Piperacillin/Tazobactam PUREN 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.   bezeichnung des arzneimittels

Piperacillin/Ta­zobactam PUREN 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2.  qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält Piperacillin (als Natriumsalz), entsprechend 4 g Piperacillin und Tazobactam (als Natriumsalz), entsprechend 0,5 g Tazobactam. Eine Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 9,4 mmol (216 mg) Natrium.

3.    darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis grauweißes Pulver.

4.   klinische angaben

4.1  anwendungsgebiete

Piperacillin/Ta­zobactam PUREN ist angezeigt zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen und Kindern über 2 Jahren (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1):

– schwere Pneumonien, einschließlich nosokomiale und ventilatorasso­ziierte

Pneumonien

– komplizierte Harnwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)

– komplizierte intra-abdominelle Infektionen

– komplizierte Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes (einschließlich

Infektionen bei diabetischem Fuß)

Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang mit einer der oben genannten Infektionen auftritt oder wenn ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird.

Piperacillin/Ta­zobactam PUREN kann angewendet werden bei der Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht.

Hinweis: Die Anwendung bei Bakteriämie aufgrund von Extended-Spectrum-Beta-Lactamase (ESBL) produzierenden E. coli und K. pneumoniae (Ceftriaxon-nichtempfindlich) wird bei erwachsenen Patienten nicht empfohlen, siehe Abschnitt 5.1.

– komplizierte intra-abdominelle Infektionen

Piperacillin/Ta­zobactam PUREN kann zur Behandlung von neutropenischen Kindern mit Fieber angewendet werden, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht.

Die offiziellen Leitlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Dosis und Anwendungshäu­figkeit von Piperacillin/Ta­zobactam PUREN sind abhängig von Schwere und Lokalisation der Infektion sowie von den vermuteten Krankheitserregern.

Erwachsene und Jugendliche

Infektionen

Die übliche Dosis beträgt 4 g Piperacillin/0,5 g Tazobactam alle 8 Stunden.

Bei neutropenischen Patienten mit nosokomialen Pneumonien und bakteriellen Infektionen beträgt die empfohlene Dosis 4 g Piperacillin/0,5 g Tazobactam alle 6 Stunden. Dieses Schema kann auch bei der Behandlung von Patienten mit anderen indizierten Infektionen besonderer Schwere angewendet werden.

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Anwendungshäu­figkeit und die empfohlene Dosierung für erwachsene und jugendliche Patienten je nach Indikation oder Erkrankung:

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die intravenöse Dosis muss je nach Ausmaß der bestehenden Nierenfunktion­sstörung wie folgt angepasst werden (jeder Patient muss engmaschig auf Anzeichen für toxische Wirkungen des Arzneimittels überwacht werden; Dosis und Anwendungsintervall sind entsprechend anzupassen):

Hämodialysepa­tienten sollten nach jeder Blutwäsche eine zusätzliche Dosis Piperacillin/Ta­zobactam 2 g/0,25 g erhalten, da bei der Hämodialyse innerhalb von 4 Stunden 30 % – 50 % des Piperacillins ausgewaschen werden.

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Patienten mit Leberinsuffizienz

Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. Kreatinin-Clearance -Werten über 40 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder (2 – 12 Jahre)

Infektionen

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Anwendungshäu­figkeit und die Dosis bei Kindern im Alter von 2 – 12 Jahren in Abhängigkeit von Körpergewicht, Indikation oder Erkrankung:

Die Höchstmenge von 4 g/0,5 g pro Dosis über 30 Minuten darf nicht überschritten

werden

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die intravenöse Dosis muss je nach Ausmaß der bestehenden Nierenfunktion­sstörung angepasst werden (jeder Patient muss engmaschig auf Anzeichen für toxische Auswirkungen des Medikaments überwacht werden; Dosis und Anwendungsintervall sind entsprechend anzupassen):

Bei Kindern unter Hämodialyse sollte nach jeder Dialyseperiode eine zusätzliche Dosis von 40 mg Piperacillin/5 mg Tazobactam/kg verabreicht werden.

Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Piperacillin/Ta­zobactam PUREN bei Kindern im Alter von 0 – 2 Jahren ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor.

Die übliche Behandlungsdauer in den meisten Indikationen bewegt sich zwischen 5 – 14 Tagen. Allerdings sollte sich die Behandlungsdauer am Schweregrad der Infektion, dem/den Erreger(n), am klinischen und bakteriologischen Befunden orientieren.

Art der Anwendung

Piperacillin/Ta­zobactam PUREN 4 g/0,5 g kann als intravenöse Infusion (über 30 Minuten) angewendet werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, andere Penicillin-Antibiotika oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Anamnestisch bekannte schwere, akute allergische Reaktionen auf andere Beta-LactamWirkstoffe (z. B. Cephalosporine, Monobactame oder Carbapeneme).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Bei der Auswahl von Piperacillin/Ta­zobactam zur Behandlung eines einzelnen Patienten sollte die Angemessenheiten der Verwendung eines halbsynthetischen BreitbandPeni­cillins auf Grundlage von Faktoren wie Schweregrad der Infektion und Prävalenz von Resistenzen gegen andere geeignete antibakterielle Substanzen abgewogen werden.

Vor Einleitung einer Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam PUREN sollte die Vorgeschichte des Patienten im Hinblick auf vorangegangene Überempfindlichke­itsreaktionen auf Penicilline, Beta-Lactam-Antibiotika (z. B. Cephalosporine, Monobactame oder Carbapeneme) und andere Allergene sorgfältig abgeklärt werden. Schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichke­itsreaktionen (anaphylaktis­ch/anaphylakto­id [einschließlich Schock]) wurden bei mit Penicillinen, einschließlich Piperacillin/Ta­zobactam, behandelten Patienten beobachtet. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Überempfindlichke­itsreaktionen gegen mehrere Allergene besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Reaktionen. Bei schwereren Überempfindlichke­itsreaktionen muss das Antibiotikum abgesetzt werden, und möglicherweise sind die Anwendung von Epinephrin und die Einleitung anderer Notfallmaßnahmen erforderlich.

Piperacillin/Ta­zobactam kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse, Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen und akute generalisierte exanthematische Pustulose verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Patienten einen Hautausschlag entwickeln, sollten sie engmaschig überwacht und die Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam PUREN abgebrochen werden, falls die Läsionen weiter fortschreiten.

Eine Antibiotika-induzierte pseudomembranöse Kolitis kann sich in Form von schwerem, persistierendem Durchfall, der auch lebensbedrohlich sein kann, manifestieren. Symptome einer pseudomembranösen Kolitis können während oder nach der Antibiotikatherapie auftreten. In solchen Fällen sollte Piperacillin/Ta­zobactam PUREN abgesetzt werden.

Die Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam PUREN kann zur Bildung von resistenten Organismen führen, die Superinfektionen auslösen können.

Bei einigen Patienten, die Beta-Lactam-Antibiotika erhalten haben, wurden Blutungen beobachtet. Diese Reaktionen gingen manchmal mit abnormalen Gerinnungswerten wie z. B. von Gerinnungszeit, Thrombozytenag­gregation und Prothrombinzeit einher, und werden häufiger bei Patienten mit Nierenversagen beobachtet. Sobald Blutungen auftreten, sollte die Antibiotikatherapie abgebrochen und geeignete Gegenmaßnahmen eingeleitet werden.

Insbesondere bei Langzeitanwendung sind in regelmäßigen Abständen Blutbildkontrollen angezeigt, da es zu Leukopenie und Neutropenie kommen kann.

Wie bei der Behandlung mit anderen Penicillinen kann es bei Anwendung von hohen Dosen zu neurologischen Komplikationen in Form von Konvulsionen (Krämpfen) kommen, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (siehe Abschnitt 4.8).

Piperacillin/Ta­zobactam PUREN enthält 216 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 10,8 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Dies sollte bei Patienten, die eine kontrollierte Natriumdiät einhalten müssen, berücksichtigt werden.

Bei Patienten mit geringen Kaliumreserven oder solchen, die Begleitmedikamente erhalten, welche die Kaliumkonzentration senken, kann es zu einer Hypokaliämie kommen; bei solchen Patienten ist eine regelmäßige Elektrolytkontrolle anzuraten.

Aufgrund der potentiellen Nierentoxizität (siehe Abschnitt 4.8) sollte Piperacillin/Ta­zobactam bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hämodialysepa­tienten mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Die intravenöse Dosis und Anwendungsinter­valle sollten je nach Ausmaß der bestehenden Nierenfunktion­sstörung angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Sekundäranalyse unter Verwendung von Daten aus einer groß angelegten, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie, welche die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nach Anwendung von häufig eingesetzten Antibiotika bei schwer kranken Patienten untersucht hatte, war die Anwendung von Piperacillin/Ta­zobactam im Vergleich zu anderen Antibiotika mit einer geringeren Rate der reversiblen GFR Verbesserung verbunden. Diese Sekundäranalyse kam zu dem Ergebnis, dass Piperacillin/Ta­zobactam die Ursache für eine verzögerte renale Besserung bei diesen Patienten war.

Die Kombination von Piperacillin/Ta­zobactam und Vancomycin kann zu einem gehäuften Auftreten von akuten Nierenfunktion­sstörungen führen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die mit Piperacillin/Ta­zobactam behandelt wurden, wurden Fälle von HLH berichtet, häufig nach einer Behandlungsdauer von mehr als 10 Tagen. HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom mit einer pathologischen Immunaktivierung, die durch klinische Zeichen und Symptome einer exzessiven systemischen Entzündung (z. B. Fieber, Hepatosplenome­galie, Hypertriglyze­ridämie, Hypofibrinogenämie, hohe Ferritinkonzen­tration im Serum, Zytopenien und Hämophagozytose) gekennzeichnet ist. Patienten, bei denen frühe Manifestationen einer pathologischen Immunaktivierung auftreten, sind unverzüglich zu untersuchen. Falls die Diagnose HLH gestellt wird, sollte die Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam abgebrochen werden.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Bei der gemeinsamen Anwendung von Piperacillin mit Vecuronium wurde eine Verlängerung der neuromuskulären Blockade von Vecuronium beobachtet. Aufgrund der ähnlichen Wirkmechanismen dieser Arzneimittel wird angenommen, dass die neuromuskuläre Blockade durch ein nicht-depolarisierendes Muskelrelaxanz in Gegenwart von Piperacillin verlängert sein könnte.

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Bei gleichzeitiger Gabe von Heparin, oralen Antikoagulanzien und anderen Substanzen, die das Blutgerinnungssys­tem einschließlich der Thrombozytenfun­ktion beeinflussen, sollten geeignete Gerinnungstests häufiger durchgeführt und regelmäßig kontrolliert werden.

Piperacillin reduziert möglicherweise die Ausscheidung von Methotrexat. Daher sollte die Serumkonzentration von Methotrexat überwacht werden, um Toxizitäten durch die Substanz zu vermeiden.

Wie mit anderen Penicillinen führt die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Piperacillin/Ta­zobactam zu einer längeren Halbwertszeit und einer geringeren renalen Clearance von Piperacillin und Tazobactam. Allerdings werden die maximalen Plasmakonzentra­tionen der beiden Substanzen nicht beeinflusst.

Piperacillin, allein oder in Kombination mit Tazobactam, hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz keinen bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tobramycin. Die Pharmakokinetik von Piperacillin, Tazobactam und des M1-Metaboliten wurde durch die Anwendung von Tobramycin ebenfalls nicht bedeutend verändert.

Die Inaktivierung von Tobramycin und Gentamicin durch Piperacillin wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gezeigt.

Informationen zur Anwendung von Piperacillin/Ta­zobactam mit Aminoglykosiden sind den Abschnitten 6.2 und 6.6 zu entnehmen.

Vancomycin

Studien haben allerdings ein gehäuftes Auftreten von akuten Nierenfunktion­sstörungen bei Patienten gezeigt, die Piperacillin/Ta­zobactam und Vancomycin gleichzeitig erhielten im Vergleich zu Patienten, die Vancomycin allein erhielten (siehe Abschnitt 4.4). Laut einigen Studien ist diese Wechselwirkung abhängig von der Vancomycin-Dosis.

Zwischen Piperacillin/Ta­zobactam und Vancomycin wurden bisher keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Wie mit anderen Penicillinen kann es bei nicht-enzymatischen Verfahren der Glukosemessung im Urin zu falsch-positiven Ergebnissen kommen. Daher sollten während einer Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam PUREN enzymatische Verfahren der Glukosemessung im Urin verwendet werden.

Einige chemische Methoden zur Eiweißbestimmung im Urin können zu falsch-positiven Ergebnissen führen. Die Eiweißbestimmung mit Teststreifen wird nicht beeinflusst.

Der direkte Coombs-Test kann positiv ausfallen.

Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests können bei Patienten, die Piperacillin/Ta­zobactam PUREN erhalten, falsch-positive Ergebnisse aufweisen. Bei der Verwendung des Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests wurde über Kreuzreaktionen zwischen nicht vom Aspergillus abstammenden Polysacchariden und Polyfuranosen berichtet.

Positive Testergebnisse dieser oben genannten Assays bei Patienten, die Piperacillin/Ta­zobactam PUREN erhalten, sollten durch andere diagnostische Verfahren bestätigt werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Piperacillin/Ta­zobactam PUREN bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben bei maternal toxischen Dosen eine Entwicklungsto­xizität gezeigt, aber keine Hinweise auf eine Teratogenität ergeben (siehe Abschnitt 5.3).

Piperacillin und Tazobactam sind plazentagängig. Piperacillin/Ta­zobactam sollten während der Schwangerschaft nur bei klarer Indikationsstellung angewendet werden, das heißt, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko für die Schwangere und den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Piperacillin geht in geringer Konzentration in die Muttermilch über. Die Konzentrationen von Tazobactam in menschlicher Muttermilch wurden nicht untersucht. Stillende Frauen sollten nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für die Frau und das Kind überwiegt.

Fertilität

Eine Fertilitätsstudie mit Ratten zeigte nach intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam bzw. der Kombination Piperacillin/Ta­zobactam keine Auswirkungen auf Fertilität und Paarung (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8    nebenwirkungen

Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung (bei 1 von 10 Patienten) ist Durchfall.

Unter den schwersten Nebenwirkungen treten pseudomembranöse Colitis und die toxisch epidermale Nekrolyse bei 1 bis 10 von 10 000 Patienten auf. Die Häufigkeiten von Panzytopenie, anaphylaktischem Schock und Stevens-Johnson Syndrom können auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden.

In der nachfolgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen gemäß der MedDRA-Konvention angegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgrup­pierung sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.

* Nebenwirkungen, die nach Markteinführung auftraten.

Die Therapie mit Piperacillin wurde mit einer erhöhten Inzidenz von Fieber und Hautausschlag bei Mukoviszidose-Patienten in Verbindung gebracht.

Wirkungen der Beta-Lactam-Antibiotika-Klasse

Beta-Lactam-Antibiotika, einschließlich Piperacillin-Tazobactam, können zu Manifestationen von Enzephalopathie und Krampfanfällen führen (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: , anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Überdosierung mit Piperacillin/Ta­zobactam berichtet. Die meisten der dabei beobachteten Symptome, darunter Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, wurden auch bei der üblichen empfohlenen Dosierung berichtet. Bei intravenöser Anwendung von Dosen, welche die empfohlene Dosierung überschreiten (insbesondere bei Patienten mit Nierenversagen) kann es zu neuromuskulärer Erregbarkeit oder Krampfanfällen kommen.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam abgesetzt werden. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Behandlung sollte sich am klinischen Bild des Patienten orientieren und unterstützend und symptomatisch ausgerichtet sein.

Übermäßige Serumkonzentra­tionen von Piperacillin oder Tazobactam können durch Hämodialyse gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.4).

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Kombination von Penicillinen, inkl. Beta-Lactamase-Inhibitoren, ATC-Code: J01CR05

Wirkmechanismus

Piperacillin, ein halbsynthetisches Breitband-Penicillin, übt eine bakterizide Wirkung aus, indem es sowohl die Septum- als auch die Zellwandsynthe­se hemmt.

Tazobactam, ein in seiner Struktur mit den Penicillinen verwandtes Beta-Lactam, ist ein Hemmer vieler Beta-Lactamasen, die häufig zu einer Resistenz gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen führen, aber es hemmt nicht die AmpC-Enzyme oder Metallo-Beta-Lactamasen. Tazobactam erweitert das antibiotische Spektrum von Piperacillin, so dass viele Beta-Lactamase-bildende Bakterien miteingeschlossen werden, die eine Resistenz gegen Piperacillin allein gebildet haben.

Pharmakokinetis­cher/pharmako­dynamischer Zusammenhang

Der Zeitraum oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (T > MHK) wird als der wichtigste pharmakodynamische Parameter für die Wirksamkeit von Piperacillin angesehen.

Resistenzmecha­nismus

Die zwei wichtigen Resistenzmecha­nismen von Piperacillin/Ta­zobactam sind:

durch Tazobactam gehemmt werden: Beta-Lactamasen der Molekularklassen B, C und D.

Zudem können, insbesondere bei gram-negativen Bakterien, Veränderungen bei der Permeabilität der bakteriellen Membran sowie eine Expression von Multidrug-Efflux-Transportern zu einer bakteriellen Resistenz gegen Piperacillin/Ta­zobactam beitragen bzw. diese verursachen.

Grenzwerte

1 Für mehrere Wirkstoffe hat EUCAST Grenzwerte eingeführt, die Wildtyp-Organismen (Organismen ohne phänotypisch nachweisbare erworbene Resistenzmecha­nismen gegen den Wirkstoff) als „empfindlich, erhöhte Exposition (I)“ anstelle von „empfindlich, StandardDosie­rungsschema (S)“ kategorisieren. Die empfindlichen Grenzwerte für diese Organismus-Wirkstoff-Kombinationen werden als willkürliche, „Off-Scale“-Grenzwerte von S ≤ 0,001 mg/l angeführt.

2 Die meisten Staphylokokken sind Penicillinase-Produzenten, und einige sind Methicillinre­sistent. Beide Mechanismen machen sie resistent gegen Benzylpenicillin, Phenoxymethyl­penicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Piperacillin und Ticarcillin.

Staphylokokken, die gegenüber Benzylpenicillin und Cefoxitin empfindlich sind, können gegenüber aller Penicilline als empfindlich gemeldet werden. Staphylokokken, die gegenüber Benzylpenicillin resistent, aber gegenüber Cefoxitin empfindlich sind, sind emfpindlich gegenüber β-Lactamase-Inhibitorkombi­nationen, die Isoxazolylpeni­cilline (Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin und Flucloxacillin) und Nafcillin. Bei oral verabreichten Wirkstoffen ist darauf zu achten, dass eine ausreichende Exposition am Ort der Infektion erreicht wird. Staphylokokken, die gegen Cefoxitin resistent sind, sind gegen alle Penicilline resistent. Ampicillin-empfindliche S. saprophyticus sind mecA -negativ und empfindlich für Ampicillin, Amoxicillin und Piperacillin (ohne oder mit einem Beta-Lactamase-Inhibitor).

3 Die Empfindlichkeit gegenüber Ampicillin, Amoxicillin und Piperacillin (mit und ohne Beta-Lacktamase-Inhibitor) kann von Ampicillin abgeleitet werden. Eine Ampicillinresistenz ist bei E. faecalis ungewöhnlich (mit MHK bestätigen), bei E. faecium jedoch häufig.

4 Die Empfindlichkeit der Streptococcus Gruppen A, B, C und G gegenüber Penicillinen wird aus der Benzylpenicillin-Empfindlichkeit abgeleitet, mit Ausnahme von Phenoxymethyl­penicillin und Isoxazolylpeni­cillinen für die Streptococcus Gruppe B. Die Streptococcus Gruppen A, B, C und G produzieren keine Beta-Lactamase. Der Zusatz eines Beta-Lactamase-Inhibitors bringt keinen zusätzlichen klinischen Nutzen.

5 Der Oxacillin 1 μg Disk-Screen-Test oder ein Benzylpenicillin-MHK-Test wird verwendet, um Beta-Lactam-Resistenzmecha­nismen auszuschließen. Wenn der Screen negativ ist (Oxacillin-Hemmzone ≥ 20 mm oder Benzylpenicillin-MHK ≤ 0,06 mg/l), können alle BetaLactam-Wirkstoffe, für die klinische Grenzwerte vorliegen, einschließlich derjenigen mit „Hinweis“, ohne weitere Tests als empfindlich gemeldet werden, mit Ausnahme von Cefaclor, der, falls er gemeldet wird, als „empfindlich, erhöhte Exposition“ (I) gemeldet werden sollte. Streptococcus pneumoniae produziert keine Beta-Lactamase. Der Zusatz eines Beta-Lactamase-Inhibitors bringt keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Empfindlichkeit wird von Ampicillin abgeleitet (MHK oder Zonendurchmesser).

6 Bei Isolaten, die empfindlich für Benzylpenicillin sind, kann die Empfindlichkeit von Benzylpenicillin oder Ampicillin abgeleitet werden. Bei Isolaten, die gegen Benzylpenicillin resistent sind, wird die Empfindlichkeit von Ampicillin abgeleitet.

7 Die Empfindlichkeit kann von Amoxicillin-Clavulansäure abgeleitet werden.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich.

Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.

Die folgenden Angaben entsprechen den europäisch harmonisierten Daten mit Stand von 21.02.2011. Die Daten zur aktuellen Resistenzsituation für Piperacillin/Ta­zobactam in Deutschland finden Sie als weitere Angabe nach Abschnitt 11. am Ende dieser Fachinformation.

Zusammenfassung relevanter Spezies im Hinblick auf deren Empfindlichkeit gegen Piperacillin/Ta­zobactam

Aerobe gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis (nur Ampicillin- oder Penicillin-empfindliche Isolate)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche£ Isolate)

Staphylokokken-Spezies, Koagulase-negativ (nur Methicillin-empfindliche Isolate)

Streptococcus agalactiae (Gruppe B streptococci) †

Streptococcus pyogenes (Gruppe A streptococci) †

Aerobe gram-negative Mikroorganismen

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Anaerobe gram-positive Mikroorganismen

Clostridium- Spezies

Eubacterium- Spezies

Anaerobe gram-positive cocci ††

Anaerobe gram-negative Mikroorganismen

Bacteroides fragilis- Gruppe

Fusobacterium -Spezies

Porphyromonas -Spezies

Prevotella -Spezies

Aerobe gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae †

Streptococcus viridans -Gruppe†

Aerobe gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter -Spezies

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia -Spezies

Aerobe gram-positive Mikroorganismen

Corynebacterium jeikeium

Aerobe gram-negative Mikroorganismen

Burkholderia cepacia

Legionella Spezies

Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Sonstige Mikroorganismen

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

138 von 185 (74,6 %), die auf Meropenem randomisiert wurden (Risikodifferenz, 6,2 % [95 % KI – 15,5 bis 3,1 %]; p = 0,19). Für die sekundären Endpunkte waren die statistischen Tests zweiseitig, wobei ein p < 0,05 als signifikant angesehen wurde.

In dieser Studie wurde ein Ungleichgewicht der Mortalität zwischen den Studiengruppen festgestellt. Es wurde vermutet, dass die in der Piperacillin/Ta­zobactam-Gruppe aufgetretenen Todesfälle eher mit Grunderkrankungen als mit der begleitenden Infektion zusammenhingen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Spitzenkonzen­trationen von Piperacillin und Tazobactam nach 30-minütiger intravenöser Infusion von 4 g/0,5 g betragen 298 μg/ml bzw. 34 μg/ml.

Verteilung

Sowohl Piperacillin als auch Tazobactam werden zu etwa 30 % an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung von Piperacillin oder Tazobactam wird durch die Gegenwart der jeweils anderen Substanz nicht beeinflusst. Die Proteinbindung des Tazobactam-Metaboliten ist vernachlässigbar.

Piperacillin und Tazobactam verteilt sich gut in Geweben und Körperflüssig­keiten, einschließlich Darmmukosa, Gallenblase, Lunge, Galle und Knochen. Die mittleren Gewebekonzentra­tionen liegen in der Regel bei 50 bis 100 % der Plasmakonzentra­tionen. Wie bei anderen Penicillinen ist die Verteilung im Liquor bei Patienten mit nichtentzündeten Hirnhäuten gering.

Biotransformation

Piperacillin wird zu einem Desethyl-Metaboliten mit geringerer mikrobiologischer Wirksamkeit metabolisiert. Tazobactam wird zu einem einzigen Metaboliten metabolisiert, der mikrobiologisch inaktiv ist.

Elimination

Piperacillin und Tazobactam werden durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion über die Nieren ausgeschieden.

Piperacillin wird schnell in unveränderter Form ausgeschieden, wobei 68 % der angewendeten Dosis im Urin ausgeschieden werden. Tazobactam und sein Metabolit werden hauptsächlich über die Nieren eliminiert, wobei 80 % der angewendeten Dosis in unveränderter Form und der Rest in Form des einzigen Metaboliten im Urin erscheinen. Piperacillin, Tazobactam und Desethylpipera­cillin werden außerdem in die Galle ausgeschieden.

Nach Anwendung von Einzel- oder Mehrfachdosen von Piperacillin/Ta­zobactam an gesunden Probanden ergab sich eine Plasmahalbwertszeit von 0,7 bis 1,2 Stunden, die von der Dosis und Infusionsdauer unabhängig war. Sowohl bei Piperacillin als auch bei Tazobactam erhöhte sich die Eliminationshal­bwertszeit mit sinkender renaler Clearance.

Tazobactam führt zu keinen signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Piperacillin. Piperacillin scheint die Clearance von Tazobactam geringfügig zu reduzieren.

Besondere Patientengruppen

Im Vergleich zu gesunden Personen erhöht sich die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei Patienten mit Leberzirrhose um etwa 25 % bzw. 18 %.

Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam erhöht sich mit abnehmender Kreatinin-Clearance. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöht sich

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die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min um das 2– bzw. 4-Fache.

Eine Hämodialyse eliminiert 30 % bis 50 % Piperacillin/Ta­zobactam, wobei weitere 5 % von Tazobactam in Form seines Metaboliten eliminiert werden. Bei einer Peritonealdialyse werden etwa 6 % bzw. 21 % der Piperacillin- bzw. Tazobactam-Dosis eliminiert, wobei bis zu 18 % der Tazobactam-Dosis in Form seines Metaboliten ausgefiltert werden.

Kinder und Jugendliche

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse war die geschätzte Clearance mit einem Durchschnittswert (SE) für die Population von 5,64 (0,34) ml/min/kg bei Patienten im Alter von 9 Monaten bis zu 12 Jahren vergleichbar mit erwachsenen Patienten. Die Piperacillin-Clearance wird bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 9 Monaten auf 80 % dieses Wertes geschätzt. Der Mittelwert (SE) der Population für das PiperacillinVer­teilungsvolumen ist 0,243 (0,011) l/kg und altersunabhängig.

Ältere Patienten

Im Vergleich zu jüngeren Patienten war die durchschnittliche Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei älteren Patienten um 32 % bzw. 55 % verlängert. Dieser Unterschied basiert vermutlich auf der altersbedingten Veränderung der Kreatinin-Clearance.

Rassenzugehörig­keit

Bei der Pharmakokinetik von Piperacillin bzw. Tazobactam wurde zwischen asiatischen (n = 9) und kaukasischen (n = 9) gesunden Freiwilligen, die eine Einzeldosis von 4 g/0,5 g erhielten, keine Unterschiede festgestellt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Karzinogenitätsstu­dien wurden mit Piperacillin/Ta­zobactam nicht durchgeführt.

In einer Fertilitäts- und allgemeinen Reproduktionsstudie mit Ratten, bei der Tazobactam oder die Kombination Piperacillin/Ta­zobactam intraperitoneal verabreicht wurde, wurden zusätzlich zu Toxizitäten beim Muttertier eine Verkleinerung des Wurfs und ein gehäuftes Auftreten von verzögerter Ossifikation und Variationen der Rippen bei den Föten beobachtet. Die Fertilität der F1-Generation und die embryonale Entwicklung der F2-Generation waren nicht beeinträchtigt.

Teratogenitätsstu­dien an Mäusen und Ratten, denen Tazobactam oder die Kombination Piperacillin/Ta­zobactam intravenös verabreicht wurde, führten bei für das Muttertier toxischen Dosen zu einem geringfügig reduzierten Gewicht der Rattenföten, zeigten jedoch keine teratogenen Effekte.

Nach intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam oder der Kombination Piperacillin/Ta­zobactam an Ratten wurden eine beeinträchtigte peri-/postnatale Entwicklung (reduziertes Gewicht und erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere, Zunahme der Todgeburten) und Toxizitäten beim Muttertier beobachtet.

6.  pharmazeutische angaben

6.1  liste der sonstigen bestandteile

Keine.

6.2    inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten.

Wird Piperacillin/Ta­zobactam gemeinsam mit einem anderen Antibiotikum (z. B. einem Aminoglykosid) angewendet, müssen die Arzneimittel getrennt angewendet werden. Das Mischen von Piperacillin/Ta­zobactam mit einem Aminoglykosid in vitro kann zu einer erheblichen Inaktivierung des Aminoglykosids führen.

Piperacillin/Ta­zobactam darf nicht mit anderen Substanzen in einer Spritze oder Infusionsflasche gemischt werden, da die Kompatibilität nicht gesichert ist.

Piperacillin/Ta­zobactam PUREN sollte mit einem Infusionssystem getrennt von allen anderen Arzneimitteln appliziert werden, es sei denn, die Kompatibilität ist nachgewiesen.

Aufgrund chemischer Instabilität darf Piperacillin/Ta­zobactam nicht in Lösungen aufgelöst werden, die Natriumhydrogen­carbonat enthalten.

Ringer-Lactat-Lösung (Hartmann-Lösung) ist nicht kompatibel mit Piperacillin/Ta­zobactam.

Piperacillin/Ta­zobactam darf nicht Blutprodukten oder Albuminhydrolysaten beigemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Die zubereiteten/ver­dünnten Arzneimittellösun­gen sind über einem Zeitraum von

24 Stunden bei einer kontrollierten Raumtemperatur (25 °C) und 48 Stunden bei 2 – 8 °C physikalisch kompatibel und chemisch stabil.

Geeignete Lösungsmittel siehe Abschnitt 6.6.

Aus mikrobiologischer Sicht sollten die rekonstituierten und verdünnten Lösungen sofort verwendet werden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, fällt die Einhaltung der Lagerungszeiten und -bedingungen in den Verantwortungsbe­reich des Anwenders und sollte in der Regel 24 Stunden bei 2 – 8 °C nicht überschreiten, außer die Rekonstitution und Verdünnung fanden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.

Nicht verwendete Reste sind zu verwerfen.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflasche: Nicht über 25 ºC lagern.

Lagerungsbedin­gungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

48-ml-Durchstechflaschen aus Klarglas mit Stopfen aus grauem halogeniertem Bromobutylkautschuk und PP/Aluminium-Siegel mit roter Flip-off-Kappe.

Packungsgrößen: 1, 10 und 12 Durchstechflas­chen pro Karton.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Anleitung zur Rekonstitution

Sterile Lösungsmittel zur Herstellung der rekonstituierten Lösung:

Intravenöse Infusion:

Jede Durchstechflasche Piperacillin/Ta­zobactam sollte mit 20 ml eines der oben genannten Verdünnungsmittel rekonstituiert werden.

Schwenken, bis sich das Pulver aufgelöst hat.

Die rekonstituierten Lösungen können weiter auf den Konzentration­sbereich von 13,33/1,67 mg/ml bis 80/10 mg/ml mit folgenden Lösungsmitteln verdünnt werden.

Nur zum einmaligen Gebrauch. Nicht verwendete Lösungen sind zu verwerfen.

Rekonstitution und Verdünnung müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die rekonstituierte Lösung muss vor Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Es sollten nur klare Lösungen verwendet werden, die frei von Partikeln sind.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Um beim Einführen der Nadel in den Gummistopfen ein Ausstanzen des Gummis zu vermeiden, wird empfohlen eine Nadel mit einem Außendurchmesser von maximal 0,8 mm für die Rekonstitution des Produkts zu verwenden.

Die Nadel sollte nur in der Mitte des Gummistopfens und in vertikaler Richtung eingeführt werden.

7.    inhaber der zulassung

PUREN Pharma GmbH & Co. KG

Willy-Brandt-Allee 2

81829 München

Telefon: 089/558909 – 0

Telefax: 089/558909 – 240

8.    zulassungsnummer

73128.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Dezember 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. März 2015

10.    stand der information

04.2024

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Anlage: Die aktuellen Resistenzdaten für Deutschland (Stand: April 2023) finden Sie in folgender Tabelle:

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Listeria monocytogenes °

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel) £

Staphylokokken-Spezies – Koagulase-negativ, Methicillin-empfindlich

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptokokken der Gruppe B

Streptococcus der „Viridans“-Gruppe °

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Citrobacter koseri

Escherichia coli #

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis °

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris °

Serratia marcescens

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis -Gruppe

Fusobacterium -Spezies °

Porphyromonas -Spezies °

Prevotella -Spezies °

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecium $ +

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii $

Acinetobacter pittii

Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae

Klebsiella pneumoniae

Klebsiella oxytoca

Pseudomonas aeruginosa ∋

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Corynebacterium jeikeium

Legionella -Spezies

Stenotrophomonas maltophilia