Streptococcus viridans- Gruppe †

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Acinetobacter baumanii

Citrobacter freundii

Enterobacter -Spezies

Escherichia coli

Klebsiella pneumonia

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia-Spezies.

VON NATUR AUS RESISTENTE ORGANISMEN

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Corynebacterium jeikeium

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Burkholderia cepacia

Legionella -Spezies

Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Sonstige Mikroorganismen

Chlamydophilia pneumonia

In dieser Studie wurde ein Ungleichgewicht der Mortalität zwischen den Studiengruppen festgestellt. Es wurde vermutet, dass die in der Piperacillin/Ta­zobactam-Gruppe aufgetretenen Todesfälle eher mit Grunderkrankungen als mit der begleitenden Infektion zusammenhingen.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Die Spitzenkonzen­trationen von Piperacillin und Tazobactam nach 30-minütiger intravenöser Infusion von 4 g/0,5 g betragen 298 µg/ml bzw. 34 µg/ml.

Verteilung

Piperacillin und Tazobactam werden zu etwa 30 % an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung von Piperacillin oder Tazobactam wird durch die Gegenwart der jeweils anderen Substanz nicht beeinflusst. Die Proteinbindung des Tazobactam-Metaboliten ist vernachlässigbar.

Piperacillin/Ta­zobactam verteilt sich gut in Geweben und Körperflüssig­keiten, einschließlich Darmmukosa, Gallenblase, Lunge, Galle und Knochen. Die mittleren Gewebekonzentra­tionen liegen in der Regel bei 50 bis 100 % der Plasmakonzentra­tionen. Wie bei anderen Penicillinen ist die Verteilung im Liquor bei Patienten mit nicht-entzündeten Hirnhäuten gering.

Biotransformation

Piperacillin wird zu einem Desethyl-Metaboliten mit geringerer mikrobiologischer Wirksamkeit metabolisiert. Tazobactam wird zu einem einzigen Metaboliten metabolisiert, der mikrobiologisch inaktiv ist.

Elimination

Piperacillin und Tazobactam werden durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion über die Nieren ausgeschieden.

Piperacillin wird schnell in unveränderter Form ausgeschieden, wobei 68 % der angewendeten Dosis im Urin ausgeschieden werden. Tazobactam und sein Metabolit werden hauptsächlich über die Nieren eliminiert, wobei 80 % der angewendeten Dosis in unveränderter Form und der Rest in Form des einzigen Metaboliten im Urin erscheinen. Piperacillin, Tazobactam und Desethylpipera­cillin werden außerdem in die Galle ausgeschieden.

Nach Anwendung von Einzel- oder Mehrfachdosen von Piperacillin/Ta­zobactam an gesunde Probanden ergab sich eine Plasmahalbwertszeit von 0,7 bis 1,2 Stunden, die von der Dosis und Infusionsdauer unabhängig war. Sowohl bei Piperacillin als auch bei Tazobactam erhöhte sich die Eliminationshal­bwertszeit mit sinkender renaler Clearance.

Tazobactam führt zu keinen signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Piperacillin. Piperacillin scheint die Clearance von Tazobactam geringfügig zu reduzieren.

Besondere Patientengruppen

Im Vergleich zu gesunden Personen erhöht sich die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei Patienten mit Leberzirrhose um etwa 25 % bzw. 18 %.

Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam erhöht sich mit abnehmender Kreatinin-Clearance. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöht sich die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min um das 2-bzw. 4-fache.

Eine Hämodialyse eliminiert 30 % bis 50 % Piperacillin/Ta­zobactam, wobei weitere 5 % von Tazobactam in Form seines Metaboliten eliminiert werden. Bei einer Peritonealdialyse werden etwa 6 % bzw. 21 % der Piperacillin- bzw. Tazobactam-Dosis eliminiert, wobei bis zu 18 % der Tazobactam-Dosis in Form seines Metaboliten ausgefiltert werden.

Kinder und Jugendliche

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse war die geschätzte Clearance mit einem Durchschnittswert (SE) für die Population von 5,64 (0,34) ml/min/kg bei Patienten im Alter von 9 Monaten bis zu 12 Jahren vergleichbar mit erwachsenen Patienten. Die Piperacillin-Clearance wird bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2–9 Monaten auf 80 % dieses Wertes geschätzt. Der Mittelwert (SE) der Population für das Piperacillin-Verteilungsvolumen ist 0,243 (0,011) l/kg und altersunabhängig.

Ältere Patienten

Im Vergleich zu jüngeren Patienten war die durchschnittliche Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei älteren Patienten um 32 % bzw. 55 % verlängert. Dieser Unterschied basiert vermutlich auf der altersbedingten Veränderung der Kreatinin-Clearance.

Rassenzugehörig­keit

Bei der Pharmakokinetik von Piperacillin bzw. Tazobactam wurden zwischen asiatischen (n = 9) und kaukasischen (n = 9) gesunden Freiwilligen, die eine Einzeldosis von 4 g/0,5 g erhielten, keine Unterschiede festgestellt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Karzinogenitätsstu­dien wurden mit Piperacillin / Tazobactam nicht durchgeführt.

In einer Fertilitäts- und allgemeinen Reproduktionsstudie mit Ratten, bei der Tazobactam oder die Kombination Piperacillin/Ta­zobactam intraperitoneal verabreicht wurde, wurden – zusätzlich zu Toxizitäten beim Muttertier – eine Verkleinerung des Wurfs und ein gehäuftes Auftreten von verzögerter Ossifikation und Variationen der Rippen bei den Föten beobachtet. Die Fertilität der F1-Generation und die embryonale Entwicklung der F2-Generation waren nicht beeinträchtigt.

Teratogenitätsstu­dien an Mäusen und Ratten, denen Tazobactam oder die Kombination Piperacillin / Tazobactam intravenös verabreicht wurde, führten bei für das Muttertier toxischen Dosen zu einem geringfügig reduzierten Gewicht der Rattenfeten, zeigten jedoch keine teratogenen Effekte.

Nach intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam oder der Kombination Piperacillin/Ta­zobactam an Ratten wurden eine beeinträchtigte peri-/postnatale Entwicklung (reduziertes Gewicht und erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere, Zunahme der Todgeburten) und Toxizitäten beim Muttertier beobachtet.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Keine.

6.2    inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Immer wenn Piperacillin/Ta­zobactam Noridem zusammen mit einem anderen Antibiotikum (z. B. Aminoglykoside) angewendet wird, müssen die Wirkstoffe getrennt voneinander verabreicht werden. Das in vitro Mischen von Beta-Laktam Antibiotika mit einem Aminoglykosid kann zu einer erheblichen Inaktivierung des Aminoglykosids führen.

Ringer-Lactat–Lösung (Hartmann’s) ist nicht kompatibel mit Piperacillin/Ta­zobactam Noridem. Piperacillin/Ta­zobactam Noridem sollte in einer Spritze oder Infusionsflasche nicht mit anderen Wirkstoffen gemischt werden, da die Kompatibilität nicht nachgewiesen wurde.

Aufgrund chemischer Instabilität darf Piperacillin/Ta­zobactam Noridem nicht mit Lösungen verwendet werden, die nur Natriumhydrogen­carbonat enthalten.

Piperacillin/Ta­zobactam Noridem darf nicht zu Blutprodukten oder Albuminhydrolysaten hinzugefügt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre

Rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für bis zu 24 Stunden bei Aufbewahrung in einem Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen, sofern eines der kompatiblen Lösungsmittel zur Rekonstitution verwendet wurde (siehe Abschnitt 6.6).

Auf 50 ml verdünnte Infusionslösung

Nach der Rekonstitution wurde die chemische und physikalische Anbruchstabilität der verdünnten Infusionslösungen für bis zu 24 Stunden, bei Aufbewahrung in einem Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen, sofern eines der kompatiblen Lösungsmittel zur weiteren Verdünnung der rekonstitutierten Lösung mit den vorgegebenen Verdünnungsvolumina verwendet wurde (siehe Abschnitt 6.6).

Die oben angeführten Lagerungsbedin­gungen der rekonstituierten und der weiter verdünnten Lösung sind nicht als zusätzlich anzusehen. (d.h. die Lösungen können nicht 24 Stunden +24 Stunden gelagert werden).

Vom mikrobiologischen Standpunkt aus sollte die rekonstituierte und verdünnte Lösung sofort verwendet werden. Wenn die Lösungen nicht sofort nach der Zubereitung verwendet werden, unterliegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen des gebrauchsfertigen Arzneimittels vor der Anwendung der Verantwortung des Anwenders und sollen normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, außer wenn die Rekonstitution und Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflaschen: Nicht über 25 °C lagern.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution/Ver­dünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

30 mL-Durchstechflaschen aus Glas (Ph.Eur., Typ I oder Typ III) verschlossen mit einem Gummistopfen (Ph. Eur., Typ I) und mit einer Aluminium/Kun­ststoff Flip-off-Verschlusskappe.

Packungsgrößen von 1, 5, 10 oder 20 Durchstechflas­chen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6  besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur

Handhabung

Rekonstitution und Verdünnung müssen unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Lösung muss vor Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Es sollten nur klare Lösungen verwendet werden, die frei von Partikeln sind.

Intravenöse Anwendung

Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel­volumen, das unten in der Tabelle angegeben ist, verwenden Sie dabei eines der für die Rekonstitution kompatiblen Lösungsmittel. Bis zur Auflösung des Inhalts schwenken. Bei durchgehender Schwenkung erfolgt die Rekonstitution normalerweise innerhalb von 5 bis 10 Minuten (Einzelheiten zur Handhabung finden Sie weiter unten).

*Für die Rekonstitution kompatible Lösungsmittel:

Die rekonstituierte Lösung sollte mit einer Spritze aus der Durchstechflasche entnommen werden. Wenn gemäß Anweisung rekonstituiert wurde, ergibt der mit der Spritze entnommene Inhalt der Durchstechflasche die auf dem Etikett angegebene Menge Piperacillin und Tazobactam.

Die rekonstituierte Lösung kann mit einem der folgenden kompatiblen Lösungsmittel bis zum gewünschten Volumen (z. B.: 50 ml bis 150 ml) weiterverdünnt werden:

(1) Je Dosis beträgt das maximal empfohlene Volumen an sterilem Wasser für Injektionszwecke 50 ml.

Gabe zusammen mit Aminoglykosiden

Aufgrund der in vitro Inaktivierung der Aminoglykoside durch Beta-Laktam Antibiotika, wird empfohlen, Piperacillin/Ta­zobactam Noridem und Aminoglykoside getrennt zu verabreichen. Wenn eine Behandlung zusammen mit Aminoglykosiden angezeigt ist, sollten Piperacillin/Ta­zobactam Noridem und die Aminoglykoside getrennt voneinander rekonstituiert und verdünnt werden.

Verdrängungsvo­lumen

Piperacillin/Ta­zobactam Noridem 4 g/0,5 g verdrängt ein Volumen von 3,12 ml.

Hinweise zu Inkompatibilitäten, siehe Abschnitt 6.2.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Nur zum einmaligen Gebrauch. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

7.  inhaber der zulassung

Noridem Enterprises Limited

Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Suite 115 1065 Nicosia

Zypern

Mitvertrieb:

DEMO Pharmaceuticals GmbH

Airport Business Center

Am Söldnermoos 17

85399 Hallbergmoos

Deutschland

Tel: 0811–555445–0

8.    zulassungsnummer(n)

78591.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 04.Juli 2012