Piperacillin/Tazobactam Tillomed 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1    bezeichnung des arzneimittels

Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed 4 g/0,5 g Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2    qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält 4 g Piperacillin (als Piperacillin-Natrium) und 0,5 g Tazobactam (als Tazobactam-Natrium).

Eine Durchstechflasche enthält 9,39 mmol (215,88 mg) Natrium.

3    darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Cremefarbener bis weißer Kuchen oder Pulver.

4    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed ist angezeigt zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern über 2 Jahren (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1): Erwachsene und Jugendliche

Schwere Pneumonien, einschließlich noskomiale und ventilatorasso­ziierte

Pneumonien

Komplizierte Hamwegsinfektionen (einschließlich Pyelonephritis)

Komplizierte intraabdominelle Infektionen

Komplizierte Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes (einschließlich Infektionen bei diabetischem Fuß)

Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang mit einer der oben genannten Infektionen auftritt oder wenn ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird.

Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed kann angewendet werden bei der Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht. Hinweis: Die Anwendung bei Bakteriämie aufgrund von Extended-Beta-Lactamase (ESBL)- produzierenden E. coli und K. pneumoniae (unempfindlich auf Ceftriaxon) wird bei erwachsenen Patienten nicht empfohlen, siehe Abschnitt 5.1.

Kinder von 2 bis 12 Jahren

Komplizierte intraabdominelle Infektionen

Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed kann zur Behandlung von neutropenischen Kindern mit Fieber angewendet werden, wenn der Verdacht auf eine bakterielle Infektion besteht.

Die offiziellen Leitlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Dosis und Anwendungshäu­figkeit von Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed sind abhängig von Schwere und Lokalisation der Infektion sowie von den vermuteten Krankheitserregern.

Erwachsene und Jugendliche

Infektionen

Die übliche Dosis beträgt 4 g Piperacillin / 0,5 g Tazobactam alle 8 Stunden.

Bei nosokomialen Pneumonien und bei bakteriellen Infektionen in neutropenischen Patienten beträgt die empfohlene Dosis 4 g Piperacillin / 0,5 g Tazobactam alle

6 Stunden. Dieses Schema kann auch bei der Behandlung von Patienten mit anderen indizierten

Infektionen besonderer Schwere angewendet werden.

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Anwendungshäu­figkeit und die empfohlene

Dosierung für erwachsene und jugendliche Patienten je nach Indikation oder Erkrankung:

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die intravenöse Dosis muss je nach Ausmaß der bestehenden Nierenfunktion­sstörung wie folgt angepasst werden (jeder Patient muss engmaschig auf Anzeichen für toxische Wirkungen des Arzneimittels überwacht werden; Dosis und Anwendungsintervall sind entsprechend anzupassen):

Hämodialysepa­tienten

Hämodialysepa­tienten sollten nach jeder Blutwäsche eine zusätzliche Dosis

Piperacillin/Ta­zobactam 2 g/0,25 g erhalten, da bei der Hämodialyse innerhalb von 4 Stunden

30 % bis 50 % des Piperacillins ausgewaschen werden.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Altere Patienten

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. Kreatinin-Clearance-Werten über 40 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder (2 bis 12 Jahre)

Infektionen

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Anwendungshäu­figkeit und die Dosis bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren in Abhängigkeit von Körpergewicht, Indikation oder Erkrankung:

überwacht werden; Dosis und Anwendungsintervall sind entsprechend anzupassen):

Kinder unter Hämodialysebe­handlung sollten nach jeder Blutwäsche eine zusätzliche Dosis von 40 mg Piperacillin / 5 mg Tazobactam / kg erhalten.

Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed bei Kindern im Alter von 0–2 Jahren sind nicht nachgewiesen.

Es liegen keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien vor.

Behandlungsdauer

Die übliche Behandlungsdauer in den meisten Indikationsste­llungen bewegt sich zwischen 5 und 14 Tagen. Allerdings sollte sich die Behandlungsdauer am Schweregrad der Infektion, dem/den Erreger/n, am klinischen Bild und an den bakteriologischen Befunden orientieren..

Art der Anwendung

Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed wird als intravenöse Infusion (über 30 Minuten) nach Rekonstitution angewendet.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder andere Penicillin-Antibiotika.

Anamnestisch bekannte schwere, akute allergische Reaktionen auf andere Beta-Laktam- Wirkstoffe (z. B. Cephalosporine, Monobactarne oder Carbapeneme).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Bei der Auswahl von Piperacillin/Ta­zobactam zur Behandlung eines Patienten sollte anhand von Faktoren wie Schweregrad der Infektion und Prävalenz von Resistenzen gegen andere geeignete antibakterielle Substanzen abgewogen werden, ob ein halbsynthetisches Breitband- Penicillin geeignet ist.

Vor Einleitung einer Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed sollte die Vorgeschichte des Patienten im Hinblick auf vorangegangene Überempfmdlichke­itsreaktionen auf Penicilline, Beta-Laktam-Antibiotika (z. B. Cephalosporine, Monobactame oder Carbapeneme) und andere Allergene sorgfältig abgeklärt werden. Schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichke­itsreaktionen (anaphylaktis­ch/anaphylakto­id [einschließlich Schock]) wurden bei mit Penicillinen (einschließlich Piperacillin/Ta­zobactam) behandelten Patienten beobachtet. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten

Überempfindlichke­itsreaktionen gegen mehrere Allergene besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten dieser Reaktionen. Bei schwereren Überempfindlichke­itsreaktionen muss das Antibiotikum abgesetzt werden; möglicherweise sind die Anwendung von Epinephrin und die Einleitung anderer Notfallmaßnahmen erforderlich. Piperacillin/Ta­zobactam kann schwere Nebenwirkungen der Haut, wie zum Beispiel das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelre­aktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen sowie akute generalisierte, exanthematische Pustulose auslösen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die einen Hautausschlag entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden und bei Fortschreiten der Läsionen sollte Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed abgesetzt werden.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH):

Bei Patienten, die mit Piperacillin/Ta­zobactam behandelt wurden, wurden Fälle von HLH berichtet, häufig nach einer Behandlungsdauer von mehr als 10 Tagen. HLH ist ein lebensbedrohliches Syndrom einer pathologischen Immunaktivierung, das durch klinische Zeichen und Symptome einer exzessiven systemischen Entzündung (z. B. Fieber, Hepatosplenome­galie, Hypertriglyze­ridämie,

Hypofibrinogenämie, hohe Ferritinkonzen­tration im Serum, Zytopenien und Hämophagozytose) gekennzeichnet ist. Patienten, die frühe Manifestationen einer pathologischen Immunaktivierung entwickeln, sind unverzüglich zu untersuchen. Falls die Diagnose HLH gestellt wird, sollte die Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed abgebrochen werden.

Eine Antibiotika-induzierte pseudomembranöse Kolitis kann sich in Form von schwerem, persitierendem Durchfall, der auch lebensbedrohlich sein kann, manifestieren. Symptome einer pseudomembranösen Kolitis können während oder nach der Antibiotikatherapie auftreten. In solchen Fällen sollte Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed abgesetzt werden.

Die Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed kann zur Bildung von resistenten Organismen führen, die Superinfektionen auslösen können.

Bei einigen Patienten, die Beta-Laktam-Antibiotika erhalten haben, wurden Blutungen beobachtet. Diese Reaktionen gingen manchmal mit abnormalen Gerinnungswerten wie z. B. von Gerinnungszeit, Thrombozytenag­gregation und Prothrombinzeit einher, und werden häufiger bei Patienten mit Nierenversagen beobachtet. Sobald Blutungen auftreten, sollten die Antibiotikatherapie abgebrochen und geeignete Gegenmaßnahmen eingeleitet werden. Insbesondere bei der Langzeitanwendung sind in regelmäßigen Abständen Blutbildkontrollen angezeigt, da es zu Leukopenie und Neutropenie kommen kann.

Wie bei der Behandlung mit anderen Penicillinen kann es bei Anwendung von hohen Dosen zu neurologischen Komplikationen in Form von Konvulsionen kommen, insbesondere bei Patienten mit Nierenftmktion­sstörungen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit geringen Kaliumreserven oder solchen, die Begleitmedikamente erhalten, welche die Kaliumkonzentration senken, kann es zu einer Hypokaliämie kommen; bei solchen Patienten ist eine regelmäßige Elektrolytkontrolle anzuraten.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hämodialysepa­tienten ist Piperacillin/Ta­zobactam aufgrund der potenziellen Nephrotoxizität mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.8). Die intravenöse Dosis und das Anwendungsintervall sind dem jeweiligen Grad der Nierenfunktion­sstörung anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).

In einer Sekundäranalyse der Daten einer groß angelegten, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie zur Untersuchung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach Gabe häufig verwendeter Antibiotika bei schwer kranken Patienten war die Verwendung von Piperacillin/Ta­zobactam mit einer niedrigeren Rate einer reversible GFR-Verbesserung im Vergleich zu anderen Antibiotika assoziiert. Als Ergebnis der Sekundäranalyse wurde festgestellt, dass Piperacillin/Ta­zobactam eine Ursache für die verzögerte Wiederherstellung der Nierenfunktion bei diesen Patienten war.

Die gleichzeitige Anwendung von Piperacillin/Ta­zobactam und Vancomycin kann mit einer erhöhten Inzidenz einer akuten Nierenschädigung verbunden sein (siehe Abschnitt 4.5).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält 9,39 mmol (215,88 mg) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 10,79 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen Natriumaufhahme mit der Nahrung von 2 g.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter/kochsal­zarmer Diät.

4.5

Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien

Bei der gemeinsamen Anwendung von Piperacillin mit Vecuronium wurde eine Verlängerung der neuromuskulären Blockade von Vecuronium beobachtet. Aufgrund der ähnlichen Wirkmechanismen dieser Arzneimittel wird angenommen, dass die neuromuskuläre Blockade durch ein nichtdepolari­sierendes Muskelrelaxanz in Gegenwart von Piperacillin verlängert sein könnte.

Antikoagulanzien

Bei gleichzeitiger Gabe von Heparin, oralen Antikoagulanzien und anderen Substanzen, die das Blutgerinnungssys­tem einschließlich der Thrombozytenfünkti­on beeinflussen, sollten geeignete Gerinnungstests häufiger durchgeführt und regelmäßig kontrolliert werden.

Methotrexat

Piperacillin reduziert möglicherweise die Ausscheidung von Methotrexat; daher sollte die Serumkonzentration von Methotrexat überwacht werden, um Toxizitäten durch die Substanz zu vermeiden.

Probenecid

Wie mit anderen Penicillinen führt die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Piperacillin/Ta­zobactam zu einer längeren Halbwertszeit und einer geringeren renalen Clearance von Piperacillin und Tazobactam; allerdings werden die maximalen Plasmakonzentra­tionen der beiden Substanzen nicht beeinflusst.

Aminoglykoside

Piperacillin, allein oder in Kombination mit Tazobactam, hat bei Patienten mit normaler Nierenfünktion bzw. mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz keinen bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tobramycin. Die Pharmakokinetik von Piperacillin, Tazobactam und des Ml-Metaboliten wurde durch die Anwendung von Tobramycin ebenfalls nicht bedeutend verändert. Die Inaktivierung von Tobramycin und Gentamicin durch Piperacillin wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz gezeigt.

Informationen zur Anwendung von Piperacillin/Ta­zobactam mit Aminoglykosiden sind den Abschnitten 6.2 und 6.6 zu entnehmen.

Vancomycin

In Studien wurde eine erhöhte Inzidenz für akute Nierenschädigungen bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Piperacillin/Ta­zobactam und Vancomycin eingenommen haben im Vergleich zur Einnahme von Vancomycin allein (siehe Abschnitt 4.4). In manchen dieser Studien wurde beobachtet, dass die Interaktion von der Vancomycin-Dosis abhängig ist.

Zwischen Piperacillin/Ta­zobactam und Vancomycin wurden bisher keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet.

Auswirkungen auf Laborwerte

Wie mit anderen Penicillinen kann es bei nicht-enzymatischen Verfahren der Glukosemessung im Urin zu falsch-positiven Ergebnissen kommen. Daher sollten während einer Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed enzymatische Verfahren der Glukosemessung im Urin verwendet werden.

Einige chemische Methoden zur Eiweißbestimmung im Urin können zu falsch-positiven Ergebnissen fuhren. Die Eiweißbestimmung mit Teststreifen wird nicht beeinflusst.

Der direkte Coombs-Test kann positiv ausfallen.

Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests können bei Patienten mit Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed falsch-positive Ergebnisse aufweisen. Bei der Verwendung des Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests wurde über Kreuzreaktionen zwischen nicht vom Aspergillus abstammenden Polysacchariden und Polyfuranosen berichtet.

Positive Testergebnisse dieser oben genannten Assays bei Patienten mit Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed sollten durch andere diagnostische Verfahren bestätigt werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben bei für das Muttertier toxischen Dosen eine Entwicklungsto­xizität gezeigt, aber keine Hinweise auf eine Teratogenität ergeben (siehe Abschnitt 5.3).

Piperacillin und Tazobactam sind plazentagängig. Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed sollte während der Schwangerschaft nur bei klarer Indikationsstellung angewendet werden, das heißt, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko für die Schwangere und den Fetus überwiegt. Stillzeit Piperacillin geht in geringer Konzentration in die Muttermilch über; die Konzentrationen von Tazobactam in der Muttermilch wurden nicht untersucht. Stillende Frauen sollten nur behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für die Frau und das Kind überwiegt. Fertilität

Eine Fertilitätsstudie mit Ratten zeigte nach intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam bzw. der Kombination Piperacillin/Ta­zobactam keine Auswirkungen auf Fertilität und Paarung (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8    nebenwirkungen

Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung (bei 1 von 10 Patienten) ist Durchfall.

Von den schwerwiegendsten Nebenwirkungen treten pseudomembranöse Kolitis und toxische epidermale Nekrolyse bei 1 bis 10 von 10.000 Patienten auf. Die Häufigkeiten für Panzytopenie, anaphylaktischen Schock und Stevens-Johnson-Syndrom sind auf Grundlage der derzeit verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Tabellarische Zusammenfassungen der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert:

sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1000, < 1/100), selten (> 1/10000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In der nachfolgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen gemäß der MedDRA-Konvention angegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

berichtet. Die meisten der dabei beobachteten Symptome, darunter Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, wurden auch unter normaler Dosierung berichtet. Bei intravenöser Anwendung von Dosen, welche die empfohlene Dosierung überschreiten (insbesondere bei Patienten mit Nierenversagen) kann es zu neuromuskulärer Erregbarkeit oder Krampfanfallen kommen.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollte die Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam abgesetzt werden.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Behandlung sollte sich am klinischen Bild des Patienten orientieren und unterstützend und symptomatisch ausgerichtet sein.

Übermäßige Serumkonzentra­tionen von Piperacillin oder Tazobactam können durch Hämodialyse gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.4).

5    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Kombinationen von Penicillinen, inkl. Beta-Lactamase-Inhibitoren

ATC-Code: J01CR05

W irkmechanismus

Piperacillin, ein halbsynthetisches Breitband-Penicillin, übt eine bakterizide Wirkung aus, indem es sowohl die Septum- als auch die Zellwandsynthe­se hemmt.

Tazobactam, ein in seiner Struktur mit den Penicillinen verwandtes Beta-Laktam, ist ein Hemmer vieler Beta-Laktamasen, die häufig zu einer Resistenz gegenüber Penicillinen und Cephalosporinen führen, aber es hemmt nicht die AmpC-Enzyme oder Metallo-Beta- Laktamasen. Tazobactam erweitert das antibiotische Spektrum von Piperacillin, so dass viele Beta-Laktamase-bildende Bakterien miteingeschlossen werden, die eine Resistenz gegen Piperacillin allein gebildet haben. Pharmakokinetis­cher/phannako­dynamischer Zusammenhang

Der Zeitraum oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (T > MHK) wird als der wichtigste pharmakodynamische Parameter für die Wirksamkeit von Piperacillin angesehen.

Resistenzmecha­nismus

Die zwei wichtigen Resistenzmecha­nismen von Piperacillin/Ta­zobactam sind:

Inaktivierung der Piperacillin-Komponente durch jene Beta-Laktamasen, die nicht durch Tazobactam gehemmt werden: Beta-Laktamasen der Molekularklassen B, C und D. Darüber hinaus bietet Tazobactam keinen Schutz gegen ESBL (Extended-Spectrum-Beta- Laktamasen) in den Enzymgruppen der Molekularklassen A und D.

Veränderung der Penicillin-bindenden Proteine (PBP); dies fuhrt zu einer reduzierten Affinität von Piperacillin für das molekulare Ziel im Bakterium.

Zudem können, insbesondere bei gramnegativen Bakterien, Veränderungen bei der Permeabilität der bakteriellen Membran sowie eine Expression von Multidrug-Efflux- Transportem zu einer bakteriellen Resistenz gegen Piperacillin/Ta­zobactam beitragen bzw. diese verursachen.

Grenzwerte

EUCAST klinische MHK-Grenzwerte für Piperacillin/Ta­zobactam (EUCAST, Tabelle über klinische Grenzwerte Version 10.0, gültig seit 01.01.2020) Im Rahmen der

Empfindlichke­itstests wurde die Konzentration von Tazobactam auf 4 mg/1 festgelegt

Die meisten Staphylokokken sind Penicillinase-Produzenten, und einige sind Methicillinre­sistent. Beide Mechanismen machen sie resistent gegen Benzylpenicillin, Phenoxymethyl­penicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Piperacillin und Ticarcillin. Staphylokokken, die gegenüber Benzylpenicillin und Cefoxitin empfindlich sind, können gegenüber aller Penicilline als empfindlich gemeldet werden. Staphylokokken, die gegenüber Benzylpenicillin resistent, aber gegenüber Cefoxitin empfindlich sind, sind empfindlich gegenüber ß-Laktamase-Inhibitorkombi­nationen, Isoxazolylpeni­cillinen (Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin und Flucloxacillin) und Nafcillin. Bei oral verabreichten Wirkstoffen ist darauf zu achten, dass eine ausreichende Exposition am Ort der Infektion erreicht wird. Staphylokokken, die gegen Cefoxitin resistent sind, sind gegen alle Penicilline resistent. Ampicillinempfin­dliche S. saprophyticus sind -negativ und empfindlich für Ampicillin, Amoxicillin und Piperacillin (ohne oder mit einem Beta-Lactamase-Inhibitor).

Die Empfindlichkeit gegenüber Ampicillin, Amoxicillin und Piperacillin (mit und ohne Beta-Lactamase-Inhibitor) kann von Ampicillin abgeleitet werden. Eine Ampicillin-Resistenz ist bei E. faecalis ungewöhnlich (mit MHK bestätigen), bei E. faecium jedoch häufig.

Der Zusatz eines Beta-Lactamase-Inhibitors bringt keinen zusätzlichen klinischen Nutzen.

Die Empfindlichkeit der Streptococcus-Gruppen A, B, C und G gegenüber Penicillinen wird aus der Benzylpenicillin-Empfindlichkeit abgeleitet, mit Ausnahme von Phenoxymethyl­penicillin und Isoxazolylpeni­cillinen für die Streptococcus-Gruppe B.

Der Oxacillin 1 pg Disk-Screen-Test oder ein Benzylpenicillin-MHK-Test wird verwendet, um Mechanismen der Beta-Lactam-Resistenz auszuschließen. Wenn der Screen negativ ist (OxacillinHemmzone > 20 mm oder Benzylpenicillin-MHK

0,06 mg/1), können alle Beta-Lactam-Wirkstoffe, für die klinische Grenzwerte vorliegen, einschließlich derjenigen mit „Hinweis“, ohne weitere Tests als empfindlich gemeldet werden, mit Ausnahme von Cefaclor, der, falls er gemeldet wird, als „empfindlich, erhöhte Exposition“ (I) gemeldet werden sollte. Wenn der Screen positiv ist (Oxacillin-Hemmzone < 20 mm oder Benzylpenicillin-MHK > 0,06 mg/1) siehe EUCAST „Flussdiagramm basierend auf dem OxacillinScreening-Test für Beta-Lactam-Resistenz Mechanismen zur Verringerung der Anzahl spezifischer Tests für Beta-Lactam-Wirkstoffe“.

Von Ampicillin abgeleitete Empfindlichkeit (andere Indikationen als Meningitis).

Benzylpenicillin (MHK oder Disk-Screen) kann zum Screening auf Beta-Lactam-Resistenz bei Streptokokken der Viridans-Gruppe verwendet werden. Isolate, die als Screening-negativ eingestuft werden, können als empfindlich gegenüber Betalaktam-Wirkstoffen gemeldet werden, für die klinische Grenzwerte aufgeführt sind (einschließlich solcher mit „Hinweis“). Isolate, die als Screening-positiv eingestuft werden, sollten auf Empfindlichkeit gegenüber einzelnen Wirkstoffen getestet werden oder als Assistent gemeldet werden. Bei Benzylpenicillin-Screen-negativen Isolaten (Hemmzone >18 mm oder MHK < 0,25 mg/1) kann die Empfindlichkeit von Benzylpenicillin oder Ampicillin abgeleitet werden. Bei Benzylpenicillin-Screen-positiven Isolaten (Hemmzone <18 mm oder MHK > 0,25 mg/1) wird die Empfindlichkeit von Ampicillin abgeleitet.

Die Empfindlichkeit kann von Amoxicillin-Clavulansäure abgeleitet werden.

Für die Empfindlichke­itsprüfung wird die Tazobactam-Konzentration auf 4 mg/1 festgelegt. Empfindlichkeit

Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.

ÜBLICHERWEISE EMPFINDLICHE SPEZIES

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis (nur Ampicillin- oder Penicillin-empfindliche Isolate)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindliche Isolate))

Staphylococcus species, Koagulase negative (nur Methicillin-empfindliche Isolate) Streptococcus agalactiae (Gruppe B Streptococci) f

Streptococcus pyogenes (Gruppe A Streptococci) f Aerobe Gram-negative Mikroorganismen Citrobacter ko­seri

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis

Anaerobe Gram-positive Mikroorganismen

Clostridium spezies

Eubacterium spezies

Anaerobe gram-positive coccitf

Anaerobe Gram-negative Mikroorganismen

Bacteroides fragilis-Grw^c

Fusobacterium spezies

Porphyromonas spezies

SPEZIES, BEI DENEN EINE ERWORBENE RESISTENZ EIN PROBLEM

SEIN KÖNNTE

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniaet

Streptococcus viridans-Grv^^t

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter spezies

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia spezies

VON NATUR AUS RESISTENTE ORGANISMEN

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Corynebacterium jeikeium

Aerobic Gram-negative Mikroorganismen

Burkholderia cepacia

Legionella Spezies

Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Sonstige Mikroorganismen

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

f Streptococci sind keine ß-Laktamase produzierenden Bakterien; die Resistenz in diesen Organismen ist auf Veränderungen in Penicillin-bindenden Proteinen (PBPs) zurückzufuhren, und daher sind empfindliche Isolate empfindlich für Piperacillin allein. Eine Penicillinresistenz wurde bei S. pyogenes nicht berichtet.

ff Einschließlich Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus und Peptostreptococ­cus spp.

MERINO-Studie (Blutstrominfek­tionen aufgrund von ESBLproduzierenden Bakterien)

In einer prospektiven, randomisierten, klinischen Nicht-Unterlegenheit­sstudie im Parallelgruppen­Design führte die definitive (d. h. auf der Grundlage der in vitro bestätigten Empfindlichkeit) Behandlung mit Piperacillin/Ta­zobactam im Vergleich zu Meropenem bei erwachsenen Patienten mit Blutstrominfek­tionen durch Ceftriaxon resistente E. coli oder K. pneumoniae Spezies nicht zu einer Nicht-Unterlegenheit bei der 30-Tage-Mortalität.

Insgesamt 23 von 187 Patienten (12,3 %), die Piperacillin/Ta­zobactam erhielten, erreichten den primären Endpunkt der 30-Tage-Mortalität, verglichen zu 7 von

191 (3,7 %) der Patienten, die Meropenem erhielten (Risikodifferenz, 8,6 % [l-seitiges 97,5 % CI – bis 14,5 %]; P = 0,90 für Nicht-Unterlegenheit). Der Unterschied verfehlte die Nichtunterlegen­heitsgrenze von 5 %.

Die Effekte waren in einer Analyse der Per-Protocol-Population konsistent: 18 von 170 Patienten (10,6 %) erreichten den primären Endpunkt in der Piperacillin/Ta­zobactam-Gruppe im Vergleich zu 7 von 186 (3,8 %) in der Meropenem-Gruppe (Risikodifferenz 6,8 % [einseitiges 97,5 % CI, -m bis 12,8 %]; P = 0,76 für Nicht-Unterlegenheit).

Die klinische und mikrobiologische Ausheilung der Infektion (sekundärer Endpunkt) an Tag 4 erfolgte bei 121 von 177 Patienten (68,4 %) in der Piperacillin/Ta­zobactam-Gruppe im Vergleich zu 138 von 185 (74,6 %) Patienten, die Meropenem erhielten (Risikodifferenz 6,2 % [95 % CI –15,5 bis 3,1 %]; P = 0,19). Für die sekundären Endpunkte wurden 2-seitige statistische Tests durchgefuhrt, wobei ein P < 0,05 als signifikant angesehen wurde.

In dieser Studie wurde ein Ungleichgewicht der Mortalität zwischen den Studiengruppen festgestellt. Es wurde vermutet, dass die in der Piperacillin/Ta­zobactam-Gruppe aufgetretenen Todesfälle eher auf Grunderkrankungen als auf die Begleitinfektion zurückzufuhren wa­ren.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Spitzenkonzen­trationen von Piperacillin und Tazobactam nach 30-minütiger intravenöser Infusion von 4 g/0,5 g betragen 298 pg/ml bzw. 34 jig/ml.

Verteilung

Piperacillin und Tazobactam werden zu etwa 30 % an Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung von Piperacillin oder Tazobactam wird durch die Gegenwart der jeweils anderen Substanz nicht beeinflusst. Die Proteinbindung des Tazobactam-Metaboliten ist vemachlässigbar.

Piperacillin/Ta­zobactam verteilt sich gut in Geweben und Körperflüssig­keiten, einschließlich Darmmukosa, Gallenblase, Lunge, Galle und Knochen. Die mittleren Gewebekonzentra­tionen liegen in der Regel bei 50 bis 100 % der Plasmakonzentra­tionen. Wie bei anderen Penicillinen ist die Verteilung im Liquor bei Patienten mit nicht-entzündeten Hirnhäuten gering.

Biotransformation

Piperacillin wird zu einem Desethyl-Metaboliten mit geringerer mikrobiologischer Wirksamkeit metabolisiert. Tazobactam wird zu einem einzigen Metaboliten metabolisiert, der mikrobiologisch inaktiv ist.

Elimination

Piperacillin und Tazobactam werden durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion über die Nieren ausgeschieden.

Piperacillin wird schnell in unveränderter Form ausgeschieden, wobei 68 % der angewendeten Dosis im Urin ausgeschieden werden. Tazobactam und sein Metabolit werden hauptsächlich über die Nieren eliminiert, wobei 80 % der angewendeten Dosis in unveränderter Form und der Rest in Form des einzigen Metaboliten im Urin erscheinen. Piperacillin, Tazobactam und Desethylpipera­cillin werden außerdem in die Galle ausgeschieden.

Nach Anwendung von Einzel- oder Mehrfachdosen von Piperacillin/Ta­zobactam an gesunde Probanden ergab sich eine Plasmahalbwertszeit von 0,7 bis 1,2 Stunden, die von der Dosis und Infusionsdauer unabhängig war. Sowohl bei Piperacillin als auch bei Tazobactam erhöhte sich die Eliminationshal­bwertszeit mit sinkender renaler Clearance.

Tazobactam führt zu keinen signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Piperacillin. Piperacillin scheint die Clearance von Tazobactam geringfügig zu reduzieren.

Besondere Patientengruppen

Im Vergleich zu gesunden Personen erhöht sich die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei Patienten mit Leberzirrhose um etwa 25 % bzw. 18 %.

Die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam erhöht sich mit abnehmender Kreatinin-Clearance. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöht sich die Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min um das 2-bzw. 4-Fache.

Eine Hämodialyse eliminiert 30 % bis 50 % Piperacillin/Ta­zobactam, wobei weitere 5 % von Tazobactam in Form seines Metaboliten eliminiert werden. Bei einer Peritonealdialyse werden etwa 6 % bzw. 21 % der Piperacillin- bzw. Tazobactam-Dosis eliminiert, wobei bis zu 18 % der Tazobactam-Dosis in Form seines Metaboliten ausgefiltert werden.

Kinder und Jugendliche

In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse war die geschätzte Clearance mit einem Durchschnittswert (SE) für die Population von 5,64 (0,34) ml/min/kg bei Patienten im Alter von 9 Monaten bis zu 12 Jahren vergleichbar mit erwachsenen Patienten. Die Piperacillin- Clearance wird bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2–9 Monaten auf

80 % dieses Wertes geschätzt. Der Mittelwert (SE) der Population für das PiperacillinVer­teilungsvolumen ist 0,243 (0,011) 1/kg und altersunabhängig.

Altere Patienten

Im Vergleich zu jüngeren Patienten war die durchschnittliche Halbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam bei älteren Patienten um 32 % bzw. 55 % verlängert. Dieser Unterschied basiert vermutlich auf der altersbedingten Veränderung der Kreatinin-Clearance.

Ethnische Herkunft

Bei der Pharmakokinetik von Piperacillin bzw. Tazobactam wurde zwischen asiatischen (n=9) und kaukasischen (n=9) gesunden Freiwilligen, die eine Einzeldosis von 4 g/0,5 g erhielten, keine Unterschiede festgestellt.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Karzinogenitätsstu­dien wurden mit Piperacillin/Ta­zobactam nicht durchgeführt.

In einer Fertilitäts- und allgemeinen Reproduktionsstudie mit Ratten, bei der Tazobactam oder die Kombination Piperacillin/Ta­zobactam intraperitoneal verabreicht wurde, wurden – zusätzlich zu Toxizitäten beim Muttertier – eine Verkleinerung des Wurfs und ein gehäuftes Auftreten von verzögerter Ossifikation und Variationen der Rippen bei den Föten beobachtet. Die Fertilität der FlGeneration und die embryonale Entwicklung der F2-Generation waren nicht beeinträchtigt.

Teratogenitätsstu­dien an Mäusen und Ratten, denen Tazobactam oder die Kombination Piperacillin/Ta­zobactam intravenös verabreicht wurde, führten bei für das Muttertier toxischen Dosen, zu einem geringfügig reduzierten Gewicht der Rattenfeten, zeigten jedoch keine teratogenen Effekte. Nach intraperitonealer Verabreichung von Tazobactam oder der Kombination Piperacillin/Ta­zobactam an Ratten wurden eine beeinträchtigte peri-/postnatale Entwicklung (reduziertes Gewicht und erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere, Zunahme der Todgeburten) und Toxizitäten beim Muttertier beobachtet.

6    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Keine.

6.2    inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Wird Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed gemeinsam mit einem anderen Antibiotikum (z. B. einem Aminoglykosid) angewendet, müssen die Arzneimittel getrennt angewendet werden. Das Mischen von Beta-Lactam-Antibiotika mit einem Aminoglykosid in vitro kann zu einer erheblichen Inaktivierung des Aminoglykosids führen.

Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed darf nicht mit anderen Substanzen in einer Spritze oder Infusionsflasche gemischt werden, da die Kompatibilität nicht gesichert ist.

Aufgrund chemischer Instabilität darf Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed nicht in Lösungen aufgelöst werden, die ausschließlich Natriumhydrogen­carbonat enthalten.

Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed darf nicht Blutprodukten oder Albuminhydrolysaten beigemischt werden.

Piperacillin/Ta­zobactam Tillomed darf nicht zusammen mit Ringer-Lactat-Lösung, Ringer- AcetatLösung, Ringer-Acetat/Malat-Lösung und Hartmann-Lösung angewendet werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

Rekonstituier­te/verdünnte Infusionslösung

Die chemische und physikalische Stabilität bei der Verwendung wurde für 12 Stunden bei 25°C und für 48 Stunden bei 2–8°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich. Diese sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2– 8°C betragen, es sei denn, die Rekonstitution/Ver­dünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Die Durchstechflaschen sollten nach der Rekonstitution nicht eingefroren werden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution/Ver­dünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

50 ml-Durchstechflasche aus Glas Typ I mit Brombutylgummis­topfen und blauer Schutzkappe aus einer Aluminium-Kunstoff-Kombination

Packungsgrößen: 1 oder 10 Durchstechflas­che/n

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur

Rekonstitution und Verdünnung müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Lösung muss vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Es sollten nur klare Lösungen verwendet werden, die frei von Partikeln sind.

Intravenöse Anwendung

Rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche mit einem für die Rekonstitution geeigneten

Lösungsmittel in der in der Tabelle angegebenen Menge. Schwenken Sie die Durchstechflasche bis zur Auflösung des Inhalts.

Bei konstantem Schwenken erfolgt die Rekonstitution in der Regel innerhalb von 5 bis 10 Minuten (weitere Einzelheiten zur Handhabung, siehe unten).

* Kompatible Lösungsmittel zur Rekonstitution:

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung

Steriles Wasser für Injektionszwecke1

Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung

1 Pro Dosis sollten maximal 50 ml steriles Wasser für Injektionszwecke verwendet werden.

Die rekonstituierte Lösung wird mit einer Spritze aus der Durchstechflasche aufgezogen. Bei Einhaltung der Anweisungen zur Rekonstitution enthält das mit der Spritze aus der Durchstechflasche aufgezogene Volumen die auf dem Etikett angegebene Menge Piperacillin und Tazobactam.

Die rekonstituierte Lösung kann mit einem der folgenden kompatiblen Lösungsmittel bis zum

gewünschten Volumen (z. B. 50 ml bis 150 ml) weiter verdünnt werden:

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung

Glucose 50 mg/ml (5 %)

Dextran 60 mg/ml (6 %) in Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

Inkompatibilitäten siehe Abschnitt 6.2.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendete Lösungen sind zu verwerfen.

7    inhaber der zulassung

TILLOMED PHARMA GmbH

Mittelstr. 5 / 5 a

12529 Schönefeld

Deutschland

8    zulassungsnummer

7003616.00.00

9    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Apr 2023

10    stand der information

Mai 2023