Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - PK-Merz Infusion
1. bezeichnung des arzneimittels
PK-Merz® Infusion, 200 mg pro 500 ml Infusionslösung,
Infusionslösung zur intravenösen Anwendung
Wirkstoff: Amantadinhemisulfat
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Wirkstoff: 1 Infusionsflasche mit 500 ml Infusionslösung enthält 200 mg Amantadinhemisulfat
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Infusionslösung, klare, partikelfreie Lösung.
4. klinische angaben
4.1 anwendungsgebiete
4.1 anwendungsgebietePK-Merz Infusion wird angewendet bei
– Intensiv- und Initialbehandlung der akinetischen Krise bei akuter
Verschlechterung der Parkinsonsymptomatik
– Vigilanzminderung bei postkomatösen Zuständen unterschiedlicher
Genese im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes unter stationären Bedingungen.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
4.2 Dosierung, Art und Dauer der AnwendungDosierung
Vor Therapiebeginn und im Verlauf sowie bei Dosisänderungen muss ein EKG ausgewertet werden (cave Kammertachykardie), siehe Abschnitt 4.4.
PARKINSON-SYNDROM
Bei akuter Verschlechterung der Parkinsonsymptomatik im Sinne einer akinetischen Krise werden Dosen von 200 mg Amantadinhemisulfat in 500 ml Lösung 1 bis 3mal/Tag intravenös angewendet.
Die Infusionsgeschwindigkeit sollte 55 Tropfen/min nicht überschreiten. Das bedeutet eine Infusionsdauer von etwa 3 Stunden.
VIGILANZMINDERUNG
Bei Vigilanzminderung bei postkomatösen Zuständen unterschiedlicher Genese kann initial mit der Infusion von 200 mg Amantadinhemisulfat in langsamer
Infusionsgeschwindigkeit (> 3 h) ein Therapieversuch über 3 – 5 Tage begonnen werden. Entsprechend dem Krankheitsverlauf kann die Anwendung – soweit
möglich mit oralen Darreichungsformen – mit 200 mg Amantadinhemisulfat/Tag bis zu 4 Wochen fortgesetzt werden.
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:
Grundsätzlich ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Höhe der Dosis an das Ausmaß der verringerten Nierenclearance (gemessen an der glomerulären Filtrationsrate = GFR) anzupassen wie folgt:
| GFR (ml/min) | Dosierung (Amantadinhemisulfat; 200 mg / 500 ml) | Dosierungsintervall |
| 80 – 60 | 100 mg | alle 12 Stunden |
| 60 – 50 | 200 mg und 100 mg | jeden 2. Tag abwechselnd |
| 50 – 30 | 100 mg | einmal täglich |
| 30 – 20 | 200 mg | 2mal wöchentlich |
| 20 – 10 | 100 mg | 3mal wöchentlich |
| < 10 und Hämodialyse | 200 mg und 100 mg | wöchentlich oder jede 2. Woche |
Um die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) abschätzen zu können, darf folgende Näherung angewendet werden:
Cl Kr = __(140 – Alter) x Gewicht _
72 x Kreatinin
wobei Cl Kr = Kreatininclearance in ml/min und
Kreatinin = Serumkreatinin in mg/100 ml ist.
Der so berechnete Wert der Kreatininclearance gilt für Männer, er beträgt für Frauen ca. 85 % und darf der Inulinclearance zur Ermittlung der GFR (beim Erwachsenen 120 ml/min) gleichgesetzt werden.
Amantadin ist nur bedingt dialysierfähig (ca. 5 %).
Art und Dauer der Anwendung:
Ein plötzliches Absetzen der Infusion von PK-Merz Infusion ist zu vermeiden, da es sonst bei Parkinsonpatienten zu starker Verschlechterung der extrapyramidalen Symptomatik bis hin zur akinetischen Krise kommen kann und Absetzerscheinungen bis hin zu einem Delir auftreten können.
Die Anwendungsdauer bei Fortsetzung der Behandlung mit oralen Gaben bei Vigilanzminderung (siehe Abschnitt 4.1 und Abschnitt 4.2) sollte 4 Wochen nicht überschreiten.
Kinder und Jugendliche
Siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung. Es liegen keine Daten vor.
4.3 gegenanzeigen
PK-Merz Infusion darf nicht angewendet werden bei Patienten mit:
– Überempfindlichkeit gegenüber Amantadin-Verbindungen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
– schwerer nicht kompensierter Herzinsuffizienz (Stadium NYHA IV)
– Kardiomyopathien und Myocarditiden
– AV-Block Grad II und III
– vorbekannter Bradykardie unter 55 Schläge/min
– bekanntem langem QT-Intervall (QTc nach Bazett > 420 ms) oder erkennbaren U-Wellen oder angeborenem QT-Syndrom in der Familienanamnese
– einer Vorgeschichte von schwerwiegenden ventrikulären Arrhythmien einschließlich Torsade de pointes
– gleichzeitiger Therapie mit Budipin oder anderen QT-verlängernden Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5).
– Verminderung von Kalium oder Magnesium im Blut
PK-Merz Infusion sollte nicht angewendet werden bei:
– schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 10 ml/min)
PK-Merz Infusion darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:
– Prostatahypertrophie
– Engwinkelglaukom
– Niereninsuffizienz (verschiedener Schweregrade; durch eine
Verschlechterung der Filtrationsleistung der Nieren besteht die Gefahr der Kumulation, siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4)
– Erregungs- und Verwirrtheitszuständen
– deliranten Syndromen sowie exogenen Psychosen in der Anamnese
– sowie bei Patienten, die mit Memantin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5)
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendungVor Therapiebeginn und zu den Zeitpunkten 1 und 3 Wochen danach ist ein EKG (50 mm/s) zu schreiben und die frequenzkorrigierte QT-Zeit nach Bazett (QTc) manuell zu bestimmen. Bei Dosiserhöhungen zu späterem Zeitpunkt muss ein solches EKG vorher und zwei Wochen nachher geschrieben werden. Danach haben EKG-Kontrollen zumindest jährlich zu erfolgen. Patienten mit QTc-Vorwerten über 420 ms oder mit einem QTc-Anstieg von über 60 ms unter PK-Merz Infusion oder mit QTc-Zeiten > 480 ms unter PK-Merz Infusion sowie mit erkennbaren U-Wellen sind von der Behandlung auszuschließen. Damit kann bei gleichzeitiger Beachtung der im Abschnitt 4.3 genannten Gegenanzeigen die sehr seltene, aber bedrohliche Nebenwirkung Torsade-de-pointes-Kammertachykardie verhindert werden.
Bei Risikogruppen für Elektrolytstörungen, z. B. Diuretikamedikation, häufigem Erbrechen und/oder Durchfall, Anwendung von Insulin in Notfallsituationen, Nierenerkrankungen oder anorektischen Zuständen sind adäquate Laborkontrollen und ein entsprechender Elektrolyt-Ausgleich durchzuführen, insbesondere für Kalium und Magnesium.
Sobald Symptome wie Palpitationen, Schwindel oder Synkopen auftreten, ist PK-Merz Infusion abzusetzen und der Patient – innerhalb von 24 Stunden – auf eine eventuelle QT-Verlängerung zu untersuchen. Wenn keine QT-Verlängerung vorliegt, kann PK-Merz Infusion unter Berücksichtigung der Gegenanzeigen und Wechselwirkungen wieder eingesetzt werden.
Bei Herzschrittmacherpatienten ist die exakte Bestimmung der QT-Zeiten nicht möglich. Daher muss die Entscheidung über eine PK-Merz Infusions-Therapie in Abstimmung mit dem behandelnden Kardiologen individuell erfolgen.
Die zusätzliche Gabe von Amantadin zur Prophylaxe und Behandlung der Virusgrippe Typ A ist nicht sinnvoll und wegen der Gefahr der Überdosierung zu vermeiden.
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Neuroleptika und PK-Merz Infusion behandelt werden, besteht die Gefahr des Auftretens eines lebensbedrohlichen malignen neuroleptischen Syndroms, wenn PK-Merz Infusion plötzlich abgesetzt wird.
Bei gestörter Nierenfunktion kann es zur Intoxikation kommen.
Bei Patienten mit einem hirnorganischen Psychosyndrom sowie zerebralen Anfallsleiden in der Anamnese erfordert die Anwendung von PK-Merz Infusion besondere Vorsicht, da sich einzelne Krankheitssymptome verschlechtern und Krampfanfälle auftreten können (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit bekannten Herz-Kreislauferkrankungen müssen während der gleichzeitigen Behandlung mit PK-Merz Infusion unter regelmäßiger ärztlicher Kontrolle stehen.
Sobald Symptome wie Palpitationen, Schwindel oder Synkopen auftreten, ist Amantadin abzusetzen, und der Patient – innerhalb von 24 Stunden – auf eine eventuelle QT-Verlängerung zu untersuchen. Wenn keine QT-Verlängerung vorliegt, kann Amantadin unter Berücksichtigung der Gegenanzeigen und Wechselwirkungen wieder eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).
Oft werden bei Parkinson-Patienten Krankheitszeichen wie niedriger Blutdruck, Speichelfluss, Schweißausbrüche, erhöhte Körpertemperatur, Hitzestauungen, Wasseransammlungen und depressive Verstimmungen beobachtet. Sie sind unter Beachtung der Neben- und Wechselwirkungen von PK-Merz Infusion zu behandeln.
Bei Auftreten von Verschwommensehen oder anderen Sehstörungen sollte ein Augenarzt konsultiert werden, um ein Hornhautödem auszuschließen. Falls ein Hornhautödem diagnostiziert wird, ist die Behandlung mit Amantadin abzusetzen
Die Patienten sollen aufgefordert werden, bei Auftreten von Beschwerden beim Wasserlassen den behandelnden Arzt aufsuchen.
Eine Infusionsflasche mit 500 ml Infusionslösung enthält 77 mmol Natrium (1770 mg Natrium). Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natriumkontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.
Impulskontrollstörungen
Die Patienten sind regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen zu überwachen. Patienten und ihre Pflegepersonen sollten darauf hingewiesen werden, dass Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörungen, u. a. Spielsucht, verstärkte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Kaufsucht sowie Binge-Eating und zwanghaftes Essen, bei Patienten unter der Behandlung mit dopaminerg wirkenden Arzneimitteln einschließlich PK-Merz Infusion auftreten können. Bei Entwicklung dieser Symptome sind eine Dosisreduktion oder ein Ausschleichen der Behandlung zu erwägen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von PK-Merz Infusion bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von Amantadin mit anderen Arzneimitteln, für die eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt ist, ist kontraindiziert. Beispiele sind:
– bestimmte Antiarrhythmika der Klasse IA (wie z. B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid) und der Klasse III (wie Amiodaron, Sotalol)
– bestimmte Antipsychotika (wie z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Haloperidol, Pimozid)
– bestimmte tri- und tetracyclische Antidepressiva (wie z. B. Amitriptylin)
– bestimmte Antihistaminika (wie z. B. Astemizol, Terfenadin)
– bestimmte Makrolidantibiotika (wie z. B. Erythromycin, Clarithromycin)
– bestimmte Gyrasehemmer (wie z. B. Sparfloxacin)
– Azol-Antimykotika sowie weitere Arzneimittel wie Budipin, Halofantrin, Cotrimoxazol, Pentamidin, Cisaprid oder Bepridil.
Diese Aufzählung kann nicht vollständig sein. Vor der gleichzeitigen Anwendung von Amantadin mit einem anderen Arzneimittel ist dessen Fachinformation dahingehend zu prüfen, ob eine Interaktion durch QT-Verlängerung zwischen diesem Mittel und Amantadin möglich ist.
Es ist möglich, PK-Merz Infusion mit anderen Antiparkinsonmitteln zu kombinieren. Zur Vermeidung von Nebenwirkungen (wie z. B. psychotischen Reaktionen) kann eine Dosisreduktion der anderen Arzneimittel bzw. der Kombination notwendig werden.
Es liegen keine gezielten Untersuchungen über das Auftreten von Wechselwirkungen nach Verabreichung von PK-Merz Infusion mit anderen
Antiparkinsonmitteln (z. B. mit Levodopa, Bromocriptin, Trihexyphenidyl etc.) oder Memantin vor (Abschnitt 4.8 beachten).
Bei gleichzeitiger Therapie mit PK-Merz Infusion und den im Folgenden aufgeführten Arzneimittelgruppen bzw. Wirkstoffen kann es zu den beschriebenen Wechselwirkungen kommen:
Anticholinergika:
Verstärkung von Nebenwirkungen der Anticholinergika (Verwirrtheitszustände und Halluzinationen) bei Kombination mit z. B. Trihexyphenidyl, Benzatropin, Scopolamin, Biperiden, Orphenadrin etc.
Indirekt zentral wirkende Sympathomimetika:
Verstärkung der zentralen Wirkung von Amantadin.
Alkohol:
Verminderung der Alkoholtoleranz
Levodopa (Antiparkinsonmittel):
Gegenseitige Verstärkung der therapeutischen Wirkung. Deshalb kann Levodopa mit PK-Merz Infusion kombiniert werden.
Memantin (Mittel zur Behandlung der Alzheimer-Demenz):
Memantin kann die Wirkung und Nebenwirkungen von PK-Merz Infusion verstärken (Abschnitt 4.3 beachten).
Andere Arzneimittel:
Die gleichzeitige Gabe von Diuretika vom Typ der Kombination Triamteren/Hydrochlorothiazid kann die Plasmaclearance von Amantadin reduzieren und zu toxischen Plasmakonzentrationen führen. Eine gleichzeitige Anwendung sollte daher unterbleiben.
4.6 fertilität,schwangerschaft und stillzeit
Fertilität
Zur Ferilität liegen keine Daten vor.
Schwangerschaft
Zum Plazentatransfer liegen keine Daten vor. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Amantadin bei Schwangeren sind unzureichend. Es liegen einige Fallberichte vor, in denen von gesunden Kindern, aber auch von Schwangerschaftskomplikationen und Fehlbildungen (kardiovaskuläre Defekte, Reduktion der Gliedmaßen) berichtet wurde.
Amantadin erwies sich in Tierstudien als embryotoxisch und teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Daher darf Amantadin in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies zwingend erforderlich ist. Im Falle einer Therapie im 1. Trimenon sollte eine Ultraschallfeindiagnostik durchgeführt werden.
Falls Amantadin einer Patientin im reproduktionsfähigen Alter verschrieben wird, sollte diese darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in
Verbindung zu setzen, wenn sie schwanger zu werden wünscht, oder eine Schwangerschaft vermutet.
Stillzeit
Amantadin geht in die Muttermilch über. Ist eine Anwendung während der Stillzeit zwingend erforderlich, sollte der Säugling aufgrund möglicher Arzneimittelwirkungen (Hautausschlag, Harnretention, Erbrechen) unter Beobachtung stehen. Falls notwendig, muss abgestillt werden.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Auswirkungen auf die Vigilanz und Akkomodation sind – auch im Zusammenwirken mit anderen Mitteln zur Behandlung des Parkinsonsyndrom-nicht auszuschließen. Im Beginn der Behandlung kann es daher – über die krankheitsbedingten Einschränkungen hinaus – zu einer Verminderung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, kommen. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholkonsum.
4.8 nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
| Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Häufigkeit nicht bekannt | ≥1/10 ≥1/100, <1/10 ≥1/1000, <1/100 ≥1/10000, <1/1000 <1/10000 Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar |
Erkrankungen des Nervensystems:
| Häufig: | Schwindel |
| Sehr selten: | Auslösung epileptischer Anfälle, meist im Zusammenhang mit höheren als den empfohlenen Dosen; Myoklonien, Symptome einer peripheren Neuropathie |
Psychiatrische Erkrankungen:
| Häufig: | Schlafstörungen, motorische und psychische Unruhe. Besonders bei prädisponierten älteren Patienten können paranoid gefärbte, mit optischen Halluzinationen einhergehende exogene Psychosen ausgelöst werden. Diese unerwünschten Wirkungen können besonders bei Kombination von PK-Merz Infusion mit anderen Antiparkinsonmitteln (z.B. Levodopa, Bromocriptin) oder Memantin häufiger auftreten. |
Häufigkeit nicht bekannt:
| Impulskontrollstörungen wie Spielsucht, verstärkte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Kaufsucht sowie Binge-Eating und zwanghaftes Essen können bei Patienten unter der Behandlung mit dopaminerg wirkenden |
Arzneimitteln einschließlich PK-Merz Infusion auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Häufig: Harnretention bei Prostatahypertrophie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: Ausbildung einer Livedo reticularis (Bild einer „marmorierten
Haut“), zuweilen verbunden mit Ödemen im Unterschenkel- und Knöchelbereich
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig: Übelkeit, Mundtrockenheit
Erkrankungen des Herzens:
Sehr selten: kardiale Arrhythmien wie ventrikuläre Tachykardie,
Kammerflimmern, Torsade de pointes und QT-Verlängerungen. In den meisten dieser Fälle lagen Überdosierungen, bestimmte Ko-Medikationen oder Risikofaktoren für kardiale Arrhythmien vor (siehe unter Abschnitten 4.3 und 4.5).
Herzrhythmusstörungen mit Tachykardie.
Gefäßerkrankungen:
Häufig: orthostatische Dysregulation.
Augenerkrankungen*:
Gelegentlich: Verschwommensehen
Selten: Hornhautläsion, z. B. punktförmige, subepitheliale Trübungen,
die mit einer Keratitis superficialis punctata assoziiert sein könnten, Hornhautepithelödem und merklich verminderte Sehschärfe.
Sehr selten: vorübergehender Visusverlust, gesteigerte Lichtempfindlichkeit
* Sobald Visusverlust oder Verschwommensehen auftreten, sollte der Patient zum Ausschluss eines Hornhautödems augenärztlich untersucht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems:
Sehr selten: hämatologische Nebenwirkungen wie Leukopenie und
Thrombozytopenie
Nach Infusionstherapie sind die oben beschriebenen Nebenwirkungen seltener berichtet worden.
Erkrankungen des Immunsystems:
Sehr selten: anaphylaktische Reaktion nach Infusionstherapie.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung anzuzeigen über das
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website:
4.9 überdosierung
Grundsätzlich sollte immer an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikation, beispielsweise bei Einnahme mehrerer Arzneimittel in suizidaler Absicht, gedacht werden.
Der akute Intoxikationszustand ist gekennzeichnet durch Übelkeit, Erbrechen, Übererregbarkeit, Tremor, Ataxie, Verschwommensehen, Lethargie, Depression, Dysarthrie und cerebrale Krampfanfälle; in einem Fall wurde eine maligne kardiale Arrhythmie berichtet.
Akute toxische Psychosen in Form von Verwirrtheitszuständen mit visuellen Halluzinationen bis hin zum Koma sowie Myoklonus wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Amantadin mit anderen Antiparkinsonmitteln beobachtet.
Eine spezifische medikamentöse Therapie oder ein Antidot ist nicht bekannt.
Bei vital bedrohlichen Intoxikationen sind darüber hinaus Intensivüberwachungsmaßnahmen erforderlich. Therapeutisch kommen ferner Flüssigkeitszufuhr, Ansäuerung des Urins zur schnelleren Ausscheidung der Substanz, ggf. Sedierung, antikonvulsive Maßnahmen und Antiarrhythmika (Lidocain i.v.) in Frage.
Zur Behandlung neurotoxischer Symptome (wie oben beschrieben) kann bei Erwachsenen die intravenöse Gabe von 1 – 2 mg Physostigmin alle 2 Stunden, bei Kindern 0,5 mg 2mal in Abständen von 5 bis 10 Minuten bis zu einer Maximaldosis von 2 mg versucht werden.
Aufgrund der geringen Dialysierbarkeit von Amantadin (ca. 5 %) ist eine Hämodialyse nicht sinnvoll.
Es wird empfohlen, die Patienten hinsichtlich einer möglichen QT-Verlängerung und Faktoren, die das Auftreten von Torsade de pointes begünstigen, z. B. Elektrolytstörungen (insbesondere Hypokaliämie und Hypomagnesiämie) oder Bradykardie besonders zu beobachten.
5. pharmakologische eigenschaften
5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiparkinsonmittel
ATC-Code: NO4BBO1
| Amantadin weist vielfältige pharmakologische Effekte auf. Amantadin wirkt indirekt agonistisch am striatalen Dopaminrezeptor. Tierstudien haben gezeigt, dass Amantadin die extrazelluläre Dopaminkonzentration durch gesteigerte Dopaminfreisetzung als auch durch Hemmung der Wiederaufnahme in die präsynaptischen Neurone erhöht. Amantadin hemmt in therapeutischen Konzentrationen die NMDA-Rezeptor vermittelte Freisetzung von Acetylcholin und kann so anticholinerge Wirkungen hervorrufen. Mit L-Dopa zeigt es synergistische Wirkungen. | |
| 5.2 | Pharmakokinetische Eigenschaften Plasmaspiegel, Elimination: Maximale Plasmakonzentrationen werden nach etwa 2 und 8 Stunden (tmax) nach Gabe einer Einzeldosis erreicht. Das leicht lösliche Amantadinhydrochlorid gibt eine höhere AmantadinPlasmaspitzenkonzentration als das schwerer lösliche Amantadinhemisulfat, dessen maximale Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) später auftritt als das des Hydrochlorids. Nach einer peroralen Einzeldosis von 250 mg Amantadinhydrochlorid wird eine Cmax von 0,5 µg/ml erreicht. Bei einer Dosierung von 200 mg/Tag tritt ein Steady-State nach 4 – 7 Tagen ein, wobei Plasmaspiegel zwischen 400 – 900 ng/ml erreicht wurden. Nach Einnahme von 100 mg Amantadinhemisulfat beträgt die Cmax 0,15 µg/ml. Die Gesamtmenge an resorbiertem Wirkstoff (AUC-Wert) unterscheidet sich für beide Salze des Amantadins nicht. Die Plasmaclearance war mit der renalen Clearance identisch, sie betrug bei gesunden älteren Probanden 17,7 ± 10 l/h. Das scheinbare Verteilungsvolumen (4,2 ± 1,9 l/kg) ist altersabhängig; es beträgt bei Älteren 6,0 l/kg. Die Eliminationshalbwertszeit (HWZ) beträgt zwischen 10 bis 30 Stunden, im Mittel etwa 15 Stunden. Sie wird entscheidend vom Alter der Patienten beeinflusst. Ältere männliche Patienten (62 bis 72 Jahre) zeigen eine HWZ um 30 h. Bei niereninsuffizienten Patienten kommt es zu einer erheblichen Verlängerung der terminalen HWZ auf 68 ± 10 Stunden. Gabe als Infusion : Nach Infusion von 200 mg Amantadinhemisulfat über 3 Stunden resultierte eine mittlere Plasmakonzentration von 0,54 µg/ml. Bei einer Dosierung von 200 mg/Tag wurde am 6. Tag am Ende der Infusionsperiode eine mittlere Plasmakonzentration von 0,76 µg/ml erreicht. Die totale Clearance konnte im Mittel mit 3,6 l/Std. berechnet werden; die HWZ betrug zwischen 7 und 23 Stunden, im Mittel etwa 10 Stunden. Amantadin wird zu etwa 67 % (in vitro) an Plasmaproteine gebunden, ca. 33 % befinden sich als freie Fraktion im Plasma. Die Blut-Hirn-Schranke wird mit Hilfe eines sättigbaren Transportsystems überwunden. Amantadin wird nahezu vollständig unverändert mit dem Urin ausgeschieden (90 % der Einmaldosis), geringe Mengen mit den Faeces. Die Dialysierbarkeit von Amantadinhydrochlorid ist gering und liegt bei 5 % für eine Einzeldialyse. |
Metabolismus:
Beim Menschen wird Amantadin nicht metabolisiert.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Amantadin hat Wirkungen auf die Elektrophysiologie des Herzens, es verlängert u. a. die Aktionspotentialdauer über eine Hemmung repolarisierender Kaliumströme. Diese Effekte können in seltenen Fällen auch beim Menschen zu bestimmten Fällen von Herzrhythmusstörungen (Spitzenumkehrtachykardien oder Torsade-de-pointes-Arrhythmien) führen.
In Studien zur chronischen Toxizität wurden in erster Linie ZNS-stimulierende Effekte gesehen. An Hunden und Affen wurden vereinzelt Extrasystolen, am Hund auch leichte Fettinfiltrationen am Herzmuskel beobachtet.
In einer Mutagenitätsprüfung mit etablierten in-vitro – und in-vivo -Tests ergaben sich für Amantadin keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential.
Langzeituntersuchungen zur Kanzerogenität von Amantadin liegen nicht vor.
Embryotoxizitätsstudien an Ratten, Mäusen und Kaninchen haben nur bei Ratten embryoletale Wirkungen und Fehlbildungen in hoher Dosierung gezeigt. Es traten vermehrt Ödeme, Fehlstellungen der Hinterbeine und Skelettanomalien auf.
Auswirkungen auf die Fertilität sind unzureichend untersucht, es liegen Hinweise auf eine Fertilitätsbeeinträchtigung bei Ratten vor.
Untersuchungen über den Peri/Postnatalzeitraum wurden nicht durchgeführt.
Lokale Verträglichkeit:
Die lokale Verträglichkeit der Infusionslösung beim Menschen ist gut.
6. pharmazeutische angaben
6.1 liste der sonstigen bestandteile
6.1 liste der sonstigen bestandteileNatriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompat
6.2 InkompatEs liegen keine Untersuchungen zu Kompatibilitätsstudien vor.
6.3 dauer der haltbarkeit
5 Jahre
Das Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Nach Anbruch Rest verwerfen.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Es liegen Originalpackungen mit 2 × 500 ml Infusionslösung (N 1), 10 × 500 ml
Infusionslösung (N 2) und Klinikpackung mit 10 × 500 ml Infusionslösung vor.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. inhaber der zulassung
Merz Pharmaceuticals GmbH
Eckenheimer Landstraße 100
60318 Frankfurt/Main
Telefon: 069/1503–1
Telefax: 069/1503–200
24-Stunden Telefondienst für Notfälle:
02065 / 256–1675
8. zulassungsnummer
6119586.00.00
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der
ZULASSUNG
11/05/1998 / 30/07/2004