Prialt - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Prialt 25 Mikrogramm/ml Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml Lösung enthält 25 tg Ziconotid (als Acetat).

Jede Durchstechflasche zu 20 ml enthält 500 tg Ziconotid (als Acetat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Infusionslösung (Infusion).

Klare, farblose Lösung.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Ziconotid ist zur Behandlung von starken, chronischen Schmerzen bei Erwachsenen angezeigt, die eine intrathekale (i.th.) Analgesie benötigen.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Ziconotid sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der intrathekalen (i.th.) Gabe von Arzneimitteln vorgenommen werden.

Dosierung

Erwachsene (einschließlich älterer Menschen im Alter > 65 Jahren)

Die Dosierung von Ziconotid sollte bei 2,4 tg/Tag begonnen werden und individuell je nach analgetischem Ansprechen des Patienten und unerwünschten Wirkungen titriert werden. Die Patienten sollten in Dosisinkrementen von < 2,4 tg/Tag bis zu einer Maximaldosis von 21,6 ^g/Tag eingestellt werden. Der Mindestabstand zwischen Dosiserhöhungen beträgt 24 Stunden; aus Sicherheitsgründen wird ein Abstand von mindestens 48 Stunden empfohlen. Falls erforderlich, kann die Dosis zur Behebung von unerwünschten Wirkungen um eine beliebige Menge gesenkt und die Infusion auch ganz abgesetzt werden. Ca. 75% der Patienten, die zufriedenstellend auf die Behandlung ansprechen, benötigen eine Dosis von < 9,6 tg/Tag.

Nierenfunktion­sstörung

Es wurden keine Untersuchungen an Patienten mit Nierenfunktion­sstörung durchgeführt. Bei der Gabe von Ziconotid an Patienten mit Nierenfunktion­sstörung ist Vorsicht geboten.

Leberfunktion­sstörung

Es wurden keine Untersuchungen an Patienten mit Leberfunktion­sstörung durchgeführt. Bei der Gabe von Ziconotid an Patienten mit Leberfunktion­sstörung ist Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ziconotid bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Intrathekale Anwendung.

Ziconotid muss als Dauerinfusion über einen intrathekalen Katheter unter Verwendung einer externen oder intern implantierten mechanischen Infusionspumpe verabreicht werden, die ein genaues Infusionsvolumen abgeben kann. Da das Risiko einer Meningitis nach längerer Katheterisierung des Intrathekalraums mit einem externen Katheterinfusi­onssystem höher ist, werden zur Gabe von Ziconotid über einen längeren Zeitraum interne Systeme empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Ein externes Kathetersystem sollte nur verwendet werden, wenn ein internes System nicht implantiert werden kann.

Sind niedrige Ziconotiddosen erforderlich, zum Beispiel zu Beginn der Titrierung, muss Ziconotid vor der Anwendung mit einer konservierungsmit­telfreien Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) verdünnt werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Kombination mit einer i.th. Chemotherapie (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Langzeitanwendung

Auch wenn Ziconotid in offenen klinischen Langzeitstudien zur Wirksamkeit und Sicherheit untersucht wurde, wurden keine kontrollierten Studien über mehr als drei Wochen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.1). Mögliche lokale toxische Wirkungen auf das Rückenmark nach Langzeitanwendung wurden nicht ausgeschlossen und präklinische Daten sind in dieser Hinsicht beschränkt (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist bei Langzeitanwendung Vorsicht geboten.

Infektionsrisiko

Die intrathekale (i.th.) Anwendung von Arzneimitteln birgt das Risiko von potentiell schwerwiegenden Infektionen wie Meningitis, die lebensbedrohlich sein können. Eine Meningitis aufgrund des Eindringens von Organismen entlang des Katheters oder die versehentliche Kontamination des Infusionssystems ist eine bekannte Komplikation der intrathekalen Gabe von Arzneimitteln, insbesondere mit externen Systemen.

Patienten und Ärzte müssen auf typische Meningitisymptome und -zeichen achten.

Die optimale intrathekale Platzierung der Katherspitze wurde nicht ermittelt. Eine niedrigere Platzierung, z.B. im Lendenbereich, kann die Inzidenz von Ziconotid-bedingten unerwünschten neurologischen Wirkungen reduzieren. Die Platzierung der Katheterspitze sollte sorgfältig überlegt werden, um einen adäquaten Zugang zu den nozizeptiven Segmenten im Rückenmark zu gewährleisten und gleichzeitig die Arzneimittelkon­zentration im Gehirn so gering wie möglich zu halten.

Nur wenige Patienten haben eine systemische Chemotherapie und i.th. Ziconotid erhalten. Bei der Gabe von Ziconotid an Patienten, die eine systemische Chemotherapie erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Erhöhungen der Kreatinkinase

Erhöhungen der Kreatinkinase, gewöhnlich asymptomatisch, sind bei Patienten unter intrathekalem Ziconotid häufig. Gelegentlich kommt es zu einer progressiven Erhöhung der Kreatinkinase. Jedoch wird eine Überwachung der Kreatinkinase empfohlen. Im Falle einer progressiven Erhöhung oder einer klinisch signifikanten Erhöhung in Kombination mit den klinischen Merkmalen einer Myopathie oder Rhabdomyolyse sollte ein Absetzen von Ziconotid in Betracht gezogen werden.

Allergische Reaktionen

In klinischen Studien wurden keine allergischen Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie, beobachtet und die Immunogenität von i.th. gegebenem Ziconotid erscheint gering. Jedoch kann die Möglichkeit schwerer allergischer Reaktionen nicht ausgeschlossen werden, und es sind Spontanberichte anaphylaktischer Reaktionen eingegangen.

Unerwünschte kognitive und neuropsychiatrische Wirkungen

Unerwünschte kognitive und neuropsychiatrische Wirkungen, insbesondere Verwirrung, sind bei mit Ziconotid behandelten Patienten häufig. Eine kognitive Beeinträchtigung tritt typischerweise nach mehrwöchiger Behandlung auf. Bei mit Ziconotid behandelten Patienten wurde über Episoden von akuten psychiatrischen Störungen wie Halluzinationen, paranoiden Reaktionen, Feindseligkeit, Aggressivität, Delirium, Psychose und manischen Reaktionen berichtet. Beim Auftreten von Zeichen oder Symptomen kognitiver Beeinträchtigung oder unerwünschter neuropsychiatris­cher Wirkungen sollte die Ziconotiddosis reduziert oder abgesetzt werden, wobei aber andere Ursachen mit möglichem Einfluss berücksichtigt werden sollten. Die kognitiven Wirkungen von Ziconotid sind normalerweise innerhalb von 1–4 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel, können jedoch in einigen Fällen fortbestehen. Es wird empfohlen, die Patienten vor und nach Beginn der intrathekalen Anwendung von Ziconotid neuropsychiatrisch zu untersuchen.

Bei Patienten mit starken chronischen Schmerzen besteht eine höhere Inzidenz von Suizid und Suizidversuchen als in der Allgemeinbevölke­rung. Ziconotid kann Depressionen verursachen oder verschlechtern und bei prädisponierten Patienten eine Suizidgefahr darstellen.

Depression des zentralen Nervensystems (ZNS)

Während der Behandlung mit Ziconotid kam es bei Patienten zu Bewusstseinsbe­einträchtigun­gen. Der Patient bleibt gewöhnlich bei Bewusstsein und es kommt nicht zur Atemdepression. Das Ereignis kann selbstbegrenzend sein, jedoch sollte bis zu dessen Abklingen die Ziconotidbehandlung ausgesetzt werden. Von einer erneuten Behandlung mit Ziconotid wird bei diesen Patienten abgeraten. Ebenfalls sollte das Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die eine ZNS-Depression bewirken, in Betracht gezogen werden, da diese zu einer verminderten Wachsamkeit führen können.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Mit Ziconotid wurden keine speziellen klinischen Arzneimittelin­teraktionsstu­dien durchgeführt. Jedoch lassen die geringen Ziconotid-Plasmakonzentra­tionen, der Metabolismus durch ubiquitäre Peptidasen und die relativ geringe Plasmaprotein­bindung (siehe Abschnitt 5.2) stoffwechselba­sierte Interaktionen oder durch Plasmaprotein­verdrängung bedingte Interaktionen zwischen Ziconotid und anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich erscheinen.

Es liegen keine Daten zur Interaktion zwischen der i.th. Chemotherapie und i.th. Ziconotid vor. Ziconotid darf nicht mit einer i.th. Chemotherapie kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.3).

Nur wenige Patienten haben eine systemische Chemotherapie und i.th. Ziconotid erhalten. Bei der Gabe von Ziconotid an Patienten, die eine systemische Chemotherapie erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Es wird nicht erwartet, dass Arzneimittel, die bestimmte Peptidasen/Pro­teasen beeinflussen, einen Einfluss auf die Ziconotidplas­maexposition haben. Basierend auf sehr beschränkten klinischen Untersuchungen haben sowohl Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer (z.B. Benazepril, Lisinopril und Moexipril) als auch HIV-Proteasehemmer (z.B. Ritonavir, Saquinavir, Indinavir) keine unmittelbar erkennbare Wirkung auf die Ziconotidplas­maexposition.

Ziconotid interagiert nicht mit Opiatrezeptoren. Sollen zu Beginn einer Ziconotidtherapie Opiate abgesetzt werden, sollte das Opiat ausschleichend entzogen werden. Bei Patienten, bei denen i.th. gegebene Opiate abgesetzt werden, sollte die i.th. Opiatinfusionsdosis ausschleichend über einige Wochen abgesetzt und durch eine pharmakologisch äquivalente Dosis von oralen Opiaten ersetzt werden. Die zusätzliche Gabe von i.th. Ziconotid neben einer stabilen Dosis von i.th. Morphin (siehe Abschnitt 5.1) ist möglich, erfordert aber besondere Vorsicht, da in Studie 202 trotz niedrig dosiertem Ziconotid eine hohe Rate neuropsychiatris­cher unerwünschter Wirkungen (Verwirrtheit/ab­norme Gedanken, paranoide Reaktionen und Halluzinationen sowie auffälliges Gangbild), einige davon von schwerwiegender Natur, beobachtet wurde. Beobachtet wurden auch Erbrechen und Anorexie sowie ein peripheres Ödem, wenn i.th. Ziconotid zusätzlich zu i.th. Morphin gegeben wurde. Die zusätzliche Gabe von i.th. Morphin neben stabilen Dosen von i.th. Ziconotid wird besser vertragen (es wurde über Pruritus berichtet) (siehe auch unter Abschnitt 5.1).

Bei der gleichzeitigen Gabe von Ziconotid mit systemischem Baclofen, Clonidin, Bupivacain oder Propofol wurde eine erhöhte Inzidenz von Somnolenz beobachtet, so dass von deren gleichzeitiger Anwendung bis auf weiteres abgeraten wird.

Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von partiellen Opiatrezeptora­gonisten (z.B. Buprenorphin) mit Ziconotid vor.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ziconotid bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Ziconotid während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ziconotid / Metabolite in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Ziconotid verzichtet werden soll / die Behandlung mit Ziconotid zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Zur Untersuchung der Auswirkungen auf die Fertilität wurden beim Menschen keine speziellen Studien mit Ziconotid durchgeführt. In einer Fertilitätsstudie an männlichen und weiblichen Ratten zeigten sich bei den männlichen Ratten keine Wirkungen, während bei den weiblichen Tieren Reduktionen der Corpora lutea, Implantationen und der Zahl der lebenden Embryos beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Ziconotid hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Ziconotid kann Verwirrung, Somnolenz und sonstige unerwünschte neurologische Wirkungen hervorrufen. Deshalb müssen die Patienten angewiesen werden, in diesen Fällen nicht zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von als intrathekale Dauerinfusion gegebenem Ziconotid wurde an über 1400 Patienten beurteilt, die in Studien zu akuten und chronischen Schmerzen teilnahmen. Die Dauer der Behandlung reichte von einer einstündigen Bolusinfusion bis zur Daueranwendung über mehr als 6 Jahre. Die mittlere Expositionszeit betrug 43 Tage. Die Infusionsdosis reichte von 0,03 – 912 gg/Tag, mit einer medianen Enddosis von 7,2 gg/Tag.

In klinischen Studien kam es bei 88% der Patienten zu unerwünschten Wirkungen. Die in klinischen Langzeitstudien am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Schwindel (42%), Übelkeit (30%), Nystagmus (23%), Verwirrung (25%), Gangabnormalitäten (16%), Beeinträchtigung des Gedächtnisses (13%), Verschwommensehen (14%), Kopfschmerz (12%), Asthenie (13%), Erbrechen (11%) und Somnolenz (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mittelschwer und klangen mit der Zeit ab.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Soweit nicht anders vermerkt, gibt die Tabelle die Inzidenzraten der in klinischen Studien mit intrathekalem Ziconotid berichteten unerwünschten Wirkungen (Kurzzeit- und Langzeitexposition) an. Innerhalb jeder Häufigkeitska­tegorie sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Häufigkeit aufgelistet.

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000).

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen			Sepsis, Meningitis
Erkrankungen des Immunsystems				Anaphyla ktische Reaktiona
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Verminderter Appetit, Anorexie

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt
Psychiatrische Erkrankungen	Verwirrung	Ängstlichkeit, akustische Halluzination, Schlaflosigkeit, Agitation, Desorientiertheit, Halluzination, visuelle Halluzination, Depression, Paranoia, Reizbarkeit, verschlimmerte Depression, Nervosität, Affektlabilität, Veränderungen der mentalen Verfassung, verschlimmerte Angstzustände, verschlimmerte Verwirrung	Delirium, psychotische Störungen, Suizidideation, Suizidversuch, Gedankenblockade, abnorme Träume, Aggressivität
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel, Nystagmus, Gedächtnisstörun­gen, Kopfschmerzen, Somnolenz	Dysarthrie, Amnesie, Dysgeusie, Tremor, Gleichgewichtsstörun­g, Ataxie, Aphasie, Gefühl von Brennen, Sedierung, Parästhesie, Hypästhesie, Aufmerksamkeit­sstörung, Sprachstörungen, Areflexie, Koordinationsstörun­g, Lageschwindel, kognitive Störungen, Hyperästhesie, Hyporeflexie, Ageusie, vermindertes Bewusstsein, Dysästhesie, Parosmie, mentale Beeinträchtigung	Inkohärenz, Bewusstlosigkeit, Koma, Stupor, Konvulsionen, Schlaganfall, Enzephalopathie
Augenerkrankungen	Verschwommensehen	Doppeltsehen, Sehstörungen, Photophobie
Erkrankung des Ohrs und des Labyrinths		Schwindel, Tinnitus
Herzerkrankungen			Vorhofflimmern
Gefäßerkrankungen		Orthostatische Hypotonie, Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Dyspnoe	Atemnot
Erkrankungen des Gastrointe stinaltrakts	Übelkeit, Erbrechen	Diarrhoe, Mundtrockenheit, Obstipation, verschlimmerte Übelkeit, Oberbauchschmerzen	Dyspepsie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Pruritus, vermehrtes Schwitzen	Hautausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Gliederschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen, Muskelkrampf, Muskelschwäche, Arthralgie, periphere Schwellung	Rhabdomyolyse, Myositis, Rückenschmerzen, Muskelzuckungen, Nackenschmerz

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harnstauung, Harnverhaltung, Dysurie, Harninkontinenz	Akutes Nierenversagen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Gangabnormalitäten, Asthenie	Müdigkeit, Fieber, Lethargie, peripheres Ödem, Rigor, Sturz, Brustschmerz, Kältegefühl, Schmerz, ängstliche Nervosität, verschlimmerte Schmerzen	Gehschwierigkeiten
Untersuchungen		Erhöhte Kreatinphospho­kinase im Blut, vermindertes Gewicht	Abnormes Elektrokardiogramm, erhöhte Aspartatamino-transferase, erhöhte Kreatinphospho­kinase MM im Blut, erhöhte Körpertemperatur

a. Aus Spontanberichten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Meningitis

Die intrathekale Anwendung von Arzneimitteln birgt das Risiko von potentiell schwerwiegenden Infektionen wie Meningitis, die lebensbedrohlich sein können. Patienten und Ärzte müssen auf typische Meningitissymptome und -zeichen achten (siehe Abschnitt 4.4).

Anstiege der Kreatinphospho­kinase

Anstiege der Kreatinphospho­kinase verliefen in der Regel asymptomatisch. Eine Überwachung der Kreatinphospho­kinase wird empfohlen. Im Falle eines progressiven Anstiegs oder einer signifikanten Erhöhung der Kreatinphospho­kinase in Kombination mit den klinischen Merkmalen einer Myopathie oder Rhabdomyolyse sollte ein Absetzen von Ziconotid in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

CNS-Nebenwirkungen

Unerwünschte kognitive und neuropsychiatrische Wirkungen sind bei mit Ziconotid behandelten Patienten häufig. Eine kognitive Beeinträchtigung tritt typischerweise nach mehrwöchiger Behandlung auf. Bei mit Ziconotid behandelten Patienten wurde über Episoden von akuten psychiatrischen Störungen wie Halluzinationen, paranoiden Reaktionen, Feindseligkeit, Aggressivität, Delirium, Psychose und manischen Reaktionen berichtet. Beim Auftreten von Zeichen oder Symptomen kognitiver Beeinträchtigung oder unerwünschter neuropsychiatris­cher Wirkungen sollte die Ziconotiddosis reduziert oder abgesetzt werden, wobei aber andere Ursachen mit möglichem Einfluss berücksichtigt werden sollten. Die kognitiven Wirkungen von Ziconotid sind normalerweise innerhalb von 1 – 4 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel, können jedoch in einigen Fällen fortbestehen. Es wird empfohlen, die Patienten vor und nach Beginn der intrathekalen Anwendung von Ziconotid neuropsychiatrisch zu untersuchen (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

In Studien mit intravenösen Infusionen erhielten gesunde männliche Probanden Ziconotid in Dosen von bis zu 70.000 ^g/Tag, dies entspricht dem 3.200fachen der empfohlenen täglichen intrathekalen Infusionsdosis. Bei fast allen Patienten, die hohe intravenöse Dosen Ziconotid erhielten, wurde eine orthostatische Hypotonie beobachtet.

Die maximal empfohlene intrathekale Dosis beträgt 21,6 ^g/Tag. Die in den klinischen Studien maximal vorgesehene Dosis betrug 912 ^g/Tag nach allmählicher Erhöhung über 7 Tage.

Symptome

In einer klinischen Studie erhielt ein männlicher Krebspatient versehentlich eine i.th.

Ziconotidüberdosis von 744 ^g über einen Zeitraum von 24 Stunden (31 p.g/h) und nahm nach einer Reduktion von 82 auf 2,5 mm auf der visuellen Analogskala der Schmerzintensität (VASPI) die Behandlung in der vorgesehenen Dosis wieder auf. Bei einigen Patienten, die intrathekale Dosen über der maximal empfohlenen Dosis erhielten, wurden verstärkte pharmakologische Wirkungen wie z.B. Ataxie, Nystagmus, Schwindel, Stupor, vermindertes Bewusstsein, Muskelspasmen, Verwirrung, Sedierung, Hypotonie, Aphasie, Sprachstörungen, Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Es gab keine Anzeichen für eine Atemdepression. Die meisten beobachteten Patienten erholten sich innerhalb von 24 Stunden nach Absetzen des Arzneimittels.

Behandlung

Bei Patienten, die eine Überdosis erhalten, sollten unterstützende ärztliche Maßnahmen ergriffen werden, bis die verstärkten pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels abgeklungen sind.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Analgetika; andere Analgetika und Antipyretika; ATC-Code: N02BG08

Wirkmechanismus

Ziconotid ist ein synthetisches Analogon eines o-Conopeptids, MVIIA, das sich im Gift der marinen Kegelschnecke Conus magus findet. Es handelt sich um einen N-Typ-Kalziumantagonisten (NCCB). NCCBs regulieren die Freisetzung von Neurotransmittern in speziellen neuronalen Populationen, die für die spinale Verarbeitung von Schmerz verantwortlich sind. Durch die Bindung an diese neuronalen NCCBs inhibiert Ziconotid den spannungssensitiven Kalziumeinstrom in die primären nozizeptiven afferenten Nerven, die in den oberflächlichen Schichten des Hinterhorns des Rückenmarks enden. Dadurch wird wiederum deren Freisetzung von Neurotransmittern (einschließlich Substanz P) und damit die Rückenmarksig­nalisierung von Schmerz gehemmt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Obwohl nach 1-stündiger i.th. Gabe statistisch signifikante Zusammenhänge und eine logische Korrelation zwischen Liquorexposition (AUC, Cmax) und Messgrößen des klinischen Ansprechens beobachtet wurden, wurden bisher noch keine gut definierten Dosis-Konzentrations-WirkungsBeziehungen identifiziert. Bei vielen Respondern unter den Patienten kommt es innerhalb weniger Stunden nach Gabe einer geeigneten Dosis zu einer annähernd maximalen Analgesie. Allerdings kann sich die maximale Wirkung bei einigen Patienten ca. 24 Stunden verzögern. Angesichts des Eintritts von Analgesie und unerwünschten Wirkungen bei ähnlichen Dosen beträgt das empfohlene Intervall zwischen Dosiserhöhungen 48 Stunden oder mehr. Falls erforderlich, kann die Dosis zur Behebung von unerwünschten Wirkungen um eine beliebige Menge gesenkt (bzw. die Infusion auch ganz abgesetzt) werden.

Nebenwirkungen des Nervensystems, insbesondere Schwindel, Übelkeit und Gangabnormalitäten scheinen mit der Liquorexposition zu korrelieren, ein definitiver Zusammenhang wurde jedoch nicht gezeigt.

Angesichts der empfohlenen geringen i.th. Infusionsgeschwin­digkeit und der relativ raschen Plasmaclearance ist die Plasmaexposition bei i.th. Infusionen gering (siehe Abschnitt 5.2). Daher sollten pharmakologische Wirkungen im Zusammenhang mit einer systemischen Exposition minimal sein.

Die mediane Dosis beim Ansprechen beträgt ca. 6,0 ^g/Tag und ca. 75% der Responder benötigen < 9,6 ^g/Tag. Um das Auftreten von schweren unerwünschten Wirkungen zu beschränken, wird eine maximale Dosis von 21,6 ^g/Tag empfohlen. In klinischen Studien wurde allerdings festgestellt, dass Patienten, die Dosen von 21,6 ^g/Tag nach langsamer Erhöhung über einen Zeitraum von 3 bis 4 Wochen vertragen, im Allgemeinen auch höhere Dosen bis zu 48,0 ^g/Tag vertragen.

Es gibt kein Anzeichen für die Entwicklung einer pharmakologischen Toleranz gegenüber Ziconotid bei Patienten. In Anbetracht der beschränkten Datenlage kann die Entwicklung einer Toleranz jedoch nicht ausgeschlossen werden. Wenn die erforderliche Ziconotiddosis kontinuierlich erhöht wird, ohne dass ein Nutzen oder eine Erhöhung der unerwünschten Wirkungen eintritt, sollte eine Untersuchung der Durchlässigkeit des intrathekalen Katheters in Betracht gezogen werden.

Alternative Dosierungsschemata, wie z. B. der Dosierungsbeginn mit niedrigeren Dosen Ziconotid und die Bolusgabe, wurden in einer begrenzten Zahl von klinischen Studien untersucht, die in der Fachliteratur zu finden sind.

Die Gabe niedrigerer Dosen bei kontinuierlicher Anwendung erwies sich als wirksam, während die Zahl unerwünschter Wirkungen geringer war.

Studien mit Bolusgabe deuten darauf hin, dass Bolusgaben zwar zur Identifizierung von Patienten nützlich sein können, die eventuell von einer Langzeitbehandlung mit Ziconotid profitieren könnten, wahrscheinlich aber zu mehr unerwünschten Wirkungen führen als die Behandlung mittels Dauerinfusion.

Diese Studien zeigen, dass diese alternativen Arten der Anwendung von Ziconotid durchaus möglich sind, aber auf Grund der begrenzten Zahl von Patienten sind diese Resultate nicht aussagekräftig und es liegen derzeit keine ausreichenden Beweise vor, um klare Empfehlungen für solche alternativen Dosierungsschemata zu geben.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Es wurden drei placebokontro­llierte klinische Studien mit i.th. Ziconotid durchgeführt.

Zwei Kurzzeitstudien, die Studien 95–001 (maligne Schmerzen) und 96–002 (nicht maligne Schmerzen) an 366 Patienten zeigten die Wirksamkeit von i.th Ziconotid bei starken chronischen Schmerzen mittels Verwendung der prozentualen Veränderung auf der visuellen Analogskala der Schmerzintensität (VASPI) als primäre Wirksamkeitsva­riable. Hierbei handelte es sich um Kurzzeitstudien von 5– bzw. 6-tägiger Dauer mit rascherer Dosissteigerung und höheren Dosen als in Abschnitt 4.2. empfohlen.

Wirksamkeitser­gebnisse der Studie 95–001

	Initiale Behänd	ungszuordnung
Parameter	Ziconotid (n = 71)	Placebo (n = 40)	p-Wert
Mittlerer VASPI-Score zu Studienbeginn in mm (SD)	74,1 (± 13,82)	77,9 (± 13,60)	_
Mittlerer VASPI-Score am Ende der initialen Titrierung in mm (SD)	35,7 (± 33,27)	61,0 (± 22,91)	_
% Verbesserung des VASPI-Scores am Ende der initialen Titrierung (SD)	51,4 (± 43,63)	18,1 (± 28,28)	< 0,001
Respondera n (%)	34 (47,9%)	7 (17,5%)	0,001
Dosis am Ende der Titrierung (pg/Std) Mittel Median Bereich	0,91 0,60 0,074 – 9,36

aResponder waren definiert als Patienten bei denen 1) es zu einem Abfall des VASPI-Scores um

> 30% gegenüber dem Ausgangswert kam; 2) die gleichzeitige Gabe von Opiatanalgetika stabil war oder gesenkt werden konnte; und 3) sofern sie Opiate erhielten, der Opiattyp gegenüber dem Zeitraum vor der Ziconotidinfusion unverändert blieb.

SD – Standardabweichung.

Wirksamkeitser­gebnisse der Studie 96–002

	Initiale Behand	ungszuordnung
Parameter	Ziconotid (n = 169)b	Placebo (n = 86)	p-Wert
Mittlerer VASPI-Score zu Studienbeginn in mm (SD)	80,1 (± 15,10)	76,9 (± 14,58)	_
Mittlerer VASPI-Score am Ende der initialen Titrierung in mm (SD)	54,4 (± 29,30)	71,9 (± 30,93)	_
% Verbesserung des VASPI-Scores am Ende der initialen Titrierung (SD)	31,2 (± 38,69)	6,0 (± 42,84)	< 0,001
Respondera n (%)	57 (33,7%)	11 (12,8%)	< 0,001
Dosis am Ende der Titrierung (pg/Std) Mittel Median Bereich	1,02 0,50 0,019 – 9,60

aResponder waren definiert als Patienten bei denen 1) es zu einem Abfall des VASPI-Scores um > 30% gegenüber dem Ausgangswert kam; 2) die gleichzeitige Gabe von Opiatanalgetika stabil war oder gesenkt werden konnte; und 3) sofern sie Opiate erhielten, der Opiattyp gegenüber dem Zeitraum vor der Ziconotidinfusion unverändert blieb.

bVon 164 Patienten wurde am Ende der Titrierung VASPI-Scores für Ziconotid erhoben. SD – Standardabweichung.

Die Ätiologie der Schmerzen in den Studien 95–001 (maligne Schmerzen) und 96–002 (nicht maligne Schmerzen) waren unterschiedlich und umfassten Knochenschmerzen (n = 38) hauptsächlich aufgrund von Knochenmetastasen (n = 34), Myelopathie (n = 38), von denen die Hälfte eine Rückenmarksver­letzung mit Lähmung hatte (n = 19), Neuropathie (n = 79), Radikulopathie (n = 24), Rückenmarksschmer­zen (n = 91) überwiegend aufgrund des Versagens einer Rückenoperation (n = 82), und sonstige Ätiologien (n = 82). Einige Patienten hatten mehr als eine Schmerzursache. Die Wirksamkeit von i.th. Ziconotid war in allen Gruppen offensichtlich.

Die Studie 301 (n = 220) dauerte länger (21 Tage), beinhaltete eine sanftere Dosissteigerung und niedrigere Dosen des i.th. Ziconotid und umfasste das refraktärste Patientenkollektiv in den drei Studien. Bei allen Patienten der Studie 301 hatte eine i.th. Therapie mit Kombinationsa­nalgetika versagt, und die Ärzte waren der Auffassung, dass 97% der Patienten gegenüber den verfügbaren Behandlungen refraktär waren. Die Mehrzahl hatte Rückenmarksschmer­zen (n = 134), insbesondere nach Versagen einer Rückenoperation (n = 110); ein kleinerer Teil hatte Neuropathie (n = 36). Nur fünf hatten maligne Schmerzen. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des VASPI-Scores. Die Wirksamkeit von i.th. Ziconotid war in der Studie 301 niedriger als in den beiden beschriebenen Kurzzeitstudien. Die Häufigkeit und Schwere der unerwünschten Wirkungen war ebenfalls geringer.

Wirksamkeitser­gebnisse der Studie 301

	Initiale Behandlungszu­ordnung
Parameter	Ziconotid (n = 112)	Placebo (n = 108)	p-Wert
Mittlerer VASPI-Score zu Studienbeginn in mm (SD)	80,7 (± 14,98)	80,7 (± 14,91)	–
Mittlerer VASPI-Score am Ende der initialen Titrierung in mm (SD)	67,9 (± 22,89)	74,1 (± 21,28)	_
% Verbesserung des VASPI-Scores am Ende der initialen Titrierung (SD)	14,7 (± 27,71)	7,2 (± 24,98)	0,0360
Respondera n (%)	18 (16,1%)	13 (12,0%)	0,390
Dosis am Ende der Titrierung (pg/Std) Mittel Median Bereich	0,29 0,25 0,0 – 0,80

aResponder waren definiert als diejenigen Patienten, bei denen es zu einem > 30%igen Abfall des VASPI-Scores gegenüber dem Ausgangswert kam.

SD – Standardabweichung

Untersuchungen zur kombinierten Anwendung von i.th. Morphin

Aus den klinischen Studien 201 und 202 geht hervor, dass durch die Kombination von i.th. Ziconotid und i.th. Morphin bei Patienten, deren Schmerzen mit der maximal verträglichen Dosis von i.th. Ziconotid (Median 8,7 pg/Tag, Mittelwert 25,7 pg/Tag – Studie 201) bzw. mit i.th. Morphin (Studie 202) alleine nur unzureichend kontrolliert wurden, die Schmerzen wirksam gemindert und auch die systemische Opioid-Gabe über einen längeren Zeitraum nachhaltig reduziert werden können. Durch die zusätzliche Gabe von i.th. Ziconotid neben stabilen Dosen von i.th. Morphin kann es wie bei der Einleitung einer Monotherapie mit i.th. Ziconotid zum Auftreten unerwünschter Wirkungen psychotischer Natur (z.B. Halluzinationen, paranoide Reaktionen) kommen bzw. ein Absetzen der Therapie aufgrund vermehrter unerwünschter Wirkungen erforderlich werden (siehe Abschnitt 4.5)

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Liquorpharmako­kinetik von Ziconotid wurde nach einstündigen i.th. Infusionen von 1 – 10 pg Ziconotid bei Patienten mit chronischen Schmerzen untersucht. Die Plasmapharmako­kinetik nach intravenösen Dosen (0,3 – 10 pg/kg/24 Std) wurde ebenfalls untersucht. Die Daten zur i.th. und intravenösen Pharmakokinetik sind nachstehend aufgeführt.

Pharmakokinetik von Ziconotid im Liquor und Plasma [Mittelwert ± SD (Median)]

Art der Anwendung	Flüssigkeitsma­trix	Anzahl der Patienten	Cl (ml/min)	Vd (ml)	ty2 (Std)
Intrathekal	Liquor	23	0,38 ± 0,56 (0,26)	155±263 (99)	4,6 ± 0,9 (4,5)
Intravenös	Plasma	21	270 ± 44 (260)	30.460 ± 6.366 (29.320)	1,3 ± 0,3 ( 1,3)

Cl = Clearance; Vd = Verteilungsvolumen; t'/z = Halbwertszeit

Resorption

Nach einstündiger i.th. Gabe (1 – 10 qg) waren die Werte für die kumulative Exposition (AUC; Bereich: 83,6 – 608 ng/Std/ml) und die maximale Exposition (Cmax; Bereich: 16,4 – 132 ng/ml) variabel und dosisabhängig, erschienen jedoch nur annähernd dosisproportional. Die Plasmakonzentra­tionen nach kontinuierlicher (> 48 Std) i.th. Infusion (< 21,6 qg/Tag) erscheinen relativ gering und typischerweise nicht nachweisbar (d.h. ca. 80% der von den Schmerzpatienten entnommenen Plasmaproben enthalten kein quantifizierbares Arzneimittel; < 0,04 ng/ml). Nach i.th. Langzeitgabe (bis zu 9 Monate) wurde keine Kumulation von Ziconotid im Plasma festgestellt.

Verteilung

Das mediane Ziconotid-Verteilungsvolumen im Liquor (Vd: 99 ml) liegt zwischen dem Rückenmarksli­quorvolumen (ca. 75 ml) und dem Gesamtliquorvolumen (ca. 130 ml). Ziconotid verteilt sich offensichtlich überwiegend im Liquor, bis es in die systemische Zirkulation übergeht. Beim Erreichen der systemischen Zirkulation ist Ziconotid offenbar angesichts des Plasmaverteilun­gsvolumens von ca. 30 l stärker verteilt und ist nur zu ca. 53% (unspezifisch) an humane Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Ziconotid ist ein aus 25 natürlich vorkommenden Aminosäuren der L-Konfiguration bestehendes Peptid und scheint nicht in nennenswerter Weise im Liquor verstoffwechselt zu werden. Nach dem Übergang in die systemische Zirkulation unterliegt Ziconotid vermutlich primär der proteolytischen Spaltung durch verschiedene ubiquitäre Peptidasen/Pro­teasen, die in den meisten Organen vorhanden sind (z.B. Nieren, Leber, Lunge, Muskeln, etc.) und so zu Peptidfragmenten und den einzelnen freien Aminosäuren, aus denen sie bestehen, abgebaut werden. Von den generierten freien Aminosäuren wird angenommen, dass sie von zellulären Trägersystemen aufgenommen werden und entweder dem normalen Intermediärstof­fwechsel unterliegen oder als Substrate für den konstitutiven biosynthetischen Prozess verwendet werden. Aufgrund der weiten Verteilung dieser Peptidasen wird nicht erwartet, dass eine Störung der Leber- oder Nierenfunktion die systemische Clearance von Ziconotid beeinflussen würde. Die biologische Aktivität der verschiedenen erwarteten proteolytischen Abbauprodukte wurde nicht beurteilt. Es ist unwahrscheinlich, dass die Abbauprodukte von Ziconotid eine nennenswerte biologische Aktivität besitzen, da festgestellt wurde, dass Peptide, die aus den individuellen Peptidschleifen­strukturen bestehen, eine Bindungsaffinität für spannungssensitive N-Typ-Kalziumkanäle haben, die mehrere Größenordnungen geringer sind als diejenige der Ausgangssubstanz (Ziconotid).

Elimination

Die mittlere Ziconotid-Cl (0,38 ml/min) entspricht annähernd der Liquor-Umsatzrate beim erwachsenen Menschen (0,3 – 0,4 ml/min). Somit wird Ziconotid offenbar hauptsächlich durch den Fluss des Großteils des Liquors aus dem ZNS durch die Arachnoidalzotten mit anschließendem Transfer in die systemische Zirkulation aus dem Liquor eliminiert (mittlere t>/2 = 4,6 Std). Aufgrund der sehr langsamen i.th. Infusionsgeschwin­digkeit und der relativ raschen Plasmaclearance können nach i.th. Gabe nur sehr geringe zirkulierende Ziconotidkonzen­trationen im Plasma gefunden werden. Die mittlere Plasmaelimina­tionshalbwertsze­it (t % ) beträgt 1,3 Std. Ziconotid ist ein Peptid mit einem relativ geringen Molekulargewicht (MW = 2.639), das durch die Glomeruli der Nieren gefiltert wird, aber nach intravenöser Infusion werden nur minimale Ziconotidmengen (< 1%) im Humanurin wieder gefunden. Das liegt daran, dass nahezu der gesamte gefilterte Wirkstoff rasch endozytosiert und letztendlich in die systemische Zirkulation zurücktranspor­tiert wird.

Nieren- und Leberfunktion­sstörungen

Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, in denen die Auswirkungen von Nieren- oder Leberfunktion­sstörungen untersucht wurden; da Peptide jedoch in verschiedenen Körperorganen vorkommen, wird nicht erwartet, dass eine Nieren- oder Leberfunktion­sstörung einen signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition von Ziconotid hat.

Weitere spezielle Populationen

Auch wenn nur beschränkt Daten vorliegen, besteht keine offensichtliche Auswirkung von Rasse, Größe, Gewicht, Geschlecht oder Alter auf die Ziconotid-Liquorexposition nach i.th. Gabe.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeu­tischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

In Studien an Ratten und Hunden mit subchronischer intrathekaler Infusion wurden bei Dosen > dem 8fachen der maximalen empfohlenen klinischen intrathekalen Infusionsdosis von 21,6 gg/Tag (auf mg/kg-Basis) Auswirkungen auf das Verhalten festgestellt. Diese Auswirkungen wurden als verstärkte pharmakologische Wirkungen von Ziconotid erklärt und nicht als neurotoxische Läsionen oder Toxizität an den Zielorganen. Die Beobachtungen umfassten vorübergehende, reversible neurologische Wirkungen wie Tremor, unkoordinierte Bewegungen und Hyper- und Hypoaktivität.

Die Langzeitfolgen von kontinuierlich gegebenen N-Typ-Kalziumantagonisten für die neuronale Funktion wurden nicht in tierexperimentellen Studien gezeigt. Veränderungen der neurologischen Signalisierung wurden nicht in tierexperimentellen Studien getestet. Ziconotid induzierte keine bakterielle Genmutation und war nicht genotoxisch. Es wurden keine Langzeittierver­suche durchgeführt um das karzinogene Potential von Ziconotid zu beurteilen. Allerdings induzierte Ziconotid in vitro im Syrischen Hamster-Embryo-Assay keine Zelltransformation und erhöhte nach subchronischer intrathekaler Exposition bei Hunden nicht die Zellproliferation (Bildung präneoplastischer Läsionen) oder Apoptose.

In Fertilitätsstudien an Ratten zeigten sich bei den männlichen Ratten keine Wirkungen, während bei den weiblichen Tieren Reduktionen der Corpora lutea, Implantationen und der Zahl der lebenden Embryos beobachtet wurden. Bei systemischen Expositionen bis zum 2.300fachen der Humanexposition in der maximal empfohlenem intrathekalen Dosis wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die weibliche Reproduktion und die postnatale Entwicklung bei Ratten festgestellt.

Ziconotid war bei Ratten und Kaninchen bei Expositionen < dem 100fachen der humanen Plasmaspiegel nicht teratogen.

Aufgrund der relativ hohen systemischen Expositionen, die erforderlich sind, um diese Wirkungen bei Ratten und Kaninchen auszulösen, lassen diese Ergebnisse nicht auf ein signifikantes Risiko für Menschen schließen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Methionin

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure (pH-Korrigenz)

Natriumhydroxid (pH-Korrigenz)

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

4 Jahre

Gebrauchsstabi­lität (verdünntes Arzneimittel)

Die chemische und physikalische Stabilität unter Anwendung wurde über 60 Tage bei 37°C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach einer Verdünnung sofort in die Infusionspumpe überführt werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer der Aufbewahrung unter Anwendung und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich, die normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2°C – 8°C dauern soll, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten, validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Durchstechflaschen aus Typ I-Glas mit Stopfen aus Butylkautschuk mit Fluorpolymerkas­chierung.

Jede Durchstechflasche enthält 20 ml Infusionslösung.

Eine Durchstechflasche pro Packung.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Ist eine Verdünnung erforderlich, muss Prialt vor der Verwendung aseptisch mit einer konservierungsmit­telfreien Natriumchlori­dinfusionslösung 9 mg/ml (0,9%) verdünnt werden. Die Konzentration der in der Infusionspumpe verwendeten Lösung darf in einer externen Pumpe nicht unter 5 ^g/ml Ziconotid und in einer internen Pumpe nicht unter 25 ^g/ml liegen.

Bei der Herstellung und Handhabung der Infusionslösung und dem Nachfüllen der Pumpe muss eine streng aseptische Vorgehensweise eingehalten werden. Der Patient und das ärztliche Personal müssen mit der Handhabung des externen oder internen Infusionssystems vertraut sein und sich der Notwendigkeit bewusst sein, dass ein Schutz des Systems vor Infektionen erforderlich ist.

Spezielle Hinweise zur Handhabung der Pumpen sind vom Hersteller zu beziehen.

Prialt hat sich bei den oben angegebenen Konzentrationen mit der implantierbaren Synchromed-Pumpe und der externen CADD-Micro-Pumpe als chemisch und physikalisch kompatibel erwiesen. Die chemische und physikalische Stabilität unter Anwendung wurde in der Synchromed-Pumpe 14 Tage lang bei 37°C nachgewiesen, wenn die Pumpe vorher nicht mit dem Arzneimittel in Kontakt kam. Die initiale Füllung muss daher nach 14 Tagen ausgetauscht werden.

In der zuvor mit dem Arzneimittel in Kontakt gekommenen Synchromed-Pumpe war Prialt 60 Tage bei 37°C stabil. In der CADD-Micro-Pumpe wurde die Stabilität über 21 Tage bei Raumtemperatur nachgewiesen.

Die aufgeführten technischen Daten dienen nur zur Information und sollen die Wahlmöglichkeiten der Ärzte nicht einschränken. Zur Gabe von Prialt sollten Pumpen mit CE-Kennzeichnung, die mit der Synchromed- bzw. CADD-Micro-Pumpe äquivalent sind, verwendet werden.

Pumpen, die zuvor zur Abgabe von anderen Arzneimitteln verwendet wurden, müssen dreimal mit einer Natriumchlori­dinjektionslösung 9 mg/ml (0,9%) (frei von Konservierungsmit­teln) gespült werden, bevor sie mit Prialt beschickt werden. Das Eindringen von Luft in das Pumpenreservoir oder die Patrone sollte minimiert werden, da Sauerstoff Ziconotid zersetzen kann.

Vor Beginn der Therapie muss eine interne Pumpe dreimal mit 2 ml Prialt in einer Konzentration von 25 ^g/ml gespült werden. Die Konzentration von Prialt kann in einer zuvor unbenutzten Pumpe wegen der Adsorption auf die Oberflächen der Vorrichtung und/oder Verdünnung durch den verbleibenden Raum der Vorrichtung verringert sein. Daher sollte nach der ersten Anwendung von Prialt nach 14 Tagen das Reservoir geleert und erneut befüllt werden. Anschließend sollte die Pumpe alle 60 Tage geleert und erneut befüllt werden.

Prialt sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen kontrolliert werden. Zeigen sich Verfärbungen, Trübungen oder Partikel, darf die Lösung nicht verwendet werden.

Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Esteve Pharmaceuticals GmbH

Hohenzollerndamm 150–151

14199 Berlin

Deutschland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/04/302/004 – 20 ml Infusionslösung.

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. Februar 2005

Datum der letzten Verlängerung: 18. September 2014