Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Prevymis
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
PREVYMIS 240 mg Filmtabletten
PREVYMIS 480 mg Filmtabletten
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
PREVYMIS 240 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 240 mg Letermovir.
PREVYMIS 480 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 480 mg Letermovir.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Jede 240-mg-Filmtablette enthält 4 mg Lactose (als Monohydrat).
Jede 480-mg-Filmtablette enthält 6,4 mg Lactose (als Monohydrat).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Filmtablette (Tablette)
PREVYMIS 240 mg Filmtabletten
Gelbe, ovale Tablette mit den Abmessungen 16,5 mm x 8,5 mm, die auf der einen Seite mit „591“ und auf der anderen Seite mit dem MSD Logo geprägt ist.
PREVYMIS 480 mg Filmtabletten
Rosafarbene, ovale bikonvexe Tablette mit den Abmessungen 21,2 mm x 10,3 mm, die auf der einen Seite mit „595“ und auf der anderen Seite mit dem MSD Logo geprägt ist.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
PREVYMIS wird zur Prophylaxe einer Cytomegalievirus(CMV)-Reaktivierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (hematopoietic stem cell transplant [HSCT]) angewendet.
Offizielle Leitlinien zur fachgerechten Anwendung von antiviralen Wirkstoffen sollten beachtet werden.
4.2 dosierung und art der anwendung
Die Behandlung mit PREVYMIS sollte durch einen Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrungen in der Behandlung von Patienten verfügt, die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten haben.
Dosierung
PREVYMIS ist auch als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung verfügbar (240 mg und 480 mg).
PREVYMIS Tabletten und das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sind austauschbar. Die jeweilige Anwendung liegt im Ermessen des Arztes, eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Die empfohlene Dosis von PREVYMIS beträgt eine 480 mg Tablette einmal täglich.
Mit der Einnahme von PREVYMIS sollte nach einer HSCT begonnen werden. Mit der Einnahme von PREVYMIS kann am Tag der Transplantation begonnen werden und nicht später als 28 Tage nach der Transplantation. Mit der Einnahme von PREVYMIS kann vor oder nach dem Engraftment (Anwachsen des Transplantats) begonnen werden. Eine Prophylaxe mit PREVYMIS sollte über einen Zeitraum von 100 Tagen nach Transplantation fortgeführt werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Letermovir über einen Zeitraum von mehr als 100 Tagen wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Eine verlängerte Letermovir-Prophylaxe, die über 100 Tage nach Transplantation hinausgeht, kann für manche Patienten, bei denen ein hohes Risiko für eine späte CMV-Reaktivierung besteht, von Nutzen sein (siehe Abschnitt 5.1). Die prophylaktische Anwendung mit Letermovir über einen Zeitraum von mehr als 100 Tagen erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung.
Dosisanpassung
Wenn PREVYMIS in Kombination mit Ciclosporin angewendet wird, sollte die Dosis von PREVYMIS auf 240 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).
Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit PREVYMIS angewendet, sollte die nächste Dosis von PREVYMIS auf 240 mg einmal täglich reduziert werden. Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit PREVYMIS abgesetzt, sollte die nächste Dosis von PREVYMIS auf 480 mg einmal täglich erhöht werden. Wird die Ciclosporin-Dosierung aufgrund von zu hohen Ciclosporin-Spiegeln vorübergehend unterbrochen, ist keine Dosisanpassung von PREVYMIS erforderlich.Vergessene Dosis
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine vergessene Dosis von PREVYMIS nachgeholt werden muss, sobald dies bemerkt wird. Falls sich diese nicht erinnern, bis es schon Zeit ist, die nächste Dosis einzunehmen, sollte die vergessene Dosis ausgelassen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortgefahren werden. Die Patienten sollten ihre nächste Dosis nicht verdoppeln oder mehr einnehmen als verordnet.
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Eine altersgemäße Dosisanpassung von PREVYMIS ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung wird PREVYMIS nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Gleichzeitig bestehende Leber- und Nierenfunktionsstörung
Für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung und gleichzeitig bestehender mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird PREVYMIS nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung von PREVYMIS empfohlen. Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) mit oder ohne Dialyse ist eine Dosierungsempfehlung nicht möglich. Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht nachgewiesen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von PREVYMIS bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).
Art der Anwendung
Zur Einnahme.
Die Tablette sollte im Ganzen geschluckt werden und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Tablette sollte nicht geteilt, zerdrückt oder gekaut werden.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Die gemeinsame Anwendung mit Pimozid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Die gemeinsame Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Die gemeinsame Anwendung mit Johanniskraut (Hypericum perforatum ) (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Kombination von Letermovir mit Ciclosporin:
Die gemeinsame Anwendung mit Dabigatran, Atorvastatin, Simvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Allgemeine Informationen über Unterschiede in der Exposition zwischen den verschiedenen Therapieregimen mit Letermovir
– Die geschätzte Letermovir-Plasmaexposition ist unterschiedlich, abhängig vom gewählten Dosierungsregime (siehe Tabelle in Abschnitt 5.2). Daher sind die klinischen Auswirkungen der Letermovir-Wechselwirkungen abhängig vom gewählten Letermovir-Therapieregime und davon, ob Letermovir mit Ciclosporin kombiniert wird oder nicht.
– Die Kombination von Ciclosporin und Letermovir kann zu stärker ausgeprägten oder zusätzlichen Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel führen im Vergleich zur alleinigen Gabe von Letermovir (siehe Tabelle 1).
Wirkung anderer Arzneimittel auf Letermovir
Die Elimination von Letermovir erfolgt in vivo über biliäre Ausscheidung und Glucuronidierung. Die relative Bedeutung dieser Eliminationswege ist nicht bekannt. Bei beiden Eliminationswegen erfolgt die aktive Aufnahme in Hepatozyten über den hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1/3. Nach der Aufnahme wird die Glucuronidierung von Letermovir über UGT1A1 und 3 vermittelt. Außerdem scheint wohl Letermovir dem P-gp- und BCRP-vermittelten Efflux in Leber und Darm zu unterliegen (siehe Abschnitt 5.2).
Induktoren von metabolisierenden Enzymen oder Transportern
Die gemeinsame Anwendung von PREVYMIS (mit oder ohne Ciclosporin) mit starken oder moderaten Induktoren von Transportern (z.B. P-gp) und/oder Enzymen (z.B. UGTs) wird nicht empfohlen, da dies zu einem subtherapeutischen Plasmaspiegel von Letermovir führen kann (siehe Tabelle 1).
-Beispiele für starke Induktoren sind Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum ), Rifabutin und Phenobarbital.
– Beispiele für moderate Induktoren sind Thioridazin, Modafinil, Ritonavir, Lopinavir, Efavirenz und Etravirin.
Die gemeinsame Anwendung mit Rifampicin führte zu einem initialen, klinisch nicht relevanten Anstieg der Plasmakonzentration von Letermovir (aufgrund von OATP1B1/3– und/oder P-gp-Inhibition), gefolgt von einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von Letermovir (aufgrund der Induktion von P-gp/UGT) bei kontinuierlicher Anwendung von Rifampicin (siehe Tabelle 1).
Zusätzliche Wirkungen anderer Arzneimittel auf Letermovir, die bei einer Kombination mit Ciclosporin relevant sind
Inhibitoren von OATP1B1 oder 3
Die gemeinsame Anwendung von PREVYMIS mit Inhibitoren der OATP1B1/3-Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Letermovir führen. Bei gemeinsamer Anwendung von PREVYMIS und Ciclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) wird eine einmal tägliche Dosis von 240 mg PREVYMIS empfohlen (siehe Tabelle 1 sowie Abschnitte 4.2 und 5.2). Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung von anderen OATP1B1/3-Inhibitoren mit Letermovir und Ciclosporin.
– Beispiele für OATP1B1-Inhibitoren sind Gemfibrozil, Erythromycin, Clarithromycin sowie einige Proteaseinhibitoren (Atazanavir, Simeprevir).
Inhibitoren von P-gp/BCRP (Brustkrebs-Resistenz-Protein, breast cancer resistance protein, BCRP) In-vitro -Ergebnisse zeigen, dass Letermovir ein P-gp-/BCRP-Substrat ist. Änderungen der Letermovir-Plasmakonzentrationen aufgrund einer Inhibition von P-gp/BCRP durch Itraconazol sind klinisch nicht relevant.
Wirkung von Letermovir auf andere Arzneimittel
Arzneimittel, die hauptsächlich über den Stoffwechsel ausgeschieden oder durch aktiven Transport beeinflusst werden
Letermovir ist in aller Regel in vivo ein Induktor von Enzymen und Transportern. Im Allgemeinen kann eine Induktion erwartet werden, außer es wird gleichzeitig ein bestimmtes Enzym oder Transporter inhibiert (siehe unten). Daher kann Letermovir potenziell zu niedrigeren Plasmakonzentrationen und möglicherweise verminderter Wirksamkeit von gemeinsam angewendeten Arzneimitteln führen, die hauptsächlich über den Metabolismus oder durch aktiven Transport eliminiert werden.
Das Ausmaß des induzierenden Effekts hängt von der Art der Anwendung von Letermovir ab und davon, ob Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird.
Der volle induzierende Effekt kann 10 bis 14 Tage nach Beginn der Anwendung von Letermovir erwartet werden. Die Zeit, die ein spezifisch betroffenes Arzneimittel jeweils braucht, den Steady State zu erreichen, wird ebenfalls die Zeit beeinflussen, bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist.
In vitro ist Letermovir ein Inhibitor von CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 und OAT3 bei in vivo relevanten Konzentrationen. In-vivo -Studien zur Untersuchung des Nettoeffektes auf CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 sowie auf CYP2C19 stehen zur Verfügung. Der
Nettoeffekt in vivo auf die anderen genannten Enzyme und Transporter ist nicht bekannt. Detaillierte Informationen werden nachfolgend aufgeführt.
Es ist nicht bekannt, ob Letermovir die Exposition von Piperacillin/Tazobactam, Amphotericin B und Micafungin beeinflusst. Mögliche Wechselwirkungen zwischen Letermovir und diesen Arzneimitteln wurden nicht untersucht. Aufgrund der Induktion besteht ein theoretisches Risiko für eine Senkung der Plasmaspiegel, deren Ausmaß und klinische Bedeutung jedoch gegenwärtig nicht bekannt sind.
Über CYP3A metabolisierte Arzneimittel
In vivo ist Letermovir ein moderater Inhibitor von CYP3A. Die gemeinsame Anwendung von PREVYMIS mit oralem Midazolam (ein CYP3A-Substrat) führt zu 2-bis 3fach erhöhten Plasmakonzentrationen von Midazolam. Die Anwendung von PREVYMIS kann zu klinisch relevanten Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Substraten von CYP3A führen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
– Beispiele für solche Arzneimittel umfassen bestimmte Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus), HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und Amiodaron (siehe Tabelle 1). Pimozid und Mutterkornalkaloide sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Das Ausmaß des durch CYP3A verursachten inhibitorischen Effekts hängt von der Art der Anwendung von Letermovir ab und davon, ob Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird.
Aufgrund der zeitabhängigen Inhibition und der gleichzeitigen Induktion wird der Nettoeffekt der Enzymhemmung möglicherweise erst nach 10 bis 14 Tagen erreicht. Die Zeitdauer, die ein spezifisch betroffenes Arzneimittel braucht, den Steady State zu erreichen, wird ebenfalls die Zeit beeinflussen, bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist. Nach dem Behandlungsende dauert es 10 bis 14 Tage, bis der inhibitorische Effekt verschwunden ist. Bei einer Überwachung wird empfohlen, diese in den ersten beiden Wochen nach Beginn und Absetzen der Anwendung von Letermovir durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4) sowie bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir.
Von OATP1B1/3 transportierte Arzneimittel
Letermovir ist ein Inhibitor von OATP1B1/3-Transportern. Die Anwendung von PREVYMIS kann zu einem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1/3 sind, führen.
– Beispiele für solche Arzneimittel umfassen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Fexofenadin, Repaglinid und Glibenclamid (siehe Tabelle 1). Bei Vergleich der Letermovir-Regime ohne Ciclosporin ist die Wirkung nach i.v.-Gabe ausgeprägter als nach oraler Gabe von Letermovir. Das Ausmaß der durch OATP1B1/3 vermittelten Inhibition auf andere gemeinsam angewendete Arzneimittel ist vermutlich größer, wenn PREVYMIS zusammen mit Ciclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) angewendet wird. Dies ist zu beachten, wenn das Letermovir-Regime während der Behandlung mit einem OATP1B1/3-Substrat geändert wird.
Über CYP2C9 und/oder CYP2C19 metabolisierte Arzneimittel
Die gemeinsame Anwendung von PREVYMIS mit Voriconazol (ein CYP2C19-Substrat) führt zu signifikant verminderten Voriconazol-Plasmakonzentrationen, was darauf hindeutet, dass Letermovir ein Induktor von CYP2C19 ist. Auch CYP2C9 wird vermutlich induziert. Letermovir kann die Exposition von CYP2C9– und /oder CYP2C19-Substraten verringern, so dass möglicherweise subtherapeutische Konzentrationen erreicht werden.
Zu diesen Arzneimitteln zählen u.a. Warfarin, Voriconazol, Diazepam, Lansoprazol, Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol, Tilidin und Tolbutamid (siehe Tabelle 1).
Es wird davon ausgegangen, dass die Wirkung bei oraler Anwendung von Letermovir ohne Ciclosporin nicht so ausgeprägt ist, wie unter i.v.-Anwendung von Letermovir mit oder ohne Ciclosporin oder oraler Anwendung von Letermovir mit Ciclosporin. Dies ist zu beachten, wenn das Letermovir-Regime während der Behandlung mit einem CYP2C9– oder CYP2C19-Substrat geändert wird. Bitte beachten Sie bezüglich des zeitlichen Verlaufs der Interaktion auch die obenstehenden allgemeinen Hinweise zur Induktion.
Über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel
In vitro hemmt Letermovir CYP2C8, kann aber aufgrund seines Induktionspotenzials CYP2C8 auch induzieren. Der Nettoeffekt in vivo ist nicht bekannt.
– Zu den Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2C8 eliminiert werden, zählt Repaglinid (siehe Tabelle 1). Die gemeinsame Anwendung von Repaglinid und Letermovir mit oder ohne Ciclosporin wird nicht empfohlen.
Arzneimittel, die intestinal über P-gp transportiert werden
Letermovir ist ein Induktor intestinalen P-gps. Die Anwendung von PREVYMIS kann die Plasmakonzentrationen gemeinsam angewendeter Arzneimittel, für die der intestinale P-gp-Transport eine wichtige Rolle spielt, wie z. B. bei Dabigatran und Sofosbuvir, in klinisch bedeutsamem Ausmaß verringern.
Arzneimittel, die über CYP2B6 oder UGT1A1 metabolisiert oder von BCRP oder OATP2B1 transportiert werden
Letermovir ist in viv o allgemein ein Induktor von CYP2B6 und UGT1A1, aber es wurde auch beobachtet, dass es in vitro CYP2B6, UGT1A1, BCRP und OATP2B1 inhibiert. Der Nettoeffekt in vivo ist nicht bekannt. Daher können die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind, bei Kombination mit Letermovir ansteigen oder sinken. Eine zusätzliche Überwachung kann notwendig sein; beachten Sie dazu die Fachinformationen solcher Arzneimittel.
– Ein Beispiel für CYP2B6-metabolisierte Arzneimittel ist Bupropion.
– Beispiele für UGT1A1-metabolisierte Arzneimittel sind Raltegravir und Dolutegravir.
– Beispiele für BCRP-transportierte Arzneimittel sind Rosuvastatin und Sulfasalazin.
– Ein Beispiel für OATP2B1-transportierte Arzneimittel ist Celiprolol.
Arzneimittel, die über den renalen Transporter OAT3 transportiert werden
In-vitro -Daten legen nahe, dass Letermovir ein Inhibitor von OAT3 ist; daher kann Letermovir auch in vivo ein OAT3-Inhibitor sein. Die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die über OAT3 transportiert werden, können ansteigen.
– Beispiele für OAT3-transportierte Arzneimittel sind Ciprofloxazin, Tenofovir, Imipenem und Cilastatin.
Allgemeine Informationen
Falls aufgrund einer Anwendung von PREVYMIS Dosisanpassungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln durchgeführt werden, sollten nach Beendigung der Anwendung von PREVYMIS die Dosen wieder neu angepasst werden. Eine Dosisanpassung kann auch bei einem Wechsel der Art der Anwendung oder des Immunsuppressivums erforderlich sein.
Tabelle 1 enthält eine Liste von bekannten oder potenziell klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Die aufgeführten Wechselwirkungen basieren auf Studien, die mit PREVYMIS durchgeführt wurden, oder sind zu erwartende Wechselwirkungen, die unter PREVYMIS auftreten können (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 5.1 und 5.2).
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel | Wirkung auf Konzentration ^ Mittelwert (90 % Konfidenzintervall) für AUC, C max (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) | Empfehlungen bei gemeinsamer Anwendung mit PREVYMIS |
| Antibiotika | ||
| Nafcillin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Letermovir (P-gp/U GT-Induktion) | Nafcillin kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Eine gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und Nafcillin wird nicht empfohlen. |
| Antimykotika | ||
| Fluconazol (400 mg Einzeldosis)/Letermovir (480 mg Einzeldosis) | ^ Fluconazol AUC 1,03 (0,99; 1,08) Cmax 0,95 (0,92; 0,99) ^ Letermovir AUC 1,11 (1,01; 1,23) Cmax 1,06 (0,93; 1,21) Interaktion im Steady State nicht untersucht. Erwartet: ^ Fluconazol ^ Letermovir | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Itraconazol (200 mg einmal täglich oral)/Letermovir (480 mg einmal täglich oral) | ^ Itraconazol AUC 0,76 (0,71; 0,81) Cmax 0,84 (0,76; 0,92) ^ Letermovir AUC 1,33 (1,17; 1,51) Cmax 1,21 (1,05; 1,39) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Posaconazoh (300 mg Einzeldosis)/Letermovir (480 mg täglich) | ^ Posaconazol AUC 0,98 (0,82; 1,17) Cmax 1,11 (0,95; 1,29) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel | Wirkung auf Konzentration ^ Mittelwert (90 % Konfidenzintervall) für AUC, C max (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) | Empfehlungen bei gemeinsamer Anwendung mit PREVYMIS |
| Voriconazol^ (200 mg zweimal täglich)/Letermovir (480 mg täglich) | | Voriconazol AUC 0,56 (0,51; 0,62) Cmax 0,61 (0,53; 0,71) (CYP2C9/19-Induktion) | Falls eine gemeinsame Anwendung erforderlich ist, wird ein TDM für Voriconazol in den ersten beiden Wochen nach Beginn oder Beendigung der Anwendung von Letermovir sowie bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir oder des Immunsuppressivums empfohlen. |
| Antimykobakterielle Wir | kstoffe | |
| Rifabutin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Letermovir (P-gp/U GT-Induktion) | Rifabutin kann die Plasmakonzentration von Letermovir reduzieren. Eine gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und Rifabutin wird nicht empfohlen. |
| Rifampicin | Mehrfachdosen von Rifampicin reduzieren die Plasmakonzentration von Letermovir. Eine gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und Rifampicin wird nicht empfohlen. | |
| (600 mg Einzeldosis oral)/Letermovir (480 mg Einzeldosis oral) | ^ Letermovir AUC 2,03 (1,84; 2,26) Cmax 1,59 (1,46; 1,74) C24 2,01 (1,59; 2,54) (OATP1B1/3– und/oder P-gp-Inhibition) | |
| (600 mg Einzeldosis i.v.)/Letermovir (480 mg Einzeldosis oral) | ^ Letermovir AUC 1,58 (1,38; 1,81) Cmax 1,37 (1,16; 1,61) C24 0,78 (0,65; 0,93) (OATP1B1/3– und/oder P-gp- Inhibition) | |
| (600 mg einmal täglich oral)/Letermovir (480 mg einmal täglich oral) | | Letermovir AUC 0,81 (0,67; 0,98) Cmax 1,01 (0,79; 1,28) C24 0,14 (0,11; 0,19) (Summe aus OATP1B1/3-und/oder P-gp-Inhibition und P-gp/UGT-Induktion) | |
| (600 mg einmal täglich oral [24 Stunden nach der Anwendung von Rifampicin]) §/Letermovir (480 mg einmal täglich oral) | | Letermovir AUC 0,15 (0,13; 0,17) Cmax 0,27 (0,22; 0,31) C24 0,09 (0,06; 0,12) (P-gp/U GT-Induktion) | |
| Antipsychotika | ||
| Thioridazin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: 1 Letermovir (P-gp/U GT-Induktion) | Thioridazin kann die Plasmakonzentration von Letermovir reduzieren. Eine gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und Thioridazin wird nicht empfohlen. |
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel | Wirkung auf Konzentration ^ Mittelwert (90 % Konfidenzintervall) für AUC, C max (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) | Empfehlungen bei gemeinsamer Anwendung mit PREVYMIS |
| Endothelinantagonisten | ||
| Bosentan | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Letermovir (P-gp/U GT-Induktion) | Bosentan kann die Plasmakonzentration von Letermovir reduzieren. Eine gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und Bosentan wird nicht empfohlen. |
| Virostatika | ||
| Aciclovir^ (400 mg Einzeldosis)/Letermovir (480 mg täglich) | ^ Aciclovir AUC 1,02 (0,87; 1,2) Cmax 0,82 (0,71; 0,93) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Valaciclovir | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ^ Valaciclovir | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Pflanzliche Präparate | ||
| Johanniskraut (Hypericum perforatum ) | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Letermovir (P-gp/U GT-Induktion) | Johanniskraut kann die Plasmakonzentration von Letermovir reduzieren. Die gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und Johanniskraut ist kontraindiziert. |
| HIV-Medikamente | ||
| Efavirenz | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Letermovir (P-gp/U GT-Induktion) f oder | Efavirenz (CYP2B6-Inhibition oder -Induktion) | Efavirenz kann die Plasmakonzentration von Letermovir reduzieren. Eine gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und Efavirenz wird nicht empfohlen. |
| Etravirin, Nevirapin, Ritonavir, Lopinavir | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Letermovir (P-gp/U GT-Induktion) | Diese antiretroviralen Arzneimittel können die Plasmakonzentration von Letermovir reduzieren. Eine gemeinsame Anwendung von PREVYMIS mit diesen antiretroviralen Arzneimitteln wird nicht empfohlen. |
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel | Wirkung auf Konzentration ^ Mittelwert (90 % Konfidenzintervall) für AUC, C max (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) | Empfehlungen bei gemeinsamer Anwendung mit PREVYMIS |
| HMG-CoA-Reduktase-Hemmer | ||
| Atorvastatin (20 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) | f Atorvastatin AUC 3,29 (2,84; 3,82) Cmax 2,17 (1,76; 2,67) (CYP3A, OATP1B1/3-Inhibition) | Statin-bedingte Nebenwirkungen wie Myopathien sollten engmaschig überwacht werden. Bei gemeinsamer Anwendung von PREVYMIS sollte die Atorvastatin-Dosis 20 mg täglich nicht überschreiten#. Obwohl nicht untersucht, wird erwartet, dass bei gemeinsamer Anwendung von PREVYMIS mit Ciclosporin das Ausmaß des Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin größer ist als bei alleiniger Gabe von PREVYMIS. Bei gemeinsamer Anwendung von PREVYMIS mit Ciclosporin ist Atorvastatin kontraindiziert. |
| Simvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: f HMG-CoA-Reduktase- Hemmer (CYP3A, OATP1B1/3-Inhibition) | Letermovir kann die Plasmakonzentrationen dieser Statine erheblich erhöhen. Daher wird eine gleichzeitige Anwendung mit PREVYMIS allein nicht empfohlen. Wenn PREVYMIS gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird, ist die Anwendung dieser Statine kontraindiziert. |
| Fluvastatin, Pravastatin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: f HMG-CoA-Reduktase- Hemmer (OATP1B1/3– und/oder BCRP-Inhibition) | Letermovir kann die Plasmakonzentrationen von Statinen erhöhen. Bei gemeinsamer Anwendung von PREVYMIS mit diesen Statinen ist unter Umständen eine Dosisreduktion der Statine erforderlich#. Statin-bedingte Nebenwirkungen wie z.B. Myopathie sollten engmaschig überwacht werden. Bei gemeinsamer Anwendung von PREVYMIS mit Ciclosporin wird Pravastatin nicht empfohlen, während für Fluvastatin unter Umständen eine Dosisreduktion erforderlich ist#. Statinbedingte Nebenwirkungen wie z.B. Myopathie sollten engmaschig überwacht werden. |
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel | Wirkung auf Konzentration ^ Mittelwert (90 % Konfidenzintervall) für AUC, C max (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) | Empfehlungen bei gemeinsamer Anwendung mit PREVYMIS |
| Immunsuppressiva | ||
| Ciclosporin (50 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg täglich) | f Ciclosporin AUC 1,66 (1,51; 1,82) Cmax 1,08 (0,97; 1,19) (CYP3A-Inhibition) | Falls PREVYMIS gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird, sollte die Dosis von PREVYMIS auf 240 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Die Vollblutkonzentration von Ciclosporin sollte engmaschig überwacht werden, während PREVYMIS angewendet, die Anwendungsart geändert und wenn es abgesetzt wird. Die Dosis von Ciclosporin sollte entsprechend angepasst werden#. |
| Ciclosporin (200 mg Einzeldosis)/Letermovir (240 mg täglich) | f Letermovir AUC 2,11 (1,97; 2,26) Cmax 1,48 (1,33; 1,65) (OATP1B1/3-Inhibition) | |
| Mycophenolatmofetil (1 g Einzeldosis)/Letermovir (480 mg täglich) | ^ Mycophenolsäure AUC 1,08 (0,97; 1,20) Cmax 0,96 (0,82; 1,12) ^ Letermovir AUC 1,18 (1,04; 1,32) Cmax 1,11 (0,92; 1,34) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Sirolimus^ (2 mg Einzeldosis)/Letermovir (480 mg täglich) | f Sirolimus AUC 3,40 (3,01; 3,85) Cmax 2,76 (2,48; 3,06) (CYP3A-Inhibition) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ^ Letermovir | Die Vollblutkonzentration von Sirolimus sollte engmaschig überwacht werden, während PREVYMIS angewendet, wenn die Anwendungsart geändert und wenn es abgesetzt wird. Die Dosis von Sirolimus sollte entsprechend angepasst werden#. Die Vollblutkonzentration von Sirolimus sollte bei der gemeinsamen Anwendung von PREVYMIS mit Ciclosporin bei Beginn und nach dem Absetzen von Ciclosporin engmaschig überwacht werden. Falls PREVYMIS gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird, ist auch die Fachinformation von Sirolimus zu spezifischen Dosierungsempfehlungen bei Anwendung von Sirolimus mit Ciclosporin zu beachten. Falls PREVYMIS gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird, kann der Anstieg der Plasmakonzentration von Sirolimus ausgeprägter sein als unter PREVYMIS allein. |
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel | Wirkung auf Konzentration ^ Mittelwert (90 % Konfidenzintervall) für AUC, C max (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) | Empfehlungen bei gemeinsamer Anwendung mit PREVYMIS |
| Tacrolimus (5 mg Einzeldosis)/Letermovir (480 mg täglich) | 1 Tacrolimus AUC 2,42 (2,04; 2,88) Cmax 1,57 (1,32; 1,86) (CYP3A-Inhibition) | Die Vollblutkonzentration von Tacrolimus sollte engmaschig überwacht werden, während PREVYMIS angewendet, wenn die Anwendungsart geändert und wenn es abgesetzt wird. Die Dosis von Tacrolimus sollte entsprechend angepasst werden#. |
| Tacrolimus (5 mg Einzeldosis)/Letermovir (80 mg zweimal täglich) | ^ Letermovir AUC 1,02 (0,97; 1,O7) Cmax 0,92 (0,84; too) | |
| Orale Kontrazeptiva | ||
| Ethinylestradiol (EE) (0,03 mg)/ Levonorgestrel (LNG)1 (0,15 mg) Einzeldosis/Letermovir (480 mg täglich) | ^ EE AUC 1,42 (1,32; 1,52) Cmax 0,89 (0,83; O,96) ^ LNG AUC 1,36 (1,30; 1,43) Cmax 0,95 (0,86; 1,O4) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Andere Kontrazeptiva mit systemischer Wirkung | Risiko für 1 kontrazeptiver Steroide | Letermovir kann die Plasmakonzentrationen anderer oraler kontrazeptiver Steroide reduzieren und dadurch deren Wirksamkeit beeinträchtigen. Um einen angemessenen kontrazeptiven Schutz mit einem oralen Kontrazeptivum zu gewährleisten, sollten solche Kontrazeptiva gewählt werden, die Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthalten. |
| Antidiabetika | ||
| Repaglinid | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: 1 oder 1 Repaglinid (CYP2C8-Induktion, CYP2C8– und OATP1B-Inhibition) | Letermovir kann die Plasmakonzentration von Repaglinid erhöhen oder reduzieren (der Nettoeffekt ist nicht bekannt). Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen. Falls PREVYMIS gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird, ist aufgrund der zusätzlichen OATP1B-Inhibition durch Ciclosporin zu erwarten, dass die Plasmakonzentrationen von Repaglinid ansteigen. Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen#. |
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel | Wirkung auf Konzentration ^ Mittelwert (90 % Konfidenzintervall) für AUC, C max (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) | Empfehlungen bei gemeinsamer Anwendung mit PREVYMIS |
| Glibenclamid | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: $ Glibenclamid (OATP1B1/3-Inhibition, CYP3A-Inhibition, CYP2C9-Induktion) | Letermovir kann die Plasmakonzentration von Glibenclamid erhöhen. Eine engmaschige Überwachung der Glucose-Konzentrationen wird während der ersten beiden Wochen nach Beginn oder Beendigung der Anwendung von Letermovir, sowie bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir empfohlen. Falls PREVYMIS gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird, ist auch die Fachinformation von Glibenclamid zu spezifischen Dosierungsempfehlungen zu beachten. |
| Antiepileptika (siehe auch allgemeiner Teil) | ||
| Carbamazepin, Phenobarbital | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Letermovir (P-gp/U GT-Induktion) | Carbamazepin oder Phenobarbital können die Plasmakonzentration von Letermovir reduzieren. Eine gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und Carbamazepin oder Phenobarbital wird nicht empfohlen. |
| Phenytoin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Letermovir (P-gp/U GT-Induktion) | Phenytoin (CYP2C9/19-Induktion) | Phenytoin kann die Plasmakonzentration von Letermovir reduzieren. Letermovir kann die Plasmakonzentration von Phenytoin reduzieren. Eine gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und Phenytoin wird nicht empfohlen. |
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel | Wirkung auf Konzentration ^ Mittelwert (90 % Konfidenzintervall) für AUC, C max (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) | Empfehlungen bei gemeinsamer Anwendung mit PREVYMIS |
| Orale Antikoagulanzien | ||
| Warfarin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Warfarin (CYP2C9-Induktion) | Letermovir kann die Plasmakonzentration von Warfarin reduzieren. Bei gemeinsamer Anwendung von Warfarin mit PREVYMIS sollte die International Normalised Ratio (INR) engmaschig überwacht werden#. Während der ersten beiden Wochen nach Beginn oder Beendigung der Anwendung von Letermovir wird eine Überwachung empfohlen, sowie bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir oder des Immunsuppressivums. |
| Dabigatran | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Dabigatran (intestinale P-gp-Induktion) | Letermovir kann die Plasmakonzentration von Dabigatran reduzieren und seine Wirksamkeit vermindern. Aufgrund des Risikos einer verminderten Wirksamkeit von Dabigatran ist die gemeinsame Anwendung zu vermeiden. Falls PREVYMIS gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird, ist Dabigatran kontraindiziert. |
| Sedativa | ||
| Midazolam (1 mg Einzeldosis i.v.)/Letermovir (240 mg einmal täglich oral) Midazolam (2 mg Einzeldosis oral)/Letermovir (240 mg einmal täglich oral) | f Midazolam i.v.: AUC 1,47 (1,37; 1,58) Cmax 1,05 (0,94; 1,17) oral: AUC 2,25 (2,04; 2,48) Cmax 1,72 (1,55; 1,92) (CYP3A-Inhibition) | Bei gemeinsamer Anwendung von PREVYMIS mit Midazolam sollte eine engmaschige klinische Überwachung hinsichtlich einer Atemdepression und/oder einer verlängerten Sedierung vorgenommen werden. Eine Dosisanpassung von Midazolam sollte in Betracht gezogen werden#. Der Anstieg der Plasmakonzentrationen von Midazolam kann größer sein, wenn Midazolam oral gemeinsam mit Letermovir in klinischer Dosis gegeben wird, als bei der untersuchten Dosis. |
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel | Wirkung auf Konzentration ^ Mittelwert (90 % Konfidenzintervall) für AUC, C max (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) | Empfehlungen bei gemeinsamer Anwendung mit PREVYMIS |
| Opioidagonisten | ||
| Beispiele: Alfentanil, Fentanyl | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: f über CYP3A metabolisierter Opioide (CYP3A-Inhibition) | Eine engmaschige Überwachung hinsichtlich mit diesen Arzneimitteln assoziierten Nebenwirkungen wird während einer gemeinsamen Anwendung empfohlen. Eine Dosisanpassung der über CYP3A metabolisierten Opioide kann erforderlich sein# (siehe Abschnitt 4.4). Eine Überwachung ist auch bei Änderung der Anwendungsart empfohlen. Bei gemeinsamer Anwendung von PREVYMIS mit Ciclosporin kann das Ausmaß der Erhöhung der Plasmakonzentrationen der über CYP3A metabolisierten Opioide noch größer sein. Eine engmaschige klinische Überwachung hinsichtlich einer Atemdepression und/oder einer länger anhaltenden Sedierung sollte während der gemeinsamen Anwendung von PREVYMIS mit Ciclosporin und Alfentanil oder Fentanyl erfolgen. Beachten Sie dazu die jeweilige Fachinformation (siehe Abschnitt 4.4). |
| Antiarrhythmika | ||
| Amiodaron | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: f Amiodaron (hauptsächlich CYP3A-Inhibition und CYP2C8-Inhibition oder -Induktion) | Letermovir kann die Plasmakonzentration von Amiodaron erhöhen. Bei gemeinsamer Anwendung wird eine regelmäßige Überwachung von mit Amiodaron assoziierten Nebenwirkungen empfohlen. Bei gemeinsamer Anwendung von Amiodaron mit PREVYMIS sollte die Konzentration von Amiodaron regelmäßig kontrolliert werden#. |
| Chinidin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: f Chinidin (CYP3A-Inhibition) | Letermovir kann die Plasmakonzentration von Chinidin erhöhen. Eine engmaschige klinische Überwachung sollte während der Anwendung von PREVYMIS mit Chinidin erfolgen. Beachten Sie dazu die entsprechende Fachinformation#. |
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel | Wirkung auf Konzentration ^ Mittelwert (90 % Konfidenzintervall) für AUC, C max (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) | Empfehlungen bei gemeinsamer Anwendung mit PREVYMIS |
| Kardiovaskuläre Arzneimittel | ||
| Digoxin (0,5 mg Einzeldosis)/Letermovir (240 mg zweimal täglich) | ^ Digoxin AUC 0,88 (0,80; 0,96) Cmax 0,75 (0,63; 0,89) (P-gp-Induktion) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Protonenpumpen-Hemmer | ||
| Omeprazol | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Omeprazol (Induktion von CYP2C19) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ^ Letermovir | Letermovir kann die Plasmakonzentrationen von CYP2C19-Substraten reduzieren. Klinische Überwachung und Dosisanpassung können erforderlich sein. |
| Pantoprazol | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Pantoprazol (vermutlich aufgrund der Induktion von CYP2C19) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ^ Letermovir | Letermovir kann die Plasmakonzentrationen von CYP2C19-Substraten reduzieren. Klinische Überwachung und Dosisanpassung können erforderlich sein. |
| Psychostimulanzien | ||
| Modafinil | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Letermovir (P-gp/U GT-Induktion) | Modafinil kann die Plasmakonzentration von Letermovir reduzieren. Eine gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und Modafinil wird nicht empfohlen. |
| *Diese Tabelle ist nicht vol ^ | = Abnahme; $ = Anstieg ^ = keine klinisch relevan ^ Einseitig gerichtete Wech gemeinsam angewendete A § Diese Daten stellen die W finalen Dosis von Rifampic #Beachten Sie die entsprech | lständig. i te Veränderung selwirkungsstudie zur Untersuchung der Wirkung von Letermovir auf das rzneimittel. irkung von Rifampicin auf Letermovir 24 Stunden nach Anwendung der in dar. lenden Fachinformationen. | |
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten über die Anwendung von Letermovir bei Schwangeren vor. Studien an Tieren haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
PREVYMIS wird während einer Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung verwenden, nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Letermovir in die Muttermilch übertritt.
Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten von Tieren zeigten, dass Letermovir in die Muttermilch übertritt (siehe Abschnitt 5.3).
Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden.
Unter Berücksichtigung des Vorteils des Stillens für das Kind und des Vorteils der Therapie für die stillende Frau ist zu entscheiden, ob abzustillen ist oder die Anwendung von PREVYMIS zu beenden ist bzw. auf die Anwendung verzichtet wird.
Fertilität
Bei Ratten zeigten sich keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität. Eine irreversible testikuläre Toxizität und eine Beeinträchtigung der Fertilität wurden bei männlichen Ratten beobachtet, jedoch nicht bei männlichen Mäusen oder männlichen Affen.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
PREVYMIS kann einen geringfügigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Bei einigen Studienteilnehmern wurden während der Behandlung mit PREVYMIS Ermüdung (Fatigue) und Schwindel (Vertigo) berichtet, welche die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können (siehe Abschnitt 4.8).
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Bewertung der Sicherheit von PREVYMIS beruht auf einer klinischen Phase-III-Studie (P001), in der Empfänger einer HSCT PREVYMIS oder Placebo über 14 Wochen nach Transplantation erhielten und hinsichtlich der Sicherheit bis Woche 24 nach Transplantation nachbeobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.1).
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei mindestens 1% der Studienteilnehmer in der PREVYMIS Gruppe und häufiger als unter Placebo auftraten, waren Übelkeit (7,2 %), Diarrhö (2,4 %) und Erbrechen (1,9 %).
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum Absetzen von PREVYMIS führten, waren Übelkeit (1,6 %), Erbrechen (0,8 %) und abdominaler Schmerz (0,5 %).
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Studienteilnehmern beschrieben, die PREVYMIS in klinischen Studien erhielten. Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000).
| Häufigkeit |
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich
Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich
verminderter Appetit
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich
Veränderung der Geschmackswahrnehmung, Kopfschmerz
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich
Schwindel (Vertigo)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig
Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen
Gelegentlich
abdominaler Schmerz
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich
erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich
Muskelspasmen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich
Kreatinin im Blut erhöht
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich
Ermüdung (Fatigue), peripheres Ödem
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Es liegen keine Erfahrungen zu Überdosierungen mit PREVYMIS beim Menschen vor. In klinischen Phase-I-Studien erhielten 86 gesunde Studienteilnehmer über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen PREVYMIS in Dosen von 720 mg/Tag bis 1440 mg/Tag. Das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar mit dem unter der klinischen Dosis von 480 mg/Tag. Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierungen mit PREVYMIS. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Nebenwirkungen hin zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.
Es ist unbekannt, ob eine Dialyse zu einer nennenswerten Eliminierung von PREVYMIS aus der systemischen Zirkulation führen wird.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkende
Antiinfektiva, ATC-Code: J05AX18
Wirkmechanismus
Letermovir hemmt den CMV-DNA-Terminase-Komplex, welcher für die Spaltung und Verpackung viraler Nachkommen-DNA erforderlich ist. Letermovir beeinflusst die Bildung von Genomen einheitlicher Länge und beeinträchtigt die Virion-Reifung.
Antivirale Aktivität
Der mediane EC50-Wert (mittlere effektive Konzentration) von Letermovir betrug gegenüber einer Sammlung von klinischen CMV-Isolaten in einem Infektions-Zellkulturmodell 2,1 nM (Bereich 0,7 nM bis 6,1 nM; n=74).
Virale Resistenz
In Zellkulturen
Die CMV-Gene UL51, UL56 und UL89 kodieren für die Untereinheiten der CMV-DNA-Terminase. CMV-Mutanten mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Letermovir wurden in Zellkulturen bestätigt. EC50-Werte für rekombinante CMV-Mutationen, die Substitutionen in pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) und pUL89 (N320H, D344E) exprimieren, waren 1,6– bis <10fach höher als die für das Wildtyp-Referenzvirus; diese Substitutionen sind wahrscheinlich klinisch nicht relevant. Die EC50-Werte für rekombinante CMV-Mutationen, die die pUL56 Substitutionen N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S und R369T exprimieren, waren 10– bis 9.300fach höher als die für das Wildtyp-Referenzvirus; einige dieser Substitutionen wurden in Patienten beobachtet, bei denen in klinischen Studien die Prophylaxe versagt hatte (siehe unten).
In klinischen Studien
In einer Phase-IIb-Studie, in der Letermovir-Dosen von 60, 120 oder 240 mg/Tag oder Placebo bis zu 84 Tage bei 131 HSCT-Empfängern untersucht wurden, wurde eine DNA-Sequenzanalyse einer ausgewählten Region von UL56 (Aminosäuren 231 bis 369) an Proben von 12 mit Letermovir-behandelten Studienteilnehmern durchgeführt, bei denen die Prophylaxe versagt hatte und für die Proben zur Analyse zur Verfügung standen. Ein Studienteilnehmer (der 60 mg/Tag erhielt) wies eine Letermovir-resistente genotypische Variante (GV) (V236M) auf.
In einer Phase-III-Studie (P001) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden Regionen von UL56 und UL89 mit 40 Proben von Letermovir-behandelten Studienteilnehmern in der FAS-Population durchgeführt, bei denen die Prophylaxe versagt hatte und für die Proben zur Analyse zur Verfügung standen. Bei zwei Studienteilnehmern wurden Letermovir-resistente genotypische Varianten (GVs) nachgewiesen, beide mit Substitutionen in pUL56. Ein Studienteilnehmer wies die Substitution V236M und der andere Studienteilnehmer die Substitution E237G auf. Bei einem weiteren Studienteilnehmer, der detektierbare CMV-DNA zu Studienbeginn aufwies (und dadurch nicht zur FAS-Population gehörte), wurden nach dem Absetzen der Letermovir-Anwendung die pUL56 Substitutionen, C325W und R369T nachgewiesen.
Kreuzresistenz
Eine Kreuzresistenz mit Arzneimitteln mit einem anderen Wirkmechanismus ist unwahrscheinlich. Letermovir ist vollständig wirksam gegenüber Viruspopulationen mit Substitutionen, die eine Resistenz gegenüber CMV-DNA-Polymerase-Hemmern (Ganciclovir, Cidofovir und Foscarnet) vermitteln. Eine Gruppe rekombinanter CMV-Stämme mit Substitutionen, die eine Resistenz gegenüber Letermovir vermitteln, war vollständig empfindlich gegen Cidofovir, Foscarnet und Ganciclovir, mit Ausnahme eines rekombinanten Stammes mit der pUL56 E237G-Substitution, die eine 2,1fache Verringerung der Ganciclovir-Empfindlichkeit im Vergleich zum Wildtyp vermittelt.
Kardiale Elektrophysiologie
Der Einfluss von Letermovir in Dosen von bis zu 960 mg i.v. auf das QTc-Intervall wurde in einer umfassenden randomisierten, mit Einzeldosen durchgeführten, placebo- und verum-kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg, oral) 4-phasischen Crossover-QT-Studie an 38 gesunden Studienteilnehmern untersucht. Bei i.v.-Gabe von 960 mg führte Letermovir zu keiner klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls, wobei die Plasmakonzentrationen ca. 2fach höher waren als bei einer 480 mg i.v.-Dosis.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Erwachsene CMV-seropositive Empfänger [R+] einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT)
Zur Beurteilung der Letermovir-Prophylaxe als präventive Strategie gegen CMV-Reaktivierungen oder -Erkrankungen wurde die Wirksamkeit von Letermovir in einer multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (P001) bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenen HSCT untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert (2:1) entweder Letermovir in einer Dosis von 480 mg einmal täglich angepasst auf 240 mg bei gemeinsamer Gabe mit Ciclosporin oder Placebo. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Studienzentrum und anhand des Risikos (hoch vs. niedrig) für eine CMV-Reaktivierung zum Zeitpunkt des Einschlusses der Studienteilnehmer. Die Behandlung mit Letermovir wurde nach HSCT (Tag 0–28 nach Transplantation) begonnen und bis Woche 14 nach der Transplantation fortgesetzt. Letermovir wurde entweder oral oder i.v. angewendet; die Dosierung von Letermovir war gleich und unabhängig von der Art der Anwendung. Die Studienteilnehmer wurden bis einschließlich Woche 24 nach der Transplantation und anschließend kontinuierlich bis Woche 48 bezüglich des primären Wirksamkeitsendpunkts nachbeobachtet.
Die Studienteilnehmer wurden bis Woche 14 nach der Transplantation wöchentlich und bis Woche 24 nach der Transplantation alle 2 Wochen auf CMV-DNA untersucht, wobei eine präemptive Standardversorgung eingeleitet wurde, wenn die CMV-DNA-ämie als klinisch signifikant angesehen wurde. Die Studienteilnehmer wurden dann bis Woche 48 nach Transplantation nachbeobachtet.
Von den 565 behandelten Studienteilnehmern erhielten 373 Studienteilnehmer Letermovir (darunter 99 Studienteilnehmer, die mindestens eine i.v.-Dosis erhielten) und 192 Placebo (darunter
48 Studienteilnehmer, die mindestens eine i.v.-Dosis erhielten). Die mediane Dauer bis zum Beginn der Letermovir-Anwendung betrug 9 Tage nach Transplantation. Bei 37 % der Studienteilnehmer war das Engraftment zu Studienbeginn erfolgt. Das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre (Bereich: 18 bis 78 Jahre); 56 Studienteilnehmer (15,0 %) waren mindestens 65 Jahre alt: 58 % waren männlich; 82 % waren weiß; 10 % waren asiatischer Herkunft; 2 % waren schwarz oder afrikanischer Herkunft und 7 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Zu Studienbeginn erhielten 50 % der Studienteilnehmer ein myeloablatives Regime, 52 % erhielten Ciclosporin und 42 % erhielten Tacrolimus. Die häufigsten primären Gründe für die Transplantation waren akute myeloische Leukämie (38%), myeloblastisches Syndrom (15 %) und Lymphom (13 %). 12 % der Studienteilnehmer waren zu Studienbeginn CMV-DNA-positiv.
Zu Studienbeginn hatten 31 % der Studienteilnehmer ein hohes Risiko für eine Reaktivierung, definiert durch eines oder mehrere der folgenden Kriterien: Bezüglich des humanen Leukozyten-Antigens(HLA)-verwandte (Geschwister-) Spender mit mindestens einer Diskrepanz an einem der folgenden drei HLA-Gen-Loci: HLA-A, -B oder-DR, haplo-identischer Spender; nicht verwandter Spender mit mindestens einer Diskrepanz an einem der folgenden vier HLA-Gen-Loci: HLA-A, -B, -C und -DRB1; Verwendung von Nabelschnurblut als Stammzellquelle; Verwendung von ex-vivo T-Zell-depletierten Transplantaten; Graft-Versus-Host-Disease (GVHD) Grad 2 oder höher, die systemische Kortikosteroide erfordert.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der klinisch signifikanten CMV-Infektion wurde in P001 definiert durch die Häufigkeit einer CMV-DNA-ämie mit erforderlicher präemptiver Anti-CMV-Therapie
(PET) oder durch das Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung. Es wurde nach dem NonCompleter = Failure (NC = F)-Ansatz vorgegangen, wonach jeder Studienteilnehmer als Prophylaxeversager galt, der die Studie vor Woche 24 nach Transplantation abbrach oder bei dem in Woche 24 nach Transplantation kein Ergebnis vorlag.
Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo, wie in Tabelle 3 dargestellt. Der geschätzte Anwendungsunterschied von –23,5 % war statistisch signifikant (einseitiger p-Wert < 0,0001).
Tabelle 3: P001: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei HSCT-Empfängern ([NC = F]-Ansatz, FAS-Population) _____________________________________________________________________
| Parameter | Letermovir (N = 325) n (%) | Placebo (N = 170) n (%) |
| Primärer Wirksamkeitsendpunkt (Anteil der Studienteilnehmer mit Prophylaxe-Versagen bis Woche 24) Gründe für das Prophylaxe-Versagen^ Klinisch signifikante CMV-Infektion CMV-DNA-ämie mit erforderlicher Anti-CMV- PET CMV-Endorganerkrankung Studienabbruch Fehlendes Ergebnis Stratum-adjustierter Anwendungsunterschied (Letermovir-Placebo)§ Unterschied (95 % KI) p-Wert | 122 (37,5) 57 (17,5) 52 (16,0) 5 (1,5) 56 (17,2) 9 (2,8) –23,5 (-32,5, –14,6) <0,0001 | 103 (60,6) 71 (41,8) 68 (40,0) 3 (1,8) 27 (15,9) 5 (2,9) |
| 1 Die Kategorien für ein Prophylaxeversagen schließen sich gegenseitig aus und basieren auf der Hierarchie der Kategorien in der aufgeführten Reihenfolge. § 95 % KI und p-Wert für die Behandlungsunterschiede bezüglich des prozentualen Ansprechens wurden unter Verwendung der stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei der Unterschied nach dem harmonischen Mittel der Stichprobengröße pro Studienarm für jede Schicht (hohes oder geringes Risiko) gewichtet wurde. Für die Abklärung der statistischen Signifikanz wurde ein 1-seitiger p-Wert < 0,0249 verwendet. FAS = Vollständiger Analysesatz (full analysis set); FAS umfasst randomisierte Studienteilnehmer, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben, und schließt Studienteilnehmer mit nachweisbarer CMV-DNA vor Studienbeginn aus. Ansatz zur Handhabung fehlender Werte: NonCompleter = Failure (NC = F)-Ansatz. Unter Verwendung des (NC = F)-Ansatzes wurde ein Versagen definiert als alle Studienteilnehmer mit einer klinisch signifikanten CMV-Infektion, oder die die Studie vorzeitig abbrachen oder für die keine Ergebnisse bis Woche 24 nach Transplantation Vorlagen. N = Anzahl der Studienteilnehmer in jeder Behandlungsgruppe. n (%) = Anzahl (Prozent) der Studienteilnehmer in jeder Subgruppe. Anmerkung: Der Anteil der Studienteilnehmer mit nachweisbarer viraler CMV-DNA an Tag 1, die eine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten, betrug bis Woche 24 nach Transplantation 64,6 % (31/48) in der Letermovir-Gruppe im Vergleich zu 90,9 % (20/22) in der Placebo-Gruppe. Der geschätzte Unterschied (95 % KI für den Unterschied) betrug –26,1 % (-45,9 %; –6,3 %), mit einem einseitigen nominalen p-Wert von <0,0048. | ||
Zu den Faktoren, die mit einer CMV-DNA-ämie nach Woche 14 nach Transplantation bei Letermovir-behandelten Studienteilnehmern assoziiert waren, zählten ein hohes Risiko für eine CMV-Reaktivierung zu Studienbeginn, GVHD und Anwendung von Kortikosteroiden sowie ein CMV-seronegativer Spenderstatus.
Abbildung 1: P001: Kaplan-Meier-Kurve über die Zeit bis zur Einleitung einer Anti-CMV-PET oder dem Ausbruch einer CMV-Endorganerkrankung bis Woche 24 nach Transplantation bei HSCT-Empfängern (FAS-Population)
Anzahl der Studienteilnehmer mit einem Risiko
Letermovir 325
270 212
85 70
'Placebo 170
Zwischen den PREVYMIS- und Placebogruppen zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich der Häufigkeit von Engraftments oder der Zeit bis zu deren Auftreten.
In Bezug auf geringes und hohes Risiko einer CMV-Reaktivierung, konditionierende Regime und begleitende immunsuppressive Regime erwies sich Letermovir in allen Subgruppen durchweg als wirksamer (siehe Abbildung 2).
Abbildung 2: P001: Forest-Diagramm des Anteils an Studienteilnehmern mit Einleitung einer Anti-CMV-PET oder einer CMV-Endorganerkrankung bis Woche 24 nach Transplantation nach ausgewählten Subgruppen ([NC = F]-Ansatz, FAS-Population)
Gesamt (N=325, 170)
Risikoschicht
Hohes Risiko (n=102, 45)
Niedriges Risiko (n=223, 125)
Stammzellenquelle
Peripheres Blut (n=241, 117)
Knochenmark (n=72, 43)
Spenderdiskrepanz „
Nicht-verwandte Spender mit Nicht-Übereinstimmung (n=43, 24)
Haploidentischer Spender
Konditionierungsregime
Immunsuppressives Regime
Ciclosporin A (n=162, 90) + I _______
----------------------------------------1---------------------------------------1---------------------------------------1---------------------------------------1---------------------------------------1---------------------------------------1---------------------------------------1------------------------------------------------------------------------------1---------------------------------------1---------------------------------------
Favorisiert Letermovir Favorisiert Placebo
Unterschied Letermovir – Placebo (%) und 95% K.I.
Non-Completer = Failure (NC = F). Unter Verwendung des (NC = F)-Ansatzes: alle Studienteilnehmer, die die Studie vor Woche 24 nach Transplantation abbrachen oder für die keine Ergebnisse in Woche 24 nach Transplantation vorlagen, wurden als Therapieversager gezählt.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung, die Ergebnisse von Studien mit PREVYMIS zur Prophylaxe von Cytomegalievirus- Reaktivierung und-Erkrankung in einer oder mehreren Untergruppen bei Kindern und Jugendlichen vorzulegen, aufgeschoben (siehe Abschnitt 4.2 für Information zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Letermovir wurde nach oraler und i.v.-Gabe bei gesunden Studienteilnehmern und HSCT-Empfängern untersucht. Die Letermovir-Exposition erhöhte sich stärker als dosisproportional sowohl bei oraler als auch bei i.v.-Gabe. Der Mechanismus besteht wahrscheinlich in einer Sättigung/Autoinhibition von OATP1B1/3.
Bei gesunden Studienteilnehmern lagen die geometrischen mittleren Steady-State-AUC- und Cmax-Werte bei 71.500 ng h/ml bzw. 13.000 ng/ml bei oraler Gabe von 480 mg Letermovir einmal täglich.Letermovir erreichte einen Steady State innerhalb von 9 bis 10 Tagen mit einem Kumulationsverhältnis von 1,2 für AUC und 1,0 für Cmax.
Bei HSCT-Empfängern wurde die AUC von Letermovir unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen (PK)-Analysen mittels Phase-III-Daten geschätzt (siehe Tabelle 4). Die Unterschiede bezüglich der Exposition sind für alle Behandlungsregime klinisch nicht relevant; die Wirksamkeit war über den Bereich der in P001 beobachteten Expositionen hinweg gleichbleibend.
Tabelle 4: Letermovir AUC (ng^h/ml)-Werte bei HSCT-Empfängern
| Behandlungsregime | Median (90 % Vorhersageintervall) |
| 480 mg oral, ohne Ciclosporin | 34.400 (16.900, 73.700) |
| 480 mg i.v., ohne Ciclosporin | 100.000 (65.300, 148.000) |
| 240 mg oral, mit Ciclosporin | 60.800 (28.700, 122.000) |
| 240 mg i.v., mit Ciclosporin | 70.300 (46.200, 106.000) |
| Populationsbasierte Post-hoc-Vorhersagen aus der populationsbasierten PK-Analyse mittels Phase-III-Daten | |
Resorption
Letermovir wurde rasch resorbiert mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von 1,5 bis 3,0 Stunden und nahm biphasisch ab. Bei HSCT-Empfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir bei oraler Gabe von 480 mg Letermovir einmal täglich ohne Ciclosporin auf etwa 35 % geschätzt. Die inter-individuelle Variabilität der Bioverfügbarkeit wurde auf etwa 37 % geschätzt.
Wirkung von Ciclosporin
Bei HSCT-Empfängern erhöhte die gemeinsame Anwendung mit Ciclosporin die
Plasmakonzentrationen von Letermovir durch eine Inhibition von OATP1B. Bei oraler Gabe von 240 mg Letermovir einmal täglich und gemeinsamer Anwendung mit Ciclosporin wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir bei Patienten auf etwa 85 % geschätzt.
Wenn Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin gegeben wird, beträgt die empfohlene Letermovir-Dosis 240 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.2).
Einfluss von Nahrung
Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die orale Einnahme von 480 mg Letermovir als Einzeldosis mit einer Standardmahlzeit mit hohem Fett- und hohem Kaloriengehalt keine Auswirkung auf die Gesamtexposition (AUC) und führte zu einer etwa 30 %-igen Erhöhung der Spitzenplasmakonzentrationen (Cmax) von Letermovir. Letermovir kann oral mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, wie es in den klinischen Studien der Fall war (siehe Abschnitt 4.2).
Verteilung
Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen bei HSCT-Empfängern nach intravenöser Anwendung auf 45,5 l geschätzt.
In vitro ist Letermovir, unabhängig vom untersuchten Konzentrationsbereich (3 bis 100 mg/l), größtenteils (98,2 %) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Bei niedrigeren Konzentrationen wurde eine Sättigung beobachtet. Die Blut-Plasma-Verteilung von Letermovir beträgt 0,56 und ist unabhängig von dem in vitro untersuchten Konzentrationsbereich (0,1 bis 10 mg/l).
In präklinischen Verteilungsstudien wird Letermovir auf Organe und Gewebe verteilt, wobei die höchsten Konzentrationen im Magen-Darm-Trakt, im Gallengang und in der Leber und in niedrigen Konzentrationen im Gehirn beobachtet wurden.
Biotransformation
Der Hauptanteil der mit Letermovir verwandten Komponenten liegt im Plasma in unveränderter Form vor (96,6 %). Es werden keine wesentlichen Metaboliten im Plasma nachgewiesen. Letermovir wird teilweise durch Glucuronidierung, die durch UGT1A1/1A3 vermittelt wird, eliminiert.
Elimination
Bei gesunden Studienteilnehmern beträgt die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit von Letermovir etwa 12 Stunden bei i.v.-Gabe von 480 mg Letermovir. Die Haupteliminationswege von Letermovir sind die biliäre Exkretion sowie die direkte Glucuronidierung. Dieser Vorgang umfasst die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und 3, gefolgt von einer durch UGT1A1/3 katalysierten Glucuronidierung.
Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird die scheinbare Steady-State-CL von Letermovir nach intravenöser Anwendung von 480 mg bei HSCT-Empfängern auf 4,84 l/h geschätzt. Die interindividuelle Variabilität für CL wird auf 24,6 % geschätzt.
Exkretion
Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Letermovir wurden 93,3 % der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden. Letermovir wurde hauptsächlich als unveränderte Ausgangssubstanz, in geringerer Menge (6 % der Dosis) als Acylglucuronid-Metabolit, biliär in den Faeces ausgeschieden. Das Acylglucuronid ist in den Faeces instabil. Die Urinausscheidung von Letermovir war vernachlässigbar (< 2 % der Dosis).
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
Die AUC von ungebundenem Letermovir war bei Studienteilnehmern mit moderater (Child-Pugh-Klasse B [CP-B], Score von 7–9) Leberfunktionsstörung etwa 81 % und schwerer (Child-Pugh-Klasse C [CP-C], Score von 10–15) Leberfunktionsstörung etwa 4fach höher als bei gesunden Studienteilnehmern. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition bei Studienteilnehmern mit mäßiger Leberfunktionsstörung sind klinisch nicht relevant.
Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung in Kombination mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist mit ausgeprägten Erhöhungen der Exposition von ungebundenem Letermovir zu rechnen (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenfunktionsstörung
Die AUC von ungebundenem Letermovir war bei Studienteilnehmern mit moderater (eGFR von 31,0 bis 56,8 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung etwa 115 % und mit schwerer (eGFR von 11,9 bis 28,1 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung etwa 81 % höher als bei gesunden Studienteilnehmern. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition aufgrund von moderaten oder schweren Nierenfunktionsstörungen gelten als klinisch nicht relevant. Es wurden keine Studienteilnehmer mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht.
Gewicht
Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird die AUC von Letermovir bei Studienteilnehmern mit einem Gewicht von 80–100 kg um 18,7 % niedriger geschätzt als bei Studienteilnehmern mit einem Gewicht von 67 kg. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant.
Ethnische Zugehörigkeit
Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird die AUC von Letermovir bei Asiaten im Vergleich zu Weißen um 33,2 % höher geschätzt. Diese Änderung ist klinisch nicht relevant.
Geschlecht
Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen bestehen zwischen Frauen und Männern bezüglich Letermovir keine pharmakokinetischen Unterschiede.
Ältere Patienten
Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Letermovir. Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Allgemeine Toxizität
Eine irreversible testikuläre Toxizität wurde nur bei Ratten bei systemischer Exposition (AUC) beobachtet, die einer > 3fachen Exposition der beim Menschen empfohlenen Dosis (recommended human dose = RHD) entspricht. Charakteristisch für diese Toxizität waren eine Degeneration der Samenleiter und Oligospermie sowie Zellüberreste in den Nebenhoden einhergehend mit vermindertem Hoden- und Nebenhodengewicht. Es gab keine testikuläre Toxizität bei Ratten bei Expositionen (AUC), die den Expositionen beim Menschen unter RHD ähnlich waren. Bei Gabe höchster getesteter Dosen, die dem bis zu 4-Fachen bzw. 2-Fachen der RHD entsprechen, wurde bei Mäusen und Affen keine testikuläre Toxizität beobachtet. Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.
Es ist bekannt, dass Hydroxypropylbetadex bei Ratten eine Vakuolisierung in den Nieren verursachen kann, wenn es intravenös in Dosen von mehr als 50 mg/kg/Tag verabreicht wird. Eine Vakuolisierung wurde in den Nieren von Ratten beobachtet, die Letermovir i.v. erhielten, das mit 1.500 mg/kg/Tag Hydroxypropylbetadex, einem Cyclodextrin, zubereitet war.
Karzinogenese
Karzinogenitätsstudien mit Letermovir wurden nicht durchgeführt.
Mutagenese
Letermovir zeigte in einer Reihe von in-vitro- oder in-vivo -Assays, einschließlich mikrobieller Mutagenese-Assays, Chromosomenaberrationstests in chinesischen Hamsterovarialzellen und in einer in-vivo -Maus-Mikronukleus-Studie, keine Genotoxizität.
Reproduktion
Fertilität
In Studien zur Fertilität und zur frühembryonalen Entwicklung an der Ratte zeigte Letermovir keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität. Bei männlichen Ratten wurden bei systemischen Expositionen > 3fach der AUC beim Menschen unter RHD reduzierte Spermienkonzentration, reduzierte Spermienmotilität und verminderte Fertilität beobachtet (siehe Allgemeine Toxizität).
Bei Affen, die Letermovir erhielten, gab es bei systemischen Expositionen von etwa dem 2-Fachen der AUC beim Menschen unter RHD anhand der histopathologischen Beurteilung, der Messung der Hodengröße, der Blut-Hormon-Analyse (follikelstimulierendes Hormon, Inhibin B und Testosteron) und der Spermienuntersuchung (Spermienzahl, -motilität und -morphologie) keinen Hinweis auf testikuläre Toxizität.
Entwicklung
Bei Ratten wurde eine Toxizität bei den Muttertieren (einschließlich Verringerung der Körpergewichtszunahme) bei 250 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa das 11-Fache der AUC unter RHD); bei den Nachkommen wurden ein vermindertes Fetalgewicht mit verzögerter Verknöcherung, leicht ödematösen Feten und eine erhöhte Inzidenz verkürzter Nabelschnüre sowie Veränderungen und Fehlbildungen an Wirbeln, Rippen und Becken beobachtet. Bei Dosen von 50 mg/kg/Tag (etwa das 2,5-Fache der AUC unter RHD) wurden keine Effekte auf die Muttertiere oder auf die Entwicklung der Nachkommen beobachtet.
Bei Kaninchen wurde eine Toxizität bei den Muttertieren (einschließlich Mortalität und Aborte) bei 225 mg/kg/Tag beobachtet (etwa das 2-Fache der AUC unter RHD); bei den Nachkommen wurde eine erhöhte Inzidenz von Fehlbildungen und Veränderungen der Wirbel und Rippen beobachtet.
In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde Letermovir trächtigen Ratten oral verabreicht. Es wurde keine Entwicklungstoxizität bis zur höchsten getesteten Exposition beobachtet (2-Faches der AUC unter RHD).
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Tablettenkern
Mikrokristalline Cellulose (E460)
Croscarmellose-Natrium (E468)
Povidon (E1201)
Siliciumdioxid (E551)
Magnesiumstearat (E470b)
Filmüberzug
Lactose-Monohydrat
Hypromellose (E464)
Titandioxid (E171)
Triacetin (E1518)
Eisen(III)-hydroxid-oxid (E172)
Eisen(III)-oxid (nur in 480-mg-Filmtabletten) (E172)
Carnaubawachs (E903)
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
3 Jahre
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen für die Temperatur einzuhalten. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 art und inhalt des behältnisses 240-mg-filmtabletten
Polyamid/Aluminium/PVC-Aluminium-Blisterstreifen. Jeder Umkarton enthält vier (4) Blisterstreifen mit je 7 Tabletten und somit insgesamt 28 Tabletten.
480-mg-Filmtabletten
Polyamid/Aluminium/PVC-Aluminium-Blisterstreifen. Jeder Umkarton enthält vier (4) Blisterstreifen mit je 7 Tabletten und somit insgesamt 28 Tabletten.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Niederlande
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/17/1245/001
EU/1/17/1245/002
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 8. Januar 2018
10. stand der information
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen
Arzneimittel-Agenturverfügbar.
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
PREVYMIS 240 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
PREVYMIS 480 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
PREVYMIS 240 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Jede Durchstechflasche enthält 240 mg (12 ml pro Durchstechflasche) Letermovir.
Jeder Milliliter enthält 20 mg Letermovir.
PREVYMIS 480 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Jede Durchstechflasche enthält 480 mg (24 ml pro Durchstechflasche) Letermovir.
Jeder Milliliter enthält 20 mg Letermovir.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Dieses Arzneimittel enthält 23 mg (1,0 mmol) Natrium pro 240-mg-Durchstechflasche, entsprechend 1,15 % der maximalen täglichen Natriummenge von 2 g, die von der WHO zur Aufnahme für einen Erwachsenen empfohlen wird.
Dieses Arzneimittel enthält 46 mg (2,0 mmol) Natrium pro 480-mg-Durchstechflasche, entsprechend 2,30 % der maximalen täglichen Natriummenge von 2 g, die von der WHO zur Aufnahme für einen Erwachsenen empfohlen wird.
Jede 240-mg-Dosis (12-ml-Durchstechflasche) dieses Arzneimittels enthält 1.800 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin).
Jede 480-mg-Dosis (24-ml-Durchstechflasche) dieses Arzneimittels enthält 3.600 mg Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin).
Für weitere Informationen siehe Abschnitt 4.2.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat)
Klare, farblose Flüssigkeit
pH zwischen 7 und 8
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
PREVYMIS wird zur Prophylaxe einer Cytomegalievirus(CMV)-Reaktivierung und -Erkrankung bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (hematopoietic stem cell transplant [HSCT]) angewendet.
Offizielle Leitlinien zur fachgerechten Anwendung von antiviralen Wirkstoffen sollten beachtet werden.
4.2 dosierung und art der anwendung
Die Behandlung mit PREVYMIS sollte durch einen Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrungen in der Behandlung von Patienten verfügt, die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten haben.
Dosierung
PREVYMIS ist auch für die orale Anwendung (240-mg- und 480-mg-Filmtabletten) erhältlich.
PREVYMIS Tabletten und das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sind austauschbar. Die jeweilige Anwendung liegt im Ermessen des Arztes, eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Die empfohlene Dosis von PREVYMIS beträgt 480 mg einmal täglich.
Mit der Anwendung von PREVYMIS sollte nach einer HSCT begonnen werden. Mit der Anwendung von PREVYMIS kann am Tag der Transplantation begonnen werden und nicht später als 28 Tage nach der Transplantation. Mit der Anwendung von PREVYMIS kann vor oder nach dem Engraftment (Anwachsen des Transplantats) begonnen werden. Eine Prophylaxe mit PREVYMIS sollte über einen Zeitraum von 100 Tagen nach Transplantation fortgeführt werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Letermovir über einen Zeitraum von mehr als 100 Tagen wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Eine verlängerte Letermovir-Prophylaxe, die über 100 Tage nach Transplantation hinausgeht, kann für manche Patienten, bei denen ein hohes Risiko für eine späte CMV-Reaktivierung besteht, von Nutzen sein (siehe Abschnitt 5.1). Die prophylaktische Anwendung von Letermovir über einen Zeitraum von mehr als 100 Tagen erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung.
Dosisanpassung
Wenn PREVYMIS in Kombination mit Ciclosporin angewendet wird, sollte die Dosis von PREVYMIS auf 240 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).
Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit PREVYMIS angewendet, sollte die nächste Dosis von PREVYMIS auf 240 mg einmal täglich reduziert werden. Wird Ciclosporin nach dem Beginn der Behandlung mit PREVYMIS abgesetzt, sollte die nächste Dosis von PREVYMIS auf 480 mg einmal täglich erhöht werden. Wird die Ciclosporin-Dosierung aufgrund von zu hohen Ciclosporin-Spiegeln vorübergehend unterbrochen, ist keine Dosisanpassung von PREVYMIS erforderlich.Vergessene Dosis
Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte sie dem Patienten so schnell wie möglich gegeben werden.
Wenn es Zeit für die nächste Dosis ist, sollte die vergessene Dosis ausgelassen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortgefahren werden. Verdoppeln Sie nicht die nächste Dosis oder geben Sie nicht mehr als die vorgeschriebene Dosis.
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Eine altersgemäße Dosisanpassung von PREVYMIS ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung wird PREVYMIS nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Gleichzeitig bestehende Leber- und Nierenfunktionsstörung
Für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung und gleichzeitig bestehender mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird PREVYMIS nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung von PREVYMIS empfohlen. Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) mit oder ohne Dialyse ist eine Dosierungsempfehlung nicht möglich. Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden nicht nachgewiesen.
PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Hydroxypropylbetadex. Die erwartete klinische Exposition gegenüber Hydroxypropylbetadex bei intravenös angewendetem Letermovir in einer Dosis von 480 mg beträgt voraussichtlich etwa 3.600 mg/Tag. Es gab keine Fälle von Nierenschäden, die durch Hydroxypropylbetadex in Studien am Menschen bei intravenös angewendetem Letermovir bei einer Behandlungsdauer bis zu 47 Tagen verursacht wurden. Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min), die PREVYMIS erhalten, könnte eine Kumulation von Hydroxypropylbetadex auftreten (siehe Abschnitt 5.3). Die Serum-Kreatinin-Spiegel sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von PREVYMIS bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.1).
Art der Anwendung
Nur zum intravenösen Gebrauch.
PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).
PREVYMIS verdünnte Lösung muss über einen sterilen 0,2 gm oder 0,22 gm Polyethersulfon(PES)-Inline-Filter angewendet werden. Wenden Sie die verdünnte Lösung nicht unter Verwendung eines anderen Filters als eines sterilen 0,2 gm oder 0,22 gm PES-Inline-Filters an.
PREVYMIS darf nur als intravenöse (i.v.) Infusion anwendet werden. PREVYMIS darf nicht als intravenöse Druck-Injektion oder Bolus anwendet werden.
Nach der Verdünnung sollte PREVYMIS als intravenöse Infusion über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter über einen Zeitraum von insgesamt etwa 60 Minuten gegeben werden. Wenden Sie den gesamten Inhalt des Infusionsbeutels an.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Die gemeinsame Anwendung mit Pimozid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Die gemeinsame Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Die gemeinsame Anwendung mit Johanniskraut (Hypericum perforatum ) (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Kombination von Letermovir mit Ciclosporin:
Die gemeinsame Anwendung mit Dabigatran, Atorvastatin, Simvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Allgemeine Informationen über Unterschiede in der Exposition zwischen den verschiedenen Therapieregimen mit Letermovir
– Die Kombination von Ciclosporin und Letermovir kann zu stärker ausgeprägten oder zusätzlichen Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel führen im Vergleich zur alleinigen Gabe von Letermovir (siehe Tabelle 1).
Wirkung anderer Arzneimittel auf Letermovir
Die Elimination von Letermovir erfolgt in vivo über biliäre Ausscheidung und Glucuronidierung. Die relative Bedeutung dieser Eliminationswege ist nicht bekannt. Bei beiden Eliminationswegen erfolgt die aktive Aufnahme in Hepatozyten über den hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1/3. Nach der Aufnahme wird die Glucuronidierung von Letermovir über UGT1A1 und 3 vermittelt. Außerdem scheint Letermovir wohl dem P-gp- und BCRP-vermittelten Efflux in Leber und Darm zu unterliegen (siehe Abschnitt 5.2).
Induktoren von metabolisierenden Enzymen oder Transportern
Die gemeinsame Anwendung von PREVYMIS (mit oder ohne Ciclosporin) mit starken oder moderaten Induktoren von Transportern (z.B. P-gp) und/oder Enzymen (z.B. UGTs) wird nicht empfohlen, da dies zu einem subtherapeutischen Plasmaspiegel von Letermovir führen kann (siehe Tabelle 1).
-Beispiele für starke Induktoren sind Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum ), Rifabutin und Phenobarbital.
-Beispiele für moderate Induktoren sind Thioridazin, Modafinil, Ritonavir, Lopinavir, Efavirenz und Etravirin.
Die gemeinsame Anwendung mit Rifampicin führte zu einem initialen, klinisch nicht relevanten Anstieg der Plasmakonzentration von Letermovir (aufgrund von OATP1B1/3– und/oder P-gp-Inhibition), gefolgt von einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von Letermovir (aufgrund der Induktion von P-gp/UGT) bei kontinuierlicher Anwendung von Rifampicin (siehe Tabelle 1).
Zusätzliche Wirkungen anderer Arzneimittel auf Letermovir, die bei einer Kombination mit Ciclosporin relevant sind
Inhibitoren von OATP1B1 oder 3
Die gemeinsame Anwendung von PREVYMIS mit Inhibitoren der OATP1B1/3-Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Letermovir führen. Bei gemeinsamer Anwendung von PREVYMIS und Ciclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) wird eine einmal tägliche Dosis von 240 mg PREVYMIS empfohlen (siehe Tabelle 1 sowie Abschnitte 4.2 und 5.2). Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung von anderen OATP1B1/3-Inhibitoren mit Letermovir und Ciclosporin.
– Beispiele für OATP1B1-Inhibitoren sind Gemfibrozil, Erythromycin, Clarithromycin sowie einige Proteaseinhibitoren (Atazanavir, Simeprevir).
Inhibitoren von P-gp/BCRP (Brustkrebs-Resistenz-Protein, breast cancer resistance protein, BCRP) In-vitro -Ergebnisse zeigen, dass Letermovir ein P-gp-/BCRP-Substrat ist. Änderungen der Letermovir-Plasmakonzentrationen aufgrund einer Inhibition von P-gp/BCRP durch Itraconazol sind klinisch nicht relevant.
Wirkung von Letermovir auf andere Arzneimittel
Arzneimittel, die hauptsächlich über den Stoffwechsel ausgeschieden oder durch aktiven Transport beeinflusst werden
Letermovir ist in aller Regel in vivo ein Induktor von Enzymen und Transportern. Im Allgemeinen kann eine Induktion erwartet werden, außer es wird gleichzeitig ein bestimmtes Enzym oder Transporter inhibiert (siehe unten). Daher kann Letermovir potenziell zu niedrigeren Plasmakonzentrationen und möglicherweise verminderter Wirksamkeit von gemeinsam angewendeten Arzneimitteln führen, die hauptsächlich über den Metabolismus oder durch aktiven Transport eliminiert werden.
Das Ausmaß des induzierenden Effekts hängt von der Art der Anwendung von Letermovir ab und davon, ob Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird. Der volle induzierende Effekt kann 10 bis 14 Tage nach Beginn der Anwendung von Letermovir erwartet werden. Die Zeit, die ein spezifisch betroffenes Arzneimittel jeweils braucht, den Steady State zu erreichen, wird ebenfalls die Zeit beeinflussen, bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist.
In vitro ist Letermovir ein Inhibitor von CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 und OAT3 bei in vivo relevanten Konzentrationen. In-vivo -Studien zur Untersuchung des Nettoeffektes auf CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 sowie auf CYP2C19 stehen zur Verfügung. Der Nettoeffekt in vivo auf die anderen genannten Enzyme und Transporter ist nicht bekannt. Detaillierte Informationen werden nachfolgend aufgeführt.
Es ist nicht bekannt, ob Letermovir die Exposition von Piperacillin/Tazobactam, Amphotericin B und Micafungin beeinflusst. Mögliche Wechselwirkungen zwischen Letermovir und diesen Arzneimitteln wurden nicht untersucht. Aufgrund der Induktion besteht ein theoretisches Risiko für eine Senkung der Plasmaspiegel, deren Ausmaß und klinische Bedeutung jedoch gegenwärtig nicht bekannt sind.
Über CYP3A metabolisierte Arzneimittel
In vivo ist Letermovir ein moderater Inhibitor von CYP3A. Die gemeinsame Anwendung von PREVYMIS mit oralem Midazolam (ein CYP3A-Substrat) führt zu 2-bis 3fach erhöhten Plasmakonzentrationen von Midazolam. Die Anwendung von PREVYMIS kann zu klinisch relevanten Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Substraten von CYP3A führen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
– Beispiele für solche Arzneimittel umfassen bestimmte Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus), HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und Amiodaron (siehe Tabelle 1). Pimozid und Mutterkornalkaloide sind kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Das Ausmaß des durch CYP3A verursachten inhibitorischen Effekts hängt von der Art der Anwendung von Letermovir ab und davon, ob Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird.
Aufgrund der zeitabhängigen Inhibition und der gleichzeitigen Induktion wird der Nettoeffekt der Enzymhemmung möglicherweise erst nach 10 bis 14 Tagen erreicht. Die Zeitdauer, die ein spezifisch betroffenes Arzneimittel braucht, den Steady State zu erreichen, wird ebenfalls die Zeit beeinflussen, bis die volle Wirkung auf die Plasmakonzentrationen erreicht ist. Nach dem Behandlungsende dauert es 10 bis 14 Tage, bis der inhibitorische Effekt verschwunden ist. Bei einer Überwachung wird empfohlen, diese in den ersten beiden Wochen nach Beginn und Absetzen der Anwendung von Letermovir durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4) sowie bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir.
Von OATP1B1/3 transportierte Arzneimittel
Letermovir ist ein Inhibitor von OATP1B1/3-Transportern. Die Anwendung von PREVYMIS kann zu einem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von gemeinsam angewendeten Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1/3 sind, führen.
– Beispiele für solche Arzneimittel umfassen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Fexofenadin, Repaglinid und Glibenclamid (siehe Tabelle 1). Bei Vergleich der Letermovir-Regime ohne Ciclosporin ist die Wirkung nach i.v.-Gabe ausgeprägter als nach oraler Gabe von Letermovir. Das Ausmaß der durch OATP1B1/3 vermittelten Inhibition auf andere gemeinsam angewendete Arzneimittel ist vermutlich größer, wenn PREVYMIS zusammen mit Ciclosporin (einem potenten OATP1B1/3-Inhibitor) angewendet wird. Dies ist zu beachten, wenn das Letermovir-Regime während der Behandlung mit einem OATP1B1/3-Substrat geändert wird.
Über CYP2C9 und/oder CYP2C19 metabolisierte Arzneimittel
Die gemeinsame Anwendung von PREVYMIS mit Voriconazol (ein CYP2C19-Substrat) führt zu signifikant verminderten Voriconazol-Plasmakonzentrationen, was darauf hindeutet, dass Letermovir ein Induktor von CYP2C19 ist. Auch CYP2C9 wird vermutlich induziert. Letermovir kann die Exposition von CYP2C9– und /oder CYP2C19-Substraten verringern, so dass möglicherweise subtherapeutische Konzentrationen erreicht werden.
– Zu diesen Arzneimitteln zählen u.a. Warfarin, Voriconazol, Diazepam, Lansoprazol, Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol, Tilidin und Tolbutamid (siehe Tabelle 1).
Es wird davon ausgegangen, dass die Wirkung bei oraler Anwendung von Letermovir ohne Ciclosporin nicht so ausgeprägt ist, wie unter i.v.-Anwendung von Letermovir mit oder ohne Ciclosporin oder oraler Anwendung von Letermovir mit Ciclosporin. Dies ist zu beachten, wenn das Letermovir-Regime während der Behandlung mit einem CYP2C9– oder CYP2C19-Substrat geändert wird. Bitte beachten Sie bezüglich des zeitlichen Verlaufs der Interaktion auch die obenstehenden allgemeinen Hinweise zur Induktion.
Über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel
In vitro hemmt Letermovir CYP2C8, kann aber aufgrund seines Induktionspotenzials CYP2C8 auch induzieren. Der Nettoeffekt in vivo ist nicht bekannt.
– Zu den Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2C8 eliminiert werden, zählt Repaglinid (siehe Tabelle 1). Die gemeinsame Anwendung von Repaglinid und Letermovir mit oder ohne Ciclosporin wird nicht empfohlen.
Arzneimittel, die intestinal über P-gp transportiert werden
Letermovir ist ein Induktor intestinalen P-gps. Die Anwendung von PREVYMIS kann die Plasmakonzentrationen gemeinsam angewendeter Arzneimittel, für die der intestinale P-gp-Transport eine wichtige Rolle spielt, wie z. B. bei Dabigatran und Sofosbuvir, in klinisch bedeutsamem Ausmaß verringern.
Arzneimittel, die über CYP2B6 oder UGT1A1 metabolisiert oder von BCRP oder OATP2B1 transportiert werden
Letermovir ist in viv o allgemein ein Induktor von CYP2B6 und UGT1A1, aber es wurde auch beobachtet, dass es in vitro CYP2B6, UGT1A1, BCRP und OATP2B1 inhibiert. Der Nettoeffekt in vivo ist nicht bekannt. Daher können die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind, bei Kombination mit Letermovir ansteigen oder sinken. Eine zusätzliche Überwachung kann notwendig sein; beachten Sie dazu die Fachinformationen solcher Arzneimittel.
– Ein Beispiel für CYP2B6-metabolisierte Arzneimittel ist Bupropion.
– Beispiele für UGT1A1-metabolisierte Arzneimittel sind Raltegravir und Dolutegravir.
– Beispiele für BCRP-transportierte Arzneimittel sind Rosuvastatin und Sulfasalazin.
– Ein Beispiel für OATP2B1-transportierte Arzneimittel ist Celiprolol.
Arzneimittel, die über den renalen Transporter OAT3 transportiert werden
In-vitro -Daten legen nahe, dass Letermovir ein Inhibitor von OAT3 ist; daher kann Letermovir auch in vivo ein OAT3-Inhibitor sein. Die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die über OAT3 transportiert werden, können ansteigen.
– Beispiele für OAT3-transportierte Arzneimittel sind Ciprofloxazin, Tenofovir, Imipenem und Cilastatin.
Allgemeine Informationen
Falls aufgrund einer Anwendung von PREVYMIS Dosisanpassungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln durchgeführt werden, sollten nach Beendigung der Anwendung von PREVYMIS die Dosen wieder neu angepasst werden. Eine Dosisanpassung kann auch bei einem Wechsel der Art der Anwendung oder des Immunsuppressivums erforderlich sein.
Tabelle 1 enthält eine Liste von bekannten oder potenziell klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Die aufgeführten Wechselwirkungen basieren auf Studien, die mit PREVYMIS durchgeführt wurden, oder sind zu erwartende Wechselwirkungen, die unter PREVYMIS auftreten können (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 5.1 und 5.2).
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel | Wirkung auf Konzentration ^ Mittelwert (90 % Konfidenzintervall) für AUC, C max (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) | Empfehlungen bei gemeinsamer Anwendung mit PREVYMIS |
| Antibiotika | ||
| Nafcillin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Letermovir (P-gp/U GT-Induktion) | Nafcillin kann die Plasmakonzentration von Letermovir verringern. Eine gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und Nafcillin wird nicht empfohlen. |
| Antimykotika | ||
| Fluconazol (400 mg Einzeldosis)/Letermovir (480 mg Einzeldosis) | ^ Fluconazol AUC 1,03 (0,99; 1,08) Cmax 0,95 (0,92; 0,99) ^ Letermovir AUC 1,11 (1,01; 1,23) Cmax1,06 (0,93; 1,21) Interaktion im Steady State nicht untersucht. Erwartet: ^ Fluconazol ^ Letermovir | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel | Wirkung auf Konzentration ^ Mittelwert (90 % Konfidenzintervall) für AUC, C max (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) | Empfehlungen bei gemeinsamer Anwendung mit PREVYMIS |
| Itraconazol (200 mg einmal täglich oral)/Letermovir (480 mg einmal täglich oral) | ^ Itraconazol AUC 0,76 (0,71; 0,81) Cmax 0,84 (0,76; 0,92) ^ Letermovir AUC 1,33 (1,17; 1,51) Cmax 1,21 (1,05; 1,39) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Posaconazoh (300 mg Einzeldosis)/Letermovir (480 mg täglich) | ^ Posaconazol AUC 0,98 (0,82; 1,17) Cmax 1,11 (0,95; 1,29) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Voriconazol (200 mg zweimal täglich)/Letermovir (480 mg täglich) | | Voriconazol AUC 0,56 (0,51; 0,62) Cmax 0,61 (0,53; 0,71) (CYP2C9/19-Induktion) | Falls eine gemeinsame Anwendung erforderlich ist, wird ein TDM für Voriconazol in den ersten beiden Wochen nach Beginn oder Beendigung der Anwendung von Letermovir sowie bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir oder des Immunsuppressivums empfohlen. |
| Antimykobakterielle Wir | kstoffe | |
| Rifabutin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Letermovir (P-gp/U GT-Induktion) | Rifabutin kann die Plasmakonzentration von Letermovir reduzieren. Eine gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und Rifabutin wird nicht empfohlen. |
| Rifampicin | Mehrfachdosen von Rifampicin reduzieren die Plasmakonzentration von Letermovir. Eine gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und Rifampicin wird nicht empfohlen. | |
| (600 mg Einzeldosis oral)/Letermovir (480 mg Einzeldosis oral) | ^ Letermovir AUC 2,03 (1,84; 2,26) Cmax 1,59 (1,46; 1,74) C24 2,01 (1,59; 2,54) (OATP1B1/3– und/oder P-gp-Inhibition) | |
| (600 mg Einzeldosis i.v.)/Letermovir (480 mg Einzeldosis oral) | ^ Letermovir AUC 1,58 (1,38; 1,81) Cmax 1,37 (1,16; 1,61) C24 0,78 (0,65; 0,93) (OATP1B1/3– und/oder P-gp-Inhibition) | |
| (600 mg einmal täglich oral)/ Letermovir (480 mg einmal täglich oral) | | Letermovir AUC 0,81 (0,67; 0,98) Cmax 1,01 (0,79; 1,28) C24 0,14 (0,11; 0,19) (Summe aus OATP1B1/3-und/oder P-gp-Inhibition und P-gp/UGT-Induktion) | |
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel | Wirkung auf Konzentration ^ Mittelwert (90 % Konfidenzintervall) für AUC, C max (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) | Empfehlungen bei gemeinsamer Anwendung mit PREVYMIS |
| (600 mg einmal täglich oral [24 Stunden nach der Anwendung von Rifampicin])§/ Letermovir (480 mg einmal täglich oral) | | Letermovir AUC 0,15 (0,13; 0,17) Cmax 0,27 (0,22; 0,31) C24 0,09 (0,06; 0,12) (P-gp/U GT-Induktion) | |
| Antipsychotika | ||
| Thioridazin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Letermovir (P-gp/U GT-Induktion) | Thioridazin kann die Plasmakonzentration von Letermovir reduzieren. Eine gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und Thioridazin wird nicht empfohlen. |
| Endothelinantagonisten | ||
| Bosentan | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Letermovir (P-gp/U GT-Induktion) | Bosentan kann die Plasmakonzentration von Letermovir reduzieren. Eine gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und Bosentan wird nicht empfohlen. |
| Virostatika | ||
| Aciclovir^ (400 mg Einzeldosis)/Letermovir (480 mg täglich) | ^ Aciclovir AUC 1,02 (0,87; 1,2) Cmax 0,82 (0,71; 0,93) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Valaciclovir | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ^ Valaciclovir | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Pflanzliche Präparate | ||
| Johanniskraut (Hypericum perforatum ) | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Letermovir (P-gp/U GT-Induktion) | Johanniskraut kann die Plasmakonzentration von Letermovir reduzieren. Die gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und Johanniskraut ist kontraindiziert. |
| HIV-Medikamente | ||
| Efavirenz | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Letermovir (P-gp/U GT-Induktion) f oder | Efavirenz (CYP2B6-Inhibition oder -Induktion) | Efavirenz kann die Plasmakonzentration von Letermovir reduzieren. Eine gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und Efavirenz wird nicht empfohlen. |
| Etravirin, Nevirapin, Ritonavir, Lopinavir | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Letermovir (P-gp/U GT-Induktion) | Diese antiretroviralen Arzneimittel können die Plasmakonzentration von Letermovir reduzieren. Eine gemeinsame Anwendung von PREVYMIS mit diesen antiretroviralen Arzneimitteln wird nicht empfohlen. |
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel | Wirkung auf Konzentration ^ Mittelwert (90 % Konfidenzintervall) für AUC, C max (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) | Empfehlungen bei gemeinsamer Anwendung mit PREVYMIS |
| HMG-CoA-Reduktase-Hemmer | ||
| Atorvastatin (20 mg Einzeldosis)/ Letermovir (480 mg täglich) | f Atorvastatin AUC 3,29 (2,84; 3,82) Cmax 2,17 (1,76; 2,67) (CYP3A, OATP1B1/3-Inhibition) | Statin-bedingte Nebenwirkungen wie Myopathien sollten engmaschig überwacht werden. Bei gemeinsamer Anwendung von PREVYMIS sollte die Atorvastatin-Dosis 20 mg täglich nicht überschreiten#. Obwohl nicht untersucht, wird erwartet, dass bei gemeinsamer Anwendung von PREVYMIS mit Ciclosporin das Ausmaß des Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin größer ist als bei alleiniger Gabe von PREVYMIS. Bei gemeinsamer Anwendung von PREVYMIS mit Ciclosporin ist Atorvastatin kontraindiziert. |
| Simvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: f HMG-CoA-Reduktase- Hemmer (CYP3A, OATP1B1/3-Inhibition) | Letermovir kann die Plasmakonzentrationen dieser Statine erheblich erhöhen. Daher wird eine gleichzeitige Anwendung mit PREVYMIS allein nicht empfohlen. Wenn PREVYMIS gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird, ist die Anwendung dieser Statine kontraindiziert. |
| Fluvastatin, Pravastatin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: f HMG-CoA-Reduktase- Hemmer (OATP1B1/3– und/oder BCRP-Inhibition) | Letermovir kann die Plasmakonzentrationen von Statinen erhöhen. Bei gemeinsamer Anwendung von PREVYMIS mit diesen Statinen ist unter Umständen eine Dosisreduktion der Statine erforderlich#. Statin-bedingte Nebenwirkungen wie z.B. Myopathie sollten engmaschig überwacht werden. Bei gemeinsamer Anwendung von PREVYMIS mit Ciclosporin wird Pravastatin nicht empfohlen, während für Fluvastatin unter Umständen eine Dosisreduktion erforderlich ist#. Statinbedingte Nebenwirkungen wie z.B. Myopathie sollten engmaschig überwacht werden. |
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel | Wirkung auf Konzentration ^ Mittelwert (90 % Konfidenzintervall) für AUC, C max (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) | Empfehlungen bei gemeinsamer Anwendung mit PREVYMIS |
| Immunsuppressiva | ||
| Ciclosporin (50 mg Einzeldosis)/ Letermovir (240 mg täglich) | f Ciclosporin AUC 1,66 (1,51; 1,82) Cmax 1,08 (0,97; 1,19) (CYP3A-Inhibition) | Falls PREVYMIS gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird, sollte die Dosis von PREVYMIS auf 240 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Die Vollblutkonzentration von Ciclosporin sollte engmaschig überwacht werden, während PREVYMIS angewendet, die Anwendungsart geändert und wenn es abgesetzt wird. Die Dosis von Ciclosporin sollte entsprechend angepasst werden#. |
| Ciclosporin (200 mg Einzeldosis)/Letermovir (240 mg täglich) | f Letermovir AUC 2,11 (1,97; 2,26) Cmax 1,48 (1,33; 1,65) (OATP1B1/3-Inhibition) | |
| Mycophenolatmofetil (1 g Einzeldosis)/Letermovir (480 mg täglich) | ^■Mycophenolsäure AUC 1,08 (0,97; 1,20) Cmax 0,96 (0,82; 1,12) ^ Letermovir AUC 1,18 (1,04; 1,32) Cmax 1,11 (0,92; 1,34) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Sirolimus^ (2 mg Einzeldosis)/Letermovir (480 mg täglich) | f Sirolimus AUC 3,40 (3,01; 3,85) Cmax 2,76 (2,48; 3,06) (CYP3A-Inhibition) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ^ Letermovir | Die Vollblutkonzentration von Sirolimus sollte engmaschig überwacht werden, während PREVYMIS angewendet, wenn die Anwendungsart geändert und wenn es abgesetzt wird. Die Dosis von Sirolimus sollte entsprechend angepasst werden#. Die Vollblutkonzentration von Sirolimus sollte bei der gemeinsamen Anwendung von PREVYMIS mit Ciclosporin bei Beginn und nach dem Absetzen von Ciclosporin engmaschig überwacht werden. Falls PREVYMIS gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird, ist auch die Fachinformation von Sirolimus zu spezifischen Dosierungsempfehlungen bei Anwendung von Sirolimus mit Ciclosporin zu beachten. Falls PREVYMIS gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird, kann der Anstieg der Plasmakonzentration von Sirolimus ausgeprägter sein als unter PREVYMIS allein. |
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel | Wirkung auf Konzentration ^ Mittelwert (90 % Konfidenzintervall) für AUC, C max (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) | Empfehlungen bei gemeinsamer Anwendung mit PREVYMIS |
| Tacrolimus (5 mg Einzeldosis)/Letermovir (480 mg täglich) | 1 Tacrolimus AUC 2,42 (2,04; 2,88) Cmax 1,57 (1,32; 1,86) (CYP3A-Inhibition) | Die Vollblutkonzentration von Tacrolimus sollte engmaschig überwacht werden, während PREVYMIS angewendet, wenn die Anwendungsart geändert und wenn es abgesetzt wird. Die Dosis von Tacrolimus sollte entsprechend angepasst werden#. |
| Tacrolimus (5 mg Einzeldosis)/Letermovir (80 mg zweimal täglich) | ^ Letermovir AUC 1,02 (0,97; 1,O7) Cmax 0,92 (0,84; too) | |
| Orale Kontrazeptiva | ||
| Ethinylestradiol (EE) (0,03 mg)/ Levonorgestrel (LNG)1 (0,15 mg) Einzeldosis/Letermovir (480 mg täglich) | ^ EE AUC 1,42 (1,32; 1,52) Cmax 0,89 (0,83; O,96) ^ LNG AUC 1,36 (1,30; 1,43) Cmax 0,95 (0,86; 1,O4) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Andere Kontrazeptiva mit systemischer Wirkung | Risiko für 1 kontrazeptiver Steroide | Letermovir kann die Plasmakonzentrationen anderer oraler kontrazeptiver Steroide reduzieren und dadurch deren Wirksamkeit beeinträchtigen. Um einen angemessenen kontrazeptiven Schutz mit einem oralen Kontrazeptivum zu gewährleisten, sollten solche Kontrazeptiva gewählt werden, die Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthalten. |
| Antidiabetika | ||
| Repaglinid | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: 1 oder 1 Repaglinid (CYP2C8-Induktion, CYP2C8– und OATP1B-Inhibition) | Letermovir kann die Plasmakonzentration von Repaglinid erhöhen oder reduzieren (der Nettoeffekt ist nicht bekannt). Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen. Falls PREVYMIS gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird, ist aufgrund der zusätzlichen OATP1B-Inhibition durch Ciclosporin zu erwarten, dass die Plasmakonzentrationen von Repaglinid ansteigen. Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen#. |
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel | Wirkung auf Konzentration ^ Mittelwert (90 % Konfidenzintervall) für AUC, C max (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) | Empfehlungen bei gemeinsamer Anwendung mit PREVYMIS |
| Glibenclamid | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: $ Glibenclamid (OATP1B1/3-Inhibition, CYP3A-Inhibition, CYP2C9-Induktion) | Letermovir kann die Plasmakonzentration von Glibenclamid erhöhen. Eine engmaschige Überwachung der Glucose-Konzentrationen wird während der ersten beiden Wochen nach Beginn oder Beendigung der Anwendung von Letermovir, sowie bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir empfohlen. Falls PREVYMIS gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird, ist auch die Fachinformation von Glibenclamid zu spezifischen Dosierungsempfehlungen zu beachten. |
| Antiepileptika (siehe auch allgemeiner Teil) | ||
| Carbamazepin, Phenobarbital | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Letermovir (P-gp/U GT-Induktion) | Carbamazepin oder Phenobarbital können die Plasmakonzentration von Letermovir reduzieren. Eine gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und Carbamazepin oder Phenobarbital wird nicht empfohlen. |
| Phenytoin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Letermovir (P-gp/U GT-Induktion) | Phenytoin (CYP2C9/19-Induktion) | Phenytoin kann die Plasmakonzentration von Letermovir reduzieren. Letermovir kann die Plasmakonzentration von Phenytoin reduzieren. Eine gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und Phenytoin wird nicht empfohlen. |
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel | Wirkung auf Konzentration ^ Mittelwert (90 % Konfidenzintervall) für AUC, C max (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) | Empfehlungen bei gemeinsamer Anwendung mit PREVYMIS |
| Orale Antikoagulanzien | ||
| Warfarin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Warfarin (CYP2C9-Induktion) | Letermovir kann die Plasmakonzentration von Warfarin reduzieren. Bei gemeinsamer Anwendung von Warfarin mit PREVYMIS sollte die International Normalised Ratio (INR) engmaschig überwacht werden#. Während der ersten beiden Wochen nach Beginn oder Beendigung der Anwendung von Letermovir wird eine Überwachung empfohlen, sowie bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir oder des Immunsuppressivums. |
| Dabigatran | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Dabigatran (intestinale P-gp-Induktion) | Letermovir kann die Plasmakonzentration von Dabigatran reduzieren und seine Wirksamkeit vermindern. Aufgrund des Risikos einer verminderten Wirksamkeit von Dabigatran ist die gemeinsame Anwendung zu vermeiden. Falls PREVYMIS gemeinsam mit Ciclosporin angewendet wird, ist Dabigatran kontraindiziert. |
| Sedativa | ||
| Midazolam (1 mg Einzeldosis i.v.)/Letermovir (240 mg einmal täglich oral) Midazolam (2 mg Einzeldosis oral)/Letermovir (240 mg einmal täglich oral) | f Midazolam i.v.: AUC 1,47 (1,37; 1,58) Cmax 1,05 (0,94; 1,17) oral: AUC 2,25 (2,04; 2,48) Cmax 1,72 (1,55; 1,92) (CYP3A-Inhibition) | Bei gemeinsamer Anwendung von PREVYMIS mit Midazolam sollte eine engmaschige klinische Überwachung hinsichtlich einer Atemdepression und/oder einer verlängerten Sedierung vorgenommen werden. Eine Dosisanpassung von Midazolam sollte in Betracht gezogen werden#. Der Anstieg der Plasmakonzentrationen von Midazolam kann größer sein, wenn Midazolam oral gemeinsam mit Letermovir in klinischer Dosis gegeben wird, als bei der untersuchten Dosis. |
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel | Wirkung auf Konzentration ^ Mittelwert (90 % Konfidenzintervall) für AUC, C max (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) | Empfehlungen bei gemeinsamer Anwendung mit PREVYMIS |
| Opioidagonisten | ||
| Beispiele: Alfentanil, Fentanyl | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: f über CYP3A metabolisierter Opioide (CYP3A-Inhibition) | Eine engmaschige Überwachung hinsichtlich mit diesen Arzneimitteln assoziierten Nebenwirkungen wird während einer gemeinsamen Anwendung empfohlen. Eine Dosisanpassung der über CYP3A metabolisierten Opioide kann erforderlich sein# (siehe Abschnitt 4.4). Eine Überwachung ist auch bei Änderung der Anwendungsart empfohlen. Bei gemeinsamer Anwendung von PREVYMIS mit Ciclosporin kann das Ausmaß der Erhöhung der Plasmakonzentrationen der über CYP3A metabolisierten Opioide noch größer sein. Eine engmaschige klinische Überwachung hinsichtlich einer Atemdepression und/oder einer länger anhaltenden Sedierung sollte während der gemeinsamen Anwendung von PREVYMIS mit Ciclosporin und Alfentanil oder Fentanyl erfolgen. Beachten Sie dazu die jeweilige Fachinformation (siehe Abschnitt 4.4). |
| Antiarrhythmika | ||
| Amiodaron | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: f Amiodaron (hauptsächlich CYP3A-Inhibition und CYP2C8-Inhibition oder -Induktion) | Letermovir kann die Plasmakonzentration von Amiodaron erhöhen. Bei gemeinsamer Anwendung wird eine regelmäßige Überwachung von mit Amiodaron assoziierten Nebenwirkungen empfohlen. Bei gemeinsamer Anwendung von Amiodaron mit PREVYMIS sollte die Konzentration von Amiodaron regelmäßig kontrolliert werden#. |
| Chinidin | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: f Chinidin (CYP3A-Inhibition) | Letermovir kann die Plasmakonzentration von Chinidin erhöhen. Eine engmaschige klinische Überwachung sollte während der Anwendung von PREVYMIS mit Chinidin erfolgen. Beachten Sie dazu die entsprechende Fachinformation #. |
| Gleichzeitig angewendete Arzneimittel | Wirkung auf Konzentration ^ Mittelwert (90 % Konfidenzintervall) für AUC, C max (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) | Empfehlungen bei gemeinsamer Anwendung mit PREVYMIS |
| Kardiovaskuläre Arzneimittel | ||
| Digoxin (0,5 mg Einzeldosis)/Letermovir (240 mg zweimal täglich) | ^ Digoxin AUC 0,88 (0,80; 0,96) Cmax 0,75 (0,63; 0,89) (P-gp-Induktion) | Keine Dosisanpassung erforderlich. |
| Protonenpumpen-Hemmer | ||
| Omeprazol | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Omeprazol (Induktion von CYP2C19) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ^ Letermovir | Letermovir kann die Plasmakonzentrationen von CYP2C19-Substraten reduzieren. Klinische Überwachung und Dosisanpassung können erforderlich sein. |
| Pantoprazol | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Pantoprazol (vermutlich aufgrund der Induktion von CYP2C19) Interaktion nicht untersucht. Erwartet: ^ Letermovir | Letermovir kann die Plasmakonzentrationen von CYP2C19-Substraten reduzieren. Klinische Überwachung und Dosisanpassung können erforderlich sein. |
| Psychostimulanzien | ||
| Modafinil | Interaktion nicht untersucht. Erwartet: | Letermovir (P-gp/U GT-Induktion) | Modafinil kann die Plasmakonzentration von Letermovir reduzieren. Eine gemeinsame Anwendung von PREVYMIS und Modafinil wird nicht empfohlen. |
| *Diese Tabelle ist nicht vol ^ | = Abnahme; $ = Anstieg ^ = keine klinisch relevan ^ Einseitig gerichtete Wech gemeinsam angewendete A § Diese Daten stellen die W finalen Dosis von Rifampic #Beachten Sie die entsprech | lständig. i te Veränderung selwirkungsstudie zur Untersuchung der Wirkung von Letermovir auf das rzneimittel. irkung von Rifampicin auf Letermovir 24 Stunden nach Anwendung der in dar. lenden Fachinformationen. | |
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten über die Anwendung von Letermovir bei Schwangeren vor. Studien an Tieren haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
PREVYMIS wird während einer Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung verwenden, nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Letermovir in die Muttermilch übertritt.
Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten von Tieren zeigten, dass Letermovir in die Muttermilch übertritt (siehe Abschnitt 5.3).
Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden.
Unter Berücksichtigung des Vorteils des Stillens für das Kind und des Vorteils der Therapie für die stillende Frau ist zu entscheiden, ob abzustillen ist oder die Anwendung von PREVYMIS zu beenden ist bzw. auf die Anwendung verzichtet wird.
Fertilität
Bei Ratten zeigten sich keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität. Eine irreversible testikuläre Toxizität und eine Beeinträchtigung der Fertilität wurden bei männlichen Ratten beobachtet, jedoch nicht bei männlichen Mäusen oder männlichen Affen.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
PREVYMIS kann einen geringfügigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Bei einigen Studienteilnehmern wurden während der Behandlung mit PREVYMIS Ermüdung (Fatigue) und Schwindel (Vertigo) berichtet, welche die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können (siehe Abschnitt 4.8).
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Bewertung der Sicherheit von PREVYMIS beruht auf einer klinischen Phase-III-Studie (P001), in der Empfänger einer HSCT PREVYMIS oder Placebo über 14 Wochen nach Transplantation erhielten und hinsichtlich der Sicherheit bis Woche 24 nach Transplantation nachbeobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.1).
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei mindestens 1% der Studienteilnehmer in der PREVYMIS Gruppe und häufiger als unter Placebo auftraten, waren Übelkeit (7,2 %), Diarrhö (2,4 %) und Erbrechen (1,9 %).
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum Absetzen von PREVYMIS führten, waren Übelkeit (1,6 %), Erbrechen (0,8 %) und abdominaler Schmerz (0,5 %).
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Studienteilnehmern beschrieben, die PREVYMIS in klinischen Studien erhielten. Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) oder sehr selten (< 1/10.000).
| Häufigkeit |
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich
Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich
verminderter Appetit
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich
Veränderung der Geschmackswahrnehmung, Kopfschmerz
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich
Schwindel (Vertigo)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig
Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen
Gelegentlich
abdominaler Schmerz
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich
erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich
Muskelspasmen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich
Kreatinin im Blut erhöht
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich
Ermüdung (Fatigue), peripheres Ödem
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Es liegen keine Erfahrungen zu Überdosierungen mit PREVYMIS beim Menschen vor. In klinischen Phase-I-Studien erhielten 86 gesunde Studienteilnehmer über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen PREVYMIS in Dosen von 720 mg/Tag bis 1.440 mg/Tag. Das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar mit dem unter der klinischen Dosis von 480 mg/Tag. Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierungen mit PREVYMIS. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Nebenwirkungen hin zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.
Es ist unbekannt, ob eine Dialyse zu einer nennenswerten Eliminierung von PREVYMIS aus der systemischen Zirkulation führen wird.
5. pharmakologische eigenschaften
5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkende Antiinfektiva, ATC-Code: J05AX18
Wirkmechanismus
Letermovir hemmt den CMV-DNA-Terminase-Komplex, welcher für die Spaltung und Verpackung viraler Nachkommen-DNA erforderlich ist. Letermovir beeinflusst die Bildung von Genomen einheitlicher Länge und beeinträchtigt die Virion-Reifung.
Antivirale Aktivität
Der mediane EC50-Wert (mittlere effektive Konzentration) von Letermovir betrug gegenüber einer Sammlung von klinischen CMV-Isolaten in einem Infektions-Zellkulturmodell 2,1 nM (Bereich 0,7 nM bis 6,1 nM; n=74).
Virale Resistenz
In Zellkulturen
Die CMV-Gene UL51, UL56 und UL89 kodieren für die Untereinheiten der CMV-DNA-Terminase. CMV-Mutanten mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Letermovir wurden in Zellkulturen bestätigt. EC50-Werte für rekombinante CMV-Mutationen, die Substitutionen in pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) und pUL89 (N320H, D344E) exprimieren, waren 1,6– bis <10fach höher als die für das Wildtyp-Referenzvirus; diese Substitutionen sind wahrscheinlich klinisch nicht relevant. Die EC50-Werte für rekombinante CMV-Mutationen, die die pUL56 Substitutionen N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S und R369T exprimieren, waren 10– bis 9.300fach höher als die für das Wildtyp-Referenzvirus; einige dieser Substitutionen wurden in Patienten beobachtet, bei denen in klinischen Studien die Prophylaxe versagt hatte (siehe unten).
In klinischen Studien
In einer Phase-IIb-Studie, in der Letermovir-Dosen von 60, 120 oder 240 mg/Tag oder Placebo bis zu 84 Tage bei 131 HSCT-Empfängern untersucht wurden, wurde eine DNA-Sequenzanalyse einer ausgewählten Region von UL56 (Aminosäuren 231 bis 369) an Proben von 12 mit Letermovir-behandelten Studienteilnehmern durchgeführt, bei denen die Prophylaxe versagt hatte und für die Proben zur Analyse zur Verfügung standen. Ein Studienteilnehmer (der 60 mg/Tag erhielt) wies eine Letermovir-resistente genotypische Variante (GV) (V236M) auf.
In einer Phase-III-Studie (P001) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden Regionen von UL56 und UL89 mit 40 Proben von Letermovir-behandelten Studienteilnehmern in der FAS-Population durchgeführt, bei denen die Prophylaxe versagt hatte und für die Proben zur Analyse zur Verfügung standen. Bei zwei Studienteilnehmern wurden Letermovir-resistente genotypische Varianten (GVs) nachgewiesen, beide mit Substitutionen in pUL56. Ein Studienteilnehmer wies die Substitution V236M und der andere Studienteilnehmer die Substitution E237G auf. Bei einem weiteren Studienteilnehmer, der detektierbare CMV-DNA zu Studienbeginn aufwies (und dadurch nicht zur FAS-Population gehörte), wurden nach dem Absetzen der Letermovir-Anwendung die pUL56 Substitutionen, C325W und R369T nachgewiesen.
Kreuzresistenz
Eine Kreuzresistenz mit Arzneimitteln mit einem anderen Wirkmechanismus ist unwahrscheinlich. Letermovir ist vollständig wirksam gegenüber Viruspopulationen mit Substitutionen, die eine Resistenz gegenüber CMV-DNA-Polymerase-Hemmern (Ganciclovir, Cidofovir und Foscarnet) vermitteln. Eine Gruppe rekombinanter CMV-Stämme mit Substitutionen, die eine Resistenz gegenüber Letermovir vermitteln, war vollständig empfindlich gegen Cidofovir, Foscarnet und Ganciclovir, mit Ausnahme eines rekombinanten Stammes mit der pUL56 E237G-Substitution, die eine 2,1fache Verringerung der Ganciclovir-Empfindlichkeit im Vergleich zum Wildtyp vermittelt.
Kardiale Elektrophysiologie
Der Einfluss von Letermovir in Dosen von bis zu 960 mg i.v. auf das QTc-Intervall wurde in einer umfassenden randomisierten, mit Einzeldosen durchgeführten, placebo- und verum-kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg, oral) 4-phasischen Crossover-QT-Studie an 38 gesunden Studienteilnehmern untersucht. Bei i.v.-Gabe von 960 mg führte Letermovir zu keiner klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls, wobei die Plasmakonzentrationen ca. 2fach höher waren als bei einer 480 mg i.v.-Dosis.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Erwachsene CMV-seropositive Empfänger [R+] einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT)
Zur Beurteilung der Letermovir-Prophylaxe als präventive Strategie gegen CMV-Reaktivierungen oder -Erkrankungen wurde die Wirksamkeit von Letermovir in einer multizentrischen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie (P001) bei erwachsenen CMV-seropositiven Empfängern [R+] einer allogenen HSCT untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert (2:1) entweder Letermovir in einer Dosis von 480 mg einmal täglich angepasst auf 240 mg bei gemeinsamer Gabe mit Ciclosporin oder Placebo. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Studienzentrum und anhand des Risikos (hoch vs. niedrig) für eine CMV-Reaktivierung zum Zeitpunkt des Einschlusses der Studienteilnehmer. Die Behandlung mit Letermovir wurde nach HSCT (Tag 0–28 nach Transplantation) begonnen und bis Woche 14 nach der Transplantation fortgesetzt. Letermovir wurde entweder oral oder i.v. angewendet; die Dosierung von Letermovir war gleich und unabhängig von der Art der Anwendung. Die Studienteilnehmer wurden bis einschließlich Woche 24 nach der Transplantation und anschließend kontinuierlich bis Woche 48 bezüglich des primären Wirksamkeitsendpunkts nachbeobachtet.
Die Studienteilnehmer wurden bis Woche 14 nach der Transplantation wöchentlich und bis Woche 24 nach der Transplantation alle 2 Wochen auf CMV-DNA untersucht, wobei eine präemptive Standardversorgung eingeleitet wurde, wenn die CMV-DNA-ämie als klinisch signifikant angesehen wurde. Die Studienteilnehmer wurden dann bis Woche 48 nach Transplantation nachbeobachtet.
Von den 565 behandelten Studienteilnehmern erhielten 373 Studienteilnehmer Letermovir (darunter 99 Studienteilnehmer, die mindestens eine i.v.-Dosis erhielten) und 192 Placebo (darunter
48 Studienteilnehmer, die mindestens eine i.v.-Dosis erhielten). Die mediane Dauer bis zum Beginn der Letermovir-Anwendung betrug 9 Tage nach Transplantation. Bei 37 % der Studienteilnehmer war das Engraftment zu Studienbeginn erfolgt. Das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre (Bereich: 18 bis 78 Jahre); 56 Studienteilnehmer (15,0 %) waren mindestens 65 Jahre alt: 58 % waren männlich; 82 % waren weiß; 10 % waren asiatischer Herkunft; 2 % waren schwarz oder afrikanischer Herkunft und 7 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Zu Studienbeginn erhielten 50 % der Studienteilnehmer ein myeloablatives Regime, 52 % erhielten Ciclosporin und 42 % erhielten Tacrolimus. Die häufigsten primären Gründe für die Transplantation waren akute myeloische Leukämie (38%), myeloblastisches Syndrom (15 %) und Lymphom (13 %). 12 % der Studienteilnehmer waren zu Studienbeginn CMV-DNA-positiv.
Zu Studienbeginn hatten 31 % der Studienteilnehmer ein hohes Risiko für eine Reaktivierung, definiert durch eines oder mehrere der folgenden Kriterien: Bezüglich des humanen Leukozyten-Antigens(HLA) verwandte (Geschwister-) Spender mit mindestens einer Diskrepanz an einem der folgenden drei HLA-Gen-Loci: HLA-A, -B oder-DR, haplo-identischer Spender; nicht verwandter Spender mit mindestens einer Diskrepanz an einem der folgenden vier HLA-Gen-Loci: HLA-A, -B, -C und -DRB1; Verwendung von Nabelschnurblut als Stammzellquelle; Verwendung von ex vivo T-Zell-depletierten Transplantaten; Graft-Versus-Host-Disease (GVHD) Grad 2 oder höher, die systemische Kortikosteroide erfordert.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der klinisch signifikanten CMV-Infektion wurde in P001 definiert durch die Häufigkeit einer CMV-DNA-ämie mit erforderlicher präemptiver Anti-CMV-Therapie
(PET) oder durch das Auftreten einer CMV-Endorganerkrankung. Es wurde nach dem NonCompleter = Failure (NC = F)-Ansatz vorgegangen, wonach jeder Studienteilnehmer als Prophylaxeversager galt, der die Studie vor Woche 24 nach Transplantation abbrach oder bei dem in Woche 24 nach Transplantation kein Ergebnis vorlag.
Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Placebo, wie in Tabelle 3 dargestellt. Der geschätzte Anwendungsunterschied von –23,5 % war statistisch signifikant (einseitiger p-Wert < 0,0001).
Tabelle 3: P001: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei HSCT-Empfängern ([NC = F]-Ansatz, FAS-Population) _____________________________________________________________________
| Parameter | Letermovir (N = 325) n (%) | Placebo (N = 170) n (%) |
| Primärer Wirksamkeitsendpunkt (Anteil der Studienteilnehmer mit Prophylaxe-Versagen bis Woche 24) Gründe für das Prophylaxe-Versagen^ Klinisch signifikante CMV-Infektion CMV-DNA-ämie mit erforderlicher Anti-CMV- PET CMV-Endorganerkrankung Studienabbruch Fehlendes Ergebnis Stratum-adjustierter Anwendungsunterschied (Letermovir-Placebo)§ Unterschied (95 % KI) p-Wert | 122 (37,5) 57 (17,5) 52 (16,0) 5 (1,5) 56 (17,2) 9 (2,8) –23,5 (-32,5, –14,6) <0,0001 | 103 (60,6) 71 (41,8) 68 (40,0) 3 (1,8) 27 (15,9) 5 (2,9) |
| 1 Die Kategorien für ein Prophylaxeversagen schließen sich gegenseitig aus und basieren auf der Hierarchie der Kategorien in der aufgeführten Reihenfolge. § 95 % KI und p-Wert für die Behandlungsunterschiede bezüglich des prozentualen Ansprechens wurden unter Verwendung der stratum-adjustierten Mantel-Haenszel-Methode berechnet, wobei der Unterschied nach dem harmonischen Mittel der Stichprobengröße pro Studienarm für jede Schicht (hohes oder geringes Risiko) gewichtet wurde. Für die Abklärung der statistischen Signifikanz wurde ein 1-seitiger p-Wert < 0,0249 verwendet. FAS = Vollständiger Analysesatz (full analysis set); FAS umfasst randomisierte Studienteilnehmer, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben, und schließt Studienteilnehmer mit nachweisbarer CMV-DNA vor Studienbeginn aus. Ansatz zur Handhabung fehlender Werte: NonCompleter = Failure (NC = F)-Ansatz. Unter Verwendung des (NC = F)-Ansatzes wurde ein Versagen definiert als alle Studienteilnehmer mit einer klinisch signifikanten CMV-Infektion, oder die die Studie vorzeitig abbrachen oder für die keine Ergebnisse bis Woche 24 nach Transplantation Vorlagen. N = Anzahl der Studienteilnehmer in jeder Behandlungsgruppe. n (%) = Anzahl (Prozent) der Studienteilnehmer in jeder Subgruppe. Anmerkung: Der Anteil der Studienteilnehmer mit nachweisbarer viraler CMV-DNA an Tag 1, die eine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten, betrug bis Woche 24 nach Transplantation 64,6 % (31/48) in der Letermovir-Gruppe im Vergleich zu 90,9 % (20/22) in der Placebo-Gruppe. Der geschätzte Unterschied (95 % KI für den Unterschied) betrug –26,1 % (-45,9 %; –6,3 %), mit einem einseitigen nominalen p-Wert von <0,0048. | ||
Zu den Faktoren, die mit einer CMV-DNA-ämie nach Woche 14 nach Transplantation bei Letermovir-behandelten Studienteilnehmern assoziiert waren, zählten ein hohes Risiko für eine CMV-Reaktivierung zu Studienbeginn, GVHD und Anwendung von Kortikosteroiden sowie ein CMV-seronegativer Spenderstatus.
Abbildung 1: P001: Kaplan-Meier-Kurve über die Zeit bis zur Einleitung einer Anti-CMV-PET oder dem Ausbruch einer CMV-Endorganerkrankung bis Woche 24 nach Transplantation bei HSCT-Empfängern (FAS-Population)
Anzahl der Studienteilnehmer mit einem Risiko
Letermovir 325
270 212
85 70
'Placebo 170
Zwischen den PREVYMIS und Placebogruppen zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich der Häufigkeit von Engraftments oder der Zeit bis zu deren Auftreten.
In Bezug auf geringes und hohes Risiko einer CMV-Reaktivierung, konditionierende Regime und begleitende immunsuppressive Regime erwies sich Letermovir in allen Subgruppen durchweg als wirksamer (siehe Abbildung 2).
Abbildung 2: P001: Forest-Diagramm des Anteils an Studienteilnehmern mit Einleitung einer Anti-CMV-PET oder einer CMV-Endorganerkrankung bis Woche 24 nach Transplantation nach ausgewählten Subgruppen ([NC = F]-Ansatz, FAS-Population)
Gesamt (N=325, 170)
Risikoschicht
Hohes Risiko (n=102, 45)
Niedriges Risiko (n=223, 125)
Stammzellenquelle
Peripheres Blut (n=241, 117)
Knochenmark (n=72, 43)
Nicht-verwandte Spender mit Nicht-Übereinstimmung (n=43, 24)
Haploidentischer Spender
Konditionierungsregime
Immunsuppressives Regime
Ciclosporin A (n=162, 90) । _______
----------------------------------------1---------------------------------------1---------------------------------------1---------------------------------------1---------------------------------------1---------------------------------------1---------------------------------------1------------------------------------------------------------------------------1---------------------------------------1---------------------------------------
Favorisiert Letermovir Favorisiert Placebo
Unterschied Letermovir – Placebo (%) und 95% K.I.
Non-Completer = Failure (NC = F). Unter Verwendung des (NC = F)-Ansatzes: alle Studienteilnehmer, die die Studie vor Woche 24 nach Transplantation abbrachen oder für die keine Ergebnisse in Woche 24 nach Transplantation vorlagen, wurden als Therapieversager gezählt.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung, die Ergebnisse von Studien mit PREVYMIS zur Prophylaxe von Cytomegalievirus-Reaktivierung und-Erkrankung in einer oder mehreren Untergruppen bei Kindern und Jugendlichen vorzulegen, aufgeschoben (siehe Abschnitt 4.2 für Information zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Letermovir wurde nach oraler und i.v.-Gabe bei gesunden Studienteilnehmern und HSCT-Empfängern untersucht. Die Letermovir-Exposition erhöhte sich stärker als dosisproportional sowohl bei oraler als auch bei i.v.-Gabe. Der Mechanismus besteht wahrscheinlich in einer Sättigung/Autoinhibition von OATP1B1/3.
Bei gesunden Studienteilnehmern lagen die geometrischen mittleren Steady-State-AUC- und Cmax-Werte bei 71.500 ng h/ml bzw. 13.000 ng/ml bei oraler Gabe von 480 mg Letermovir einmal täglich.Letermovir erreichte einen Steady State innerhalb von 9 bis 10 Tagen mit einem Kumulationsverhältnis von 1,2 für AUC und 1,0 für Cmax.
Bei HSCT-Empfängern wurde die AUC von Letermovir unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen (PK)-Analysen mittels Phase-III-Daten geschätzt (siehe Tabelle 4). Die Unterschiede bezüglich der Exposition sind für alle Behandlungsregime klinisch nicht relevant; die Wirksamkeit war über den Bereich der in P001 beobachteten Expositionen hinweg gleichbleibend.
Tabelle 4: Letermovir AUC (ng^h/ml)-Werte bei HSCT-Empfängern
| Behandlungsregime | Median (90 % Vorhersageintervall) |
| 480 mg oral, ohne Ciclosporin | 34.400 (16.900, 73.700) |
| 480 mg i.v., ohne Ciclosporin | 100.000 (65.300, 148.000) |
| 240 mg oral, mit Ciclosporin | 60.800 (28.700, 122.000) |
| 240 mg i.v., mit Ciclosporin | 70.300 (46.200, 106.000) |
| Populationsbasierte Post-hoc-Vorhersagen aus der populationsbasierten PK-Analyse mittels Phase-III-Daten | |
Resorption
Letermovir wurde rasch resorbiert mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von 1,5 bis 3,0 Stunden und nahm biphasisch ab. Bei HSCT-Empfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir bei oraler Gabe von 480 mg Letermovir einmal täglich ohne Ciclosporin auf etwa 35 % geschätzt. Die inter-individuelle Variabilität der Bioverfügbarkeit wurde auf etwa 37 % geschätzt.
Wirkung von Ciclosporin
Bei HSCT-Empfängern erhöhte die gemeinsame Anwendung mit Ciclosporin die
Plasmakonzentrationen von Letermovir durch eine Inhibition von OATP1B. Bei oraler Gabe von 240 mg Letermovir einmal täglich und gemeinsamer Anwendung mit Ciclosporin wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir bei Patienten auf etwa 85 % geschätzt.
Wenn Letermovir gemeinsam mit Ciclosporin gegeben wird, beträgt die empfohlene Letermovir-Dosis 240 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.2).
Einfluss von Nahrung
Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die orale Einnahme von 480 mg Letermovir als Einzeldosis mit einer Standardmahlzeit mit hohem Fett- und hohem Kaloriengehalt keine Auswirkung auf die Gesamtexposition (AUC) und führte zu einer etwa 30 %-igen Erhöhung der Spitzenplasmakonzentrationen (Cmax) von Letermovir. Letermovir kann oral mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, wie es in den klinischen Studien der Fall war (siehe Abschnitt 4.2).
Verteilung
Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen bei HSCT-Empfängern nach intravenöser Anwendung auf 45,5 l geschätzt.
In vitro ist Letermovir, unabhängig vom untersuchten Konzentrationsbereich (3 bis 100 mg/l), größtenteils (98,2 %) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Bei niedrigeren Konzentrationen wurde eine Sättigung beobachtet. Die Blut-Plasma-Verteilung von Letermovir beträgt 0,56 und ist unabhängig von dem in vitro untersuchten Konzentrationsbereich (0,1 bis 10 mg/l).
In präklinischen Verteilungsstudien wird Letermovir auf Organe und Gewebe verteilt, wobei die höchsten Konzentrationen im Magen-Darm-Trakt, im Gallengang und in der Leber und in niedrigen Konzentrationen im Gehirn beobachtet wurden.
Biotransformation
Der Hauptanteil der mit Letermovir verwandten Komponenten liegt im Plasma in unveränderter Form vor (96,6 %). Es werden keine wesentlichen Metaboliten im Plasma nachgewiesen. Letermovir wird teilweise durch Glucuronidierung, die durch UGT1A1/1A3 vermittelt wird, eliminiert.
Elimination
Bei gesunden Studienteilnehmern beträgt die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit von Letermovir etwa 12 Stunden bei i.v.-Gabe von 480 mg Letermovir. Die Haupteliminationswege von Letermovir sind die biliäre Exkretion sowie die direkte Glucuronidierung. Dieser Vorgang umfasst die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und 3 gefolgt von einer durch UGT1A1/3 katalysierten Glucuronidierung.
Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird die scheinbare Steady-State-CL von Letermovir nach intravenöser Anwendung von 480 mg bei HSCT-Empfängern auf 4,84 l/h geschätzt. Die interindividuelle Variabilität für CL wird auf 24,6 % geschätzt.
Exkretion
Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Letermovir wurden 93,3 % der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden. Letermovir wurde hauptsächlich als unveränderte Ausgangssubstanz, in geringerer Menge (6 % der Dosis) als Acylglucuronid-Metabolit, biliär in den Faeces ausgeschieden. Das Acylglucuronid ist in den Faeces instabil. Die Urinausscheidung von Letermovir war vernachlässigbar (< 2 % der Dosis).
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
Die AUC von ungebundenem Letermovir war bei Studienteilnehmern mit moderater (Child-Pugh-Klasse B [CP-B], Score von 7–9) Leberfunktionsstörung etwa 81 % und schwerer (Child-Pugh-Klasse C [CP-C], Score von 10–15) Leberfunktionsstörung etwa 4fach höher als bei gesunden Studienteilnehmern. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition bei Studienteilnehmern mit mäßiger Leberfunktionsstörung sind klinisch nicht relevant.
Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung in Kombination mit moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist mit ausgeprägten Erhöhungen der Exposition von ungebundenem Letermovir zu rechnen (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenfunktionsstörung
Die AUC von ungebundenem Letermovir war bei Studienteilnehmern mit moderater (eGFR von 31,0 bis 56,8 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung etwa 115 % und mit schwerer (eGFR von 11,9 bis 28,1 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung etwa 81 % höher als bei gesunden Studienteilnehmern. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition aufgrund von moderaten oder schweren Nierenfunktionsstörungen gelten als klinisch nicht relevant. Es wurden keine Studienteilnehmer mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht.
Gewicht
Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird die AUC von Letermovir bei Studienteilnehmern mit einem Gewicht von 80–100 kg um 18,7 % niedriger geschätzt als bei Studienteilnehmern mit einem Gewicht von 67 kg. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant.
Ethnische Zugehörigkeit
Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird die AUC von Letermovir bei Asiaten im Vergleich zu Weißen um 33,2 % höher geschätzt. Diese Änderung ist klinisch nicht relevant.
Geschlecht
Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen bestehen zwischen Frauen und Männern bezüglich Letermovir keine pharmakokinetischen Unterschiede.
Ältere Patienten
Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Letermovir. Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Allgemeine Toxizität
Eine irreversible testikuläre Toxizität wurde nur bei Ratten bei systemischer Exposition (AUC) beobachtet, die einer > 3fachen Exposition der beim Menschen empfohlenen Dosis (recommended human dose = RHD) entspricht. Charakteristisch für diese Toxizität waren eine Degeneration der Samenleiter und Oligospermie sowie Zellüberreste in den Nebenhoden einhergehend mit vermindertem Hoden- und Nebenhodengewicht. Es gab keine testikuläre Toxizität bei Ratten bei Expositionen (AUC), die den Expositionen beim Menschen unter RHD ähnlich waren. Bei Gabe höchster getesteter Dosen, die dem bis zu 4-Fachen bzw. 2-Fachen der RHD entsprechen, wurde bei Mäusen und Affen keine testikuläre Toxizität beobachtet. Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.
Es ist bekannt, dass Hydroxypropylbetadex bei Ratten eine Vakuolisierung in den Nieren verursachen kann, wenn es intravenös in Dosen von mehr als 50 mg/kg/Tag verabreicht wird. Eine Vakuolisierung wurde in den Nieren von Ratten beobachtet, die Letermovir i.v. erhielten, das mit 1.500 mg/kg/Tag Hydroxypropylbetadex, einem Cyclodextrin, zubereitet war.
Karzinogenese
Karzinogenitätsstudien mit Letermovir wurden nicht durchgeführt.
Mutagenese
Letermovir zeigte in einer Reihe von in-vitro- oder in-vivo -Assays, einschließlich mikrobieller Mutagenese-Assays, Chromosomenaberrationstests in chinesischen Hamsterovarialzellen und in einer in-vivo -Maus-Mikronukleus-Studie, keine Genotoxizität.
Reproduktion
Fertilität
In Studien zur Fertilität und zur frühembryonalen Entwicklung an der Ratte zeigte Letermovir keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität. Bei männlichen Ratten wurden bei systemischen Expositionen > 3fach der AUC beim Menschen unter RHD reduzierte Spermienkonzentration, reduzierte Spermienmotilität und verminderte Fertilität beobachtet (siehe Allgemeine Toxizität).
Bei Affen, die Letermovir erhielten, gab es bei systemischen Expositionen von etwa dem 2-Fachen der AUC beim Menschen unter RHD anhand der histopathologischen Beurteilung, der Messung der Hodengröße, der Blut-Hormon-Analyse (follikelstimulierendes Hormon, Inhibin B und Testosteron) und der Spermienuntersuchung (Spermienzahl, -motilität und -morphologie) keinen Hinweis auf testikuläre Toxizität.
Entwicklung
Bei Ratten wurde eine Toxizität bei den Muttertieren (einschließlich Verringerung der Körpergewichtszunahme) bei 250 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa das 11-Fache der AUC unter RHD); bei den Nachkommen wurden ein vermindertes Fetalgewicht mit verzögerter Verknöcherung, leicht ödematösen Feten und eine erhöhte Inzidenz verkürzter Nabelschnüre sowie Veränderungen und Fehlbildungen an Wirbeln, Rippen und Becken beobachtet. Bei Dosen von 50 mg/kg/Tag (etwa das 2,5-Fache der AUC unter RHD) wurden keine Effekte auf die Muttertiere oder auf die Entwicklung der Nachkommen beobachtet.
Bei Kaninchen wurde eine Toxizität bei den Muttertieren (einschließlich Mortalität und Aborte) bei 225 mg/kg/Tag beobachtet (etwa das 2-Fache der AUC unter RHD); bei den Nachkommen wurde eine erhöhte Inzidenz von Fehlbildungen und Veränderungen der Wirbel und Rippen beobachtet.
In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde Letermovir trächtigen Ratten oral verabreicht. Es wurde keine Entwicklungstoxizität bis zur höchsten getesteten Exposition beobachtet (2-Faches der AUC unter RHD).
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Hydroxypropylbetadex (Cyclodextrin)
Natriumchlorid
Natriumhydroxid (E524)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 inkompatibilitäten
Inkompatible Arzneimittel
PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist physikalisch inkompatibel mit Amiodaronhydrochlorid, Amphotericin B (liposomal), Aztreonam, Cefepimhydrochlorid, Ciprofloxacin, Ciclosporin, Diltiazemhydrochlorid, Filgrastim, Gentamicinsulfat, Levofloxacin, Linezolid, Lorazepam, Midazolam HCl, Mycophenolatmofetilhydrochlorid, Ondansetron, Palonosetron.
Dieses Arzneimittel darf außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Inkompatible intravenöse Infusionsbeutel- und Infusionsset-Materialien
PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist inkompatibel mit
Diethylhexylphthalat(DEHP)-Weichmacher- und Polyurethan-haltigen i.v.-Infusionssetschläuchen.
Dieses Arzneimittel darf nur mit den in Abschnitt 6.6 genannten intravenösen Infusionsbeutel- und Infusionsset-Materialien angewendet werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche: 30 Monate
Nach Anbruch: Unmittelbar zu verwenden
Lagerung der verdünnten Lösung
Chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für 48 Stunden bei 25 °C und für 48 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt unmittelbar zu verwenden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen für die Temperatur einzuhalten. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Für die Lagerungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Durchstechflasche aus Klarglas Typ I (30 ml) mit einem 20 mm fluorummantelten Chlorbutylstopfen mit Aluminium flip-off Verschluss mit 12 ml (mittelgrüner Verschluss) oder 24 ml (dunkelblauer Verschluss) Lösung.
Packungsgröße: 1 Durchstechflasche
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
PREVYMIS Durchstechflaschen sind nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.
Zubereitung
Die Anweisungen für Zubereitung und Anwendung sind für beide Dosen gleich.
PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der intravenösen Anwendung verdünnt werden.
Den Inhalt der Durchstechflasche vor der Verdünnung auf Verfärbungen und Partikel überprüfen. PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine klare, farblose Lösung und kann einige wenige produktbezogene kleine durchscheinende oder weiße Partikel enthalten. Die Durchstechflasche darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung trüb oder verfärbt ist oder andere Bestandteile als ein paar kleine durchscheinende oder weiße Partikel enthält.
Das PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht mit Infusionsbeutel- und Infusionsset-Materialien verwendet werden, die Polyurethan oder den Weichmacher Diethylhexylphthalat (DEHP) enthalten. Materialien, die phthalatfrei sind, sind auch DEHP-frei.
Die Durchstechflasche von PREVYMIS nicht schütteln.
Den Inhalt einer Einzeldosis-Durchstechflasche (entweder 12 ml für eine 240-mg-Dosis oder 24 ml für eine 480-mg-Dosis) von PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einen mit 250 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucose 50 mg/ml (5 %) vorgefüllten Infusionsbeutel geben und die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen. Nicht schütteln.
Einmal verdünnt, ist die Lösung von PREVYMIS klar und farblos bis gelb. Farbvarianten in diesem Bereich beeinträchtigen die Qualität des Arzneimittels nicht. Die verdünnte Lösung sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen geprüft werden. Die verdünnte Lösung ist zu verwerfen, wenn sie trüb oder verfärbt ist oder andere Bestandteile als ein paar kleine durchscheinende oder weiße Partikel enthält. Wird eine Durchstechflasche zu einem 250-ml-Infusionsbeutel gegeben, betragen die endgültigen Konzentrationen von Letermovir 0,9 mg/ml (für die 240-mg-Dosis) und 1,8 mg/ml (für die 480-mg-Dosis).
Anwendung
Siehe Abschnitt 4.2.
PREVYMIS verdünnte Lösung muss unter Verwendung eines sterilen 0,2 pm oder 0,22 pm Polyethersulfon(PES)-Inline-Filters angewendet werden.
Kompatible intravenöse Lösungen und andere Arzneimittel
PREVYMIS Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)- und Glucose 50 mg/ml (5 %)-Lösungen kompatibel.
PREVYMIS darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln und Lösungsmittelkombinationen mit Ausnahme der nachstehend aufgeführten über denselben intravenösen Zugang (oder dieselbe Kanüle) angewendet werden.
Liste der kompatiblen Arzneimittel für die Zubereitung von PREVYMIS und Arzneimittel* in
| Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Ampicillin-Natrium Ampicillin-Natrium/Sulbactam-Natrium Antithymocytenglobulin Caspofungin Daptomycin Fentanylcitrat | Fluconazol Humanes Insulin Magnesiumsulfat Methotrexat Micafungin |
Beachten Sie die jeweilige Fachinformation, um sich über die Kompatibilität bei gleichzeitiger Anwendung zu vergewissern.
Liste der kompatiblen Arzneimittel für die Zubereitung von PREVYMIS und Arzneimittel in
| Glucose 50 mg/ml (5 %) Amphotericin B (Lipidkomplex)‚1‘ Anidulafungin Cefazolin-Natrium Ceftarolin Ceftriaxon-Natrium Doripenem Famotidin Folsäure | Hydrocortison-Natriumsuccinat Morphinsulfat Norepinephrin-Bitartrat Pantoprazol-Natrium Kaliumchlorid Kaliumphosphat Tacrolimus Telavancin |
*Beachten Sie die jeweilige Fachinformation, um sich über die Kompatibilität bei gleichzeitiger Anwendung zu vergewissern.
' Amphotericin B ist als Lipidkomplex mit PREVYMIS kompatibel. Mit liposomalem Amphotericin B ist PREVYMIS jedoch nicht kompatibel (siehe Abschnitt 6.2).
Kompatible intravenöse Infusionsbeutel- und Infusionsset-Materialien
PREVYMIS ist kompatibel mit den folgenden intravenösen Infusionsbeutel- und InfusionssetMaterialien. Alle nachstehend nicht aufgeführten intravenösen Infusionsbeutel- oder InfusionssetMaterialien dürfen nicht verwendet werden.
Intravenöse Infusionsbeutel-Materialien
Polyvinylchlorid (PVC), Ethylenvinylacetat (EVA) und Polyolefin (Polypropylen und Polyethylen)
Infusionsset-Materialien
PVC, Polyethylen (PE), Polybutadien (PBD), Silikonkautschuk (SR), Styrol-Butadien-Copolymer (SBC), Styrol-Butadien-Styrol-Copolymer (SBS), Polystyrol (PS)
Weichmacher</em>
Tris (2-ethylhexyl) trimellitat (TOTM), Butylbenzylphthalat (BBP)
Katheter
Strahlenundurchlässiges Polyurethan
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Niederlande
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/17/1245/003
EU/1/17/1245/004
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der
ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 8. Januar 2018