Prolia - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Prolia 60 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Fertigspritze enthält 60 mg Denosumab in 1 ml Lösung (60 mg/ml).

Denosumab ist ein humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der mittels rekombinanter DNATechnologie in einer Säugetierzelllinie (Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters) hergestellt wird.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält 47 mg Sorbitol in jedem ml der Lösung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionslösung (Injektion).

Klare, farblose bis leicht gelbe Lösung.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit erhöhtem Frakturrisiko. Bei postmenopausalen Frauen vermindert Prolia signifikant das Risiko für vertebrale, nicht-vertebrale und Hüftfrakturen.

Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit Hormonablation bei Männern mit

Prostatakarzinom mit erhöhtem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1). Prolia vermindert bei Männern mit Prostatakarzinom unter Hormonablation­stherapie signifikant das Risiko für vertebrale Frakturen.

Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit systemischer Glucocorticoid-Langzeittherapie bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg Denosumab. Diese wird einmal alle 6 Monate als einzelne subkutane Injektion in den Oberschenkel, die Bauchregion oder den Oberarm angewendet.

Zusätzlich müssen die Patienten angemessen mit Calcium und Vitamin D versorgt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die mit Prolia behandelt werden, sollten die Packungsbeilage und die Patientenerin­nerungskarte ausgehändigt bekommen.

Die optimale Gesamtdauer einer antiresorptiven Behandlung der Osteoporose (einschließlich Denosumab und Bisphosphonate) wurde nicht ermittelt. Die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Behandlung sollte, basierend auf dem patientenindi­viduellen Nutzen und den möglichen Risiken von Denosumab, insbesondere nach 5 oder mehr Jahren der Anwendung, regelmäßig neu bewertet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4 für Empfehlungen bezüglich der Überwachung von Calcium).

Es liegen keine Daten für Patienten mit systemischer Glucocorticoid-Langzeittherapie und schwerer Nierenfunktion­sstörung (GFR < 30 ml/min) vor.

Leberfunktion­sstörung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab wurden bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Prolia wird nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Prolia bei diesen Patienten nicht erwiesen sind. Eine Inhibition des RANK/RANK-Liganden (RANKL) in tierexperimentellen Studien wurde mit einer Inhibition des Knochenwachstums und mit einem Fehlen des Zahndurchbruches in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 5.3).

Art der Anwendung

Zur subkutanen Anwendung.

Die Anwendung ist durch eine Person durchzuführen, die in Injektionstechniken angemessen geschult wurde.

Die Anleitung für die Anwendung, Handhabung und Entsorgung ist in Abschnitt 6.6 zu finden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Ergänzung mit Calcium und Vitamin D

Eine ausreichende Versorgung mit Calcium und Vitamin D ist bei allen Patienten wichtig.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypokalzämie

Es ist wichtig, Patienten mit Hypokalzämie-Risiko zu erkennen. Bevor mit der Therapie begonnen wird, muss eine Hypokalzämie durch eine ausreichende Zufuhr an Calcium und Vitamin D korrigiert werden. Vor jeder Anwendung wird eine klinische Kontrolle der Calciumspiegel empfohlen sowie bei Patienten mit einer Prädisposition für eine Hypokalzämie innerhalb von zwei Wochen nach der Anfangsdosis. Wenn ein Patient während der Therapie verdächtige Symptome einer Hypokalzämie zeigt, müssen die Calciumspiegel gemessen werden (siehe Abschnitt 4.8 bezüglich Symptome). Patienten sollten dazu aufgefordert werden, Symptome, die auf eine Hypokalzämie hinweisen, zu berichten.

Nach Markteinführung wurde von schwerer symptomatischer Hypokalzämie (einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Fälle traten in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auf, sie können jedoch auch später auftreten.

Eine gleichzeitige Glucocorticoid-Therapie stellt ein zusätzliches Risiko für Hypokalzämie dar.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder bei dialysepflichtigen Patienten besteht ein höheres Risiko, dass sie eine Hypokalzämie entwickeln. Das Risiko, eine Hypokalzämie und einen begleitenden Parathormon-Anstieg zu entwickeln, erhöht sich mit steigendem Grad der Nierenfunktion­sstörung. Bei diesen Patienten sind eine adäquate Einnahme von Calcium und Vitamin D sowie eine regelmäßige Überwachung von Calcium besonders wichtig, siehe oben.

Hautinfektionen

Patienten, die Denosumab erhalten, können Hautinfektionen entwickeln (hauptsächlich bakterielle Entzündungen des Unterhautgewebes), die zu einer Hospitalisierung führen können (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, falls sie Anzeichen oder Symptome einer bakteriellen Entzündung des Unterhautgewebes entwickeln.

Kieferosteonekrose (osteonecrosis of the jaw, ONJ)

ONJ wurde selten bei Patienten berichtet, die mit Prolia gegen Osteoporose behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Der Beginn der Behandlung/eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patienten mit nicht verheilten offenen Weichteilläsionen im Mundraum verschoben werden. Eine zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnbehandlung und einer individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung wird vor der Behandlung mit Denosumab bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren empfohlen.

Die folgenden Risikofaktoren sollten bei der Einschätzung des Risikos des Patienten für die Entwicklung von ONJ berücksichtigt werden:

Wirksamkeit des Arzneimittels, welches die Knochenresorption inhibiert (höheres Risiko bei hochwirksamen Präparaten), Art der Anwendung (höheres Risiko für parenterale Anwendung) und kumulative Dosis einer Therapie zur Behandlung der Knochenresorption. Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektionen), Rauchen. Begleittherapien: Kortikosteroide, Chemotherapie, Angiogenesein­hibitoren, Radiotherapie im Kopf-Hals-Bereich. Schlechte Mundhygiene, Erkrankung des Zahnfleisches, schlecht passende Zahnprothesen, vorbestehende Zahnerkrankung, invasive Zahnbehandlungen (z. B. Zahnextraktionen).

Alle Patienten sollten dazu angehalten werden, eine gute Mundhygiene einzuhalten, zahnärztliche Routineuntersuchun­gen durchführen zu lassen und unverzüglich jegliche Symptome im Mundraum wie bewegliche Zähne, Schmerzen oder Schwellungen oder nicht heilende wunde Stellen oder Ausfluss während der Behandlung mit Denosumab zu berichten. Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nur nach sorgfältiger Abwägung und nicht zeitnah zur Denosumab-Anwendung durchgeführt werden.

Der Behandlungsplan der Patienten, die ONJ entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem ONJ-erfahrenen Zahnarzt oder Kieferchirurgen erstellt werden.

Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung sollte erwogen werden, bis sich der Zustand zurückentwickelt hat und sich die Risikofaktoren nach Möglichkeit abgeschwächt haben.

Osteonekrose des äußeren Gehörgangs

Bei der Anwendung von Denosumab wurde über Osteonekrose des äußeren Gehörgangs berichtet. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Osteonekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und Chemotherapie und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Osteonekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Denosumab erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohrinfektionen, vorstellig werden.

Atypische Femurfrakturen

Über atypische Femurfrakturen wurde bei Patienten berichtet, die Denosumab erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Atypische Femurfrakturen können in subtrochantären und diaphysären Bereichen des Femurs nach geringem oder ohne Trauma auftreten. Bestimmte radiologische Befunde kennzeichnen diese Ereignisse. Über atypische Femurfrakturen wurde ebenfalls bei Patienten mit bestimmten Begleiterkrankungen (z. B. Vitamin D-Mangel, Rheumatoide Arthritis, Hypophosphatasie) und bei der Anwendung bestimmter Arzneimittel (z. B. Bisphosphonate, Glucocorticoide, Protonenpumpe­nInhibitoren) berichtet. Diese Ereignisse traten auch ohne antiresorptive Therapie auf. Vergleichbare Frakturen, über die im Zusammenhang mit Bisphosphonaten berichtet wurde, waren häufig bilateral; daher sollte bei Patienten, die unter Behandlung mit Denosumab eine Femurschaftfraktur erlitten haben, auch das kontralaterale Femur untersucht werden. Auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Einschätzung sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur ein Abbruch der Denosumab-Therapie erwogen werden. Während der Behandlung mit Denosumab sollten die Patienten angewiesen werden, neu auftretende oder ungewöhnliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten. Patienten mit solchen Symptomen sollten auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Langzeitbehandlung mit Antiresorptiva

Die Langzeitbehandlung mit Antiresorptiva (einschließlich Denosumab und Bisphosphonate) kann aufgrund von signifikanter Suppression des Knochenumbaus zu einem erhöhten Risiko von unerwünschten Folgen wie beispielsweise Kieferosteonekrosen und atypischen Femurfrakturen beitragen (siehe Abschnitt 4.2).

Gleichzeitige Behandlung mit anderen Denosumab-enthaltenden Arzneimitteln

Patienten, die mit Denosumab behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit anderen Denosumab-enthaltenden Arzneimitteln (zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren) behandelt werden.

Warnhinweise für sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 47 mg Sorbitol in jedem ml der Lösung. Die additive Wirkung der gleichzeitigen Gabe von Arzneimitteln, die Sorbitol (oder Fructose) enthalten, und der diätetischen Zufuhr von Sorbitol (oder Fructose) sollte berücksichtigt werden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 60 mg, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

In einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen wurde die Pharmakokinetik von Midazolam, das durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird, durch Denosumab nicht beeinflusst. Dies weist darauf hin, dass Denosumab die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, nicht beeinflussen sollte.

Es existieren keine klinischen Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Denosumab und einer Hormonersatzthe­rapie (Östrogene). Das Potenzial für eine pharmakodynamische Wechselwirkung wird jedoch als gering eingeschätzt.

Basierend auf den Daten einer Therapiewechsel­studie (von Alendronsäure zu Denosumab) wurden die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Denosumab bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose durch eine vorherige Alendronsäure-Therapie nicht verändert.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegt keine oder nur eine begrenzte Datenmenge zur Anwendung von Denosumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Prolia während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen. Frauen sollten darauf hingewiesen werden, während und für mindestens 5 Monate nach der Prolia-Behandlung nicht schwanger zu werden. Jegliche Wirkung von Prolia ist während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft wahrscheinlich größer, da monoklonale Antikörper auf lineare Weise durch die Plazenta transportiert werden, während die Schwangerschaft fortschreitet. Die höchste Menge wird während des dritten Trimesters transferiert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch übergeht. Bei genetisch manipulierten Mäusen, bei denen RANKL durch Gendeletion ausgeschaltet wurde („Knockout-Maus“), weisen Studien darauf hin, dass das Fehlen von RANKL (das Zielmolekül von Denosumab, siehe Abschnitt 5.1) während der Schwangerschaft die Reifung der Brustdrüsen und damit die Milchproduktion nach der Geburt beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Prolia verzichtet werden soll. Dabei sollen sowohl der Nutzen des Stillens für das Neugeborene/Kind als auch der Nutzen der Prolia-Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Denosumab auf die Fortpflanzungsfähig­keit des Menschen vor. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf eine direkte oder indirekte schädigende Wirkung in Bezug auf die Fortpflanzungsfähig­keit hin (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Prolia hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen von Denosumab (bei mehr als einem von zehn Patienten beobachtet) sind muskuloskelettale Schmerzen und Schmerzen in den Extremitäten. Gelegentliche Fälle von bakterieller Entzündung des Unterhautgewebes, seltene Fälle von Hypokalzämie, Überempfindlichke­it, Kieferosteonekrosen und atypischen Femurfrakturen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 – Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen) wurden bei mit Denosumab behandelten Patienten beobachtet.

Liste der unerwünschten Wirkungen in Tabellenform

Die Daten in untenstehender Tabelle 1 beschreiben unerwünschte Wirkungen, die aus klinischen Studien der Phase II und III bei Patienten mit Osteoporose und Patienten mit Mamma- oder Prostatakarzinom, die Hormonablation erhielten, und/oder aus dem Spontanberichtswe­sen stammen.

Die folgende Konvention wurde für die Klassifikation unerwünschter Wirkungen verwendet (siehe Tabelle 1): sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe und Systemorganklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten mit Osteoporose und bei Patienten mit Mamma- oder Prostatakarzinom unter Hormonablation­stherapie berichtet wurden

Systemorganklassen gemäß MedDRA	Häufigkeit	Unerwünschte Wirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig Häufig Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich	Harnwegsinfektion Infektion der oberen Atemwege Divertikulitis1 Bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes1 Infektion der Ohren
Erkrankungen des Immunsystems	Selten Selten	Arzneimittelübe­rempfindlichke­it1 Anaphylaktische Reaktion1
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Selten	Hypokalzämie1
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Ischiassyndrom
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Häufig Häufig	Obstipation Bauchbeschwerden
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Häufig Häufig Häufig Gelegentlich Sehr selten	Hautausschlag Ekzeme Alopezie Lichenoide Arzneimittele­xantheme1 Hypersensitivitätsvas­kulitis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Sehr häufig Sehr häufig Selten Selten Nicht bekannt	Gliederschmerzen Muskuloskelettale Schmerzen1 Kieferosteonekrose1 Atypische Femurfrakturen1 Osteonekrose des äußeren Gehörgangs2

1 Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen“. 2 Siehe Abschnitt 4.4.

In einer gepoolten Analyse der Daten aus allen Placebo-kontrollierten Studien der Phase II und Phase III wurde über Influenza-ähnliche Erkrankungen mit einer rohen Inzidenzrate von 1,2 % für Denosumab und 0,7 % für Placebo berichtet. Obwohl dieses Ungleichgewicht in einer gepoolten Analyse beobachtet wurde, wurde es nicht in einer stratifizierten Analyse identifiziert.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Hypokalzämie

In zwei Placebo-kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose trat nach der Anwendung von Prolia bei etwa 0,05 % (2 von 4.050) der Patienten ein Absinken der Serumcalciumspiegel (weniger als 1,88 mmol/l) auf. Weder in den zwei

Placebo-kontrollierten klinischen Studien der Phase III bei Patienten unter Hormonablation­stherapie noch in der Placebo-kontrollierten klinischen Studie der Phase III bei Männern mit Osteoporose wurde ein Absinken der Serumcalciumspiegel (weniger als 1,88 mmol/l) berichtet.

Nach Markteinführung wurde über seltene Fälle von schwerer symptomatischer Hypokalzämie überwiegend bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hypokalzämie, die Denosumab erhielten, berichtet, wobei die Mehrzahl der Fälle in den ersten Wochen nach Therapiebeginn auftrat. Beispiele klinischer Manifestationen schwerer symptomatischer Hypokalzämie schlossen QT-Intervallverlänge­rungen, Tetanie, Krampfanfälle und veränderte mentale Zustände ein (siehe Abschnitt 4.4). Symptome von Hypokalzämie in klinischen Studien mit Denosumab schlossen Parästhesien oder Muskelsteifheit, Zuckungen, Spasmen und Muskelkrämpfe ein.

Hautinfektionen

In Placebo-kontrollierten Studien der Phase III war die Gesamtinzidenz an Hautinfektionen zwischen der Placebo- und der Denosumab-Gruppe vergleichbar: bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose (Placebo [1,2 %, 50 von 4.041] im Vergleich zu Prolia [1,5 %, 59 von 4.050]); bei Männern mit Osteoporose (Placebo [0,8 %, 1 von 120] im Vergleich zu Prolia [0 %, 0 von 120]); bei hormonablatierten Mamma- oder Prostatakarzinom-Patienten (Placebo [1,7 %, 14 von 845] im Vergleich zu Prolia [1,4 %, 12 von 860]). Hautinfektionen, die zur Hospitalisierung führten, wurden bei 0,1 % (3 von 4.041) der postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, die Placebo erhielten, berichtet, verglichen mit 0,4 % (16 von 4.050) der Frauen, die Prolia erhielten. Bei diesen Fällen handelte es sich überwiegend um bakterielle Entzündungen des Unterhautgewebes. In den Mamma-und Prostatakarzinom-Studien waren Hautinfektionen, die als schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwir­kungen berichtet wurden, in der Placebo- (0,6 %, 5 von 845) und in der Prolia-Gruppe (0,6 %, 5 von 860) vergleichbar.

Kieferosteone­krose

In klinischen Studien bei Patienten mit Osteoporose und bei Patienten mit Mamma- oder Prostatakarzinom unter Hormonablation­stherapie mit insgesamt 23.148 Patienten wurde selten (bei 16 Patienten) über ONJ berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Dreizehn dieser ONJ-Fälle traten bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose während der Verlängerung der klinischen Phase-III-Studie nach Denosumab-Behandlung von bis zu 10 Jahren auf. Die Inzidenz von ONJ lag bei 0,04 % nach 3 Jahren, bei 0,06 % nach 5 Jahren und bei 0,44 % nach 10 Jahren Behandlung mit Denosumab. Das Risiko von ONJ stieg mit der Dauer der Exposition gegenüber Denosumab.

Atypische Femurfrakturen

Im klinischen Osteoporose-Studienprogramm wurden atypische Femurfrakturen selten bei Patienten berichtet, die mit Denosumab behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Divertikulitis

In einer einzelnen Placebo-kontrollierten klinischen Studie der Phase III bei Patienten mit Prostatakarzinom, die eine Androgendepri­vationstherapie (androgen deprivation therapy , ADT) erhielten, wurde ein Ungleichgewicht bei dem unerwünschten Ereignis Divertikulitis beobachtet (1,2 % Denosumab, 0 % Placebo). Bei postmenopausalen Frauen oder bei Männern mit Osteoporose sowie bei Frauen mit nicht-metastasiertem Mammakarzinom, die eine Therapie mit Aromatasehemmern erhielten, war die Inzidenz von Divertikulitis zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar.

Arzneimittelbe­dingte Überempfindlichke­itsreaktionen

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die Prolia erhielten, seltene Ereignisse von arzneimittelbe­dingter Überempfindlichke­it, einschließlich Hautausschlag, Urtikaria, Schwellung des Gesichts, Erythem und anaphylaktischer Reaktionen, berichtet.

Muskuloskelettale Schmerzen

Muskuloskelettale Schmerzen, einschließlich schwerer Fälle, wurden nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die Prolia erhielten. In klinischen Studien traten muskuloskelettale Schmerzen sehr häufig sowohl in den Placebo- als auch in den Denosumab-Gruppen auf. Muskuloskelettale Schmerzen, die zum Abbruch der Studienbehandlung führten, traten selten auf.

Lichenoide Arzneimittele­xantheme

Lichenoide Arzneimittele­xantheme (z. B. Lichen planus-artige Reaktionen) wurden nach Markteinführung bei Patienten berichtet.

Andere spezielle Populationen

Nierenfunktion­sstörung

In klinischen Studien hatten Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder Dialysepatienten ein höheres Risiko, eine Hypokalzämie zu entwickeln, wenn sie keine begleitende Calciumergänzung erhielten. Eine angemessene Calcium- und Vitamin D-Aufnahme ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung oder bei Dialysepatienten wichtig (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Aus klinischen Studien gibt es keine Erfahrungen mit Überdosierungen. Denosumab wurde in klinischen Studien in Dosierungen von bis zu 180 mg alle 4 Wochen angewendet (kumulative Dosis von bis zu 1.080 mg über 6 Monate), wobei keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkran­kungen – Andere Mittel mit Einfluss auf die Knochenstruktur und die Mineralisation, ATC-Code: M05BX04

Wirkmechanismus

Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2), der mit hoher Affinität und Spezifität an RANKL bindet. Dadurch wird RANKL daran gehindert, seinen Rezeptor RANK auf der Oberfläche von Osteoklasten und deren Vorläuferzellen zu aktivieren. Durch die Unterbrechung der RANKL/RANK-Interaktion werden die Bildung, die Funktion und das Überleben der Osteoklasten inhibiert und dadurch die Knochenresorption sowohl im kortikalen als auch im trabekulären Knochen vermindert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Behandlung mit Prolia führte zu einer schnellen Reduktion des Knochenumsatzes und erreichte einen Nadir für den Knochenresorpti­onsmarker Serumtyp 1 C-Telopeptid (CTX) (Reduktion um 85 %) innerhalb von 3 Tagen mit einer anhaltenden Reduktion über das gesamte Dosierungsinter­vall. Am Ende jedes Dosierungsinter­valls waren die CTX-Reduktionen teilweise von einer maximalen Senkung von > 87 % auf ca. > 45 % (Bereich 45 bis 80 %) abgeschwächt. Dies spiegelt die Reversibilität der Wirkung von Prolia auf den Knochenumbau bei abfallenden Serumspiegeln wider. Diese Effekte blieben bei kontinuierlicher Behandlung bestehen. In der Regel erreichten die Knochenumsatzmarker innerhalb von 9 Monaten nach der letzten Dosis wieder die Werte vor

Behandlung. Nach Wiederaufnahme der Behandlung waren die CTX-Reduktionen durch Denosumab vergleichbar mit denjenigen bei Patienten, die erstmalig mit Denosumab behandelt wurden.

Immunogenität

In klinischen Studien wurden keine neutralisierenden Antikörper gegen Denosumab beobachtet. Unter Verwendung eines sensitiven Immunoassays wurden weniger als 1 % der Patienten, die bis zu 5 Jahre mit Denosumab behandelt wurden, positiv auf bindende, nicht-neutralisierende Antikörper getestet. Dabei wurde kein Hinweis auf eine Veränderung der Pharmakokinetik, der Toxizität oder des klinischen Ansprechens gefunden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Denosumab einmal alle 6 Monate wurden für 3 Jahre bei postmenopausalen Frauen untersucht (7.808 Frauen im Alter von 60 bis 91 Jahren, von denen 23,6 % prävalente vertebrale Frakturen hatten). Diese wiesen einen Ausgangswert der Knochenmineral­dichte-(bone mineral density , BMD-)T-Scores zwischen –2,5 und –4,0 im Bereich der Lendenwirbelsäule oder der Gesamthüfte und eine mittlere absolute 10-Jahre-Frakturwahrsche­inlichkeit von 18,60 % (Dezile: 7,9 – 32,4 %) für die typischen osteoporotischen Frakturen und 7,22 % (Dezile: 1,4 – 14,9 %) für Hüftfrakturen auf. Frauen mit anderen Erkrankungen oder unter Behandlung mit Therapeutika, die einen Einfluss auf die Knochen haben könnten, wurden von dieser Studie ausgeschlossen. Die Frauen erhielten täglich als Ergänzung Calcium (mindestens 1.000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 I.E.).

Auswirkungen auf vertebrale Frakturen

Nach 1, 2 und 3 Jahren reduzierte Prolia signifikant das Risiko für neue vertebrale Frakturen (p < 0,0001) (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Die Auswirkungen von Prolia auf das Risiko für neue vertebrale Frakturen

	Anteil der Frauen mit Frakturen (%)		Absolute Risikoreduktion (%) (95 % KI)	Relative Risikoreduktion (%) (95 % KI)
	Placebo n = 3.906	Prolia n = 3.902
0–1 Jahr	2,2	0,9	1,4 (0,8; 1,9)	61 (42; 74)
0–2 Jahre	5,0	1,4	3,5 (2,7; 4,3)	71 (61; 79)
0–3 Jahre	7,2	2,3	4,8 (3,9; 5,8)	68 (59; 74)

p < 0,0001, p < 0,0001 – exploratorische Analyse

Auswirkungen auf Hüftfrakturen

Prolia zeigte eine relative Risikoreduktion von 40 % (0,5 % absolute Risikoreduktion) für eine Hüftfraktur über 3 Jahre (p < 0,05). Die Inzidenz von Hüftfrakturen nach 3 Jahren war 1,2 % in der Placebo-Gruppe verglichen mit 0,7 % in der Prolia-Gruppe.

In einer Post-hoc-Analyse bei Frauen > 75 Jahre wurde eine relative Risikoreduktion von 62 % mit Prolia beobachtet (1,4 % absolute Risikoreduktion, p < 0,01).

Auswirkung auf alle klinischen Frakturen

Prolia verringerte Frakturen signifikant über alle Frakturtypen/-gruppen hinweg (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Die Auswirkungen von Prolia auf das Risiko klinischer Frakturen über 3 Jahre

	Anteil der Frauen mit Frakturen (%)+		Absolute Risikoreduktion (%) (95 % KI)	Relative Risikoreduktion (%) (95 % KI)
	Placebo n = 3.906	Prolia n = 3.902
Alle klinischen Frakturen1	10,2	7,2	2,9 (1,6; 4,2)	30 (19; 41)
Klinische vertebrale Frakturen	2,6	0,8	1,8 (1,2; 2,4)	69 (53; 80)
Nicht-vertebrale Frakturen2	8,0	6,5	1,5 (0,3; 2,7)	20 (5; 33)
Typische nicht-vertebrale Frakturen3	6,4	5,2	1,2 (0,1; 2,2)	20 (3; 34)*
Typische Osteoporosebedingte Frakturen4	8,0	5,3	2,7 (1,6; 3,9)	35 (22; 45)***

*p < 0,05; **p = 0,0106 (sekundärer Endpunkt war in die Korrektur für Multiplizität eingeschlossen) ; ***p < 0,0001

+ Ereignisraten basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen nach 3 Jahren.

1 Einschließlich klinischer vertebraler Frakturen und nicht-vertebraler Frakturen.

2 Frakturen der Wirbelkörper, des Schädels, des Gesichts, der Mandibula, der Mittelhand und der Finger- und Zehenglieder ausgeschlossen.

3 Einschließlich Frakturen des Beckens, des distalen Femurs, der proximalen Tibia, der Rippen, des proximalen Humerus, des Unterarms und der Hüfte.

4 Einschließlich klinischer vertebraler Frakturen, Frakturen der Hüfte, des Unterarms und des Humerus gemäß WHO-Definition.

Bei Frauen mit einer Ausgangs-BMD am Schenkelhals von < –2,5 reduzierte Prolia das Risiko nicht-vertebraler Frakturen (35 % relative Risikoreduktion, 4,1 % absolute Risikoreduktion, p < 0,001, exploratorische Analyse).

Unabhängig von dem Ausgangswert der 10-Jahre-Wahrscheinlichkeit einer Fraktur wurde eine konsistente Reduktion der Inzidenz neuer vertebraler Frakturen, nicht-vertebraler Frakturen und Hüftfrakturen mit Prolia über 3 Jahre beobachtet.

Auswirkungen auf die Knochenmineral­dichte

Im Vergleich zu Placebo erhöhte Prolia die BMD nach 1, 2 und 3 Jahren signifikant an allen Skelettlokali­sationen. Nach 3 Jahren erhöhte Prolia die BMD um 9,2 % an der Lendenwirbelsäule, 6,0 % an der Gesamthüfte, 4,8 % am Schenkelhals, 7,9 % am Hüft-Trochanter, 3,5 % am distalen Drittel des Radius und 4,1 % im gesamten Körper (alle p < 0,0001).

In klinischen Studien, die die Auswirkungen einer Unterbrechung der Behandlung mit Prolia untersuchten, kehrte die BMD ungefähr auf Werte vor der Behandlung zurück und blieb innerhalb von 18 Monaten nach der letzten Dosis oberhalb der Werte der Placebo-Gruppe. Diese Daten deuten darauf hin, dass eine kontinuierliche Behandlung mit Prolia erforderlich ist, um den Behandlungseffekt des Arzneimittels aufrechtzuerhalten. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Prolia führte zu Erhöhungen der BMD vergleichbar mit der ersten Prolia-Anwendung.

Offene Verlängerungsstudie zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose Insgesamt 4.550 Frauen (2.343 Prolia und 2.207 Placebo), die in der oben beschriebenen Zulassungsstudie nicht mehr als eine Dosis des Prüfpräparates ausgelassen und die Studienvisite zum Monat 36 abgeschlossen hatten, stimmten der Aufnahme in eine auf 7 Jahre angelegte multinationale, multizentrische, offene, einarmige Verlängerungsstudie zur Evaluierung der Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Prolia zu. Alle Frauen in der Verlängerungsstudie sollten alle 6 Monate 60 mg Prolia sowie täglich Calcium (mindestens 1 g) und Vitamin D (mindestens 400 I.E.) erhalten. Es schlossen insgesamt 2.626 Patientinnen die Verlängerungsstudie ab (d.h. 58 % der Frauen, die in die Verlängerungsstu­die, bzw. 34 % der Frauen, die in die pivotale Zulassungsstudie aufgenommen wurden).

Bei Patienten, die bis zu 10 Jahre mit Prolia behandelt wurden, erhöhte sich die BMD gegenüber dem Ausgangswert der pivotalen Studie um 21,7 % an der Lendenwirbelsäule, 9,2 % an der Gesamthüfte, 9,0 % am Schenkelhals, 13,0 % am Trochanter und 2,8 % am distalen Drittel des Radius. Der mittlere BMD-T-Score an der Lendenwirbelsäule lag am Ende der Studie bei –1,3 bei Patienten, die 10 Jahre behandelt wurden.

Die Inzidenz von Frakturen wurde als Sicherheitsendpunkt analysiert, aber die Wirksamkeit bei der Frakturprävention kann wegen einer hohen Abbruchrate und dem offenen Studiendesign nicht abgeschätzt werden. Die kumulative Inzidenz neuer vertebraler und nicht-vertebraler Frakturen lag bei Patienten, die 10 Jahre mit Denosumab behandelt wurden (n = 1.278) bei etwa 6,8 % bzw. 13,1 %. Patienten, die aus jeglichen Gründen die Studie nicht abgeschlossen haben, zeigten während der Behandlung höhere Frakturraten.

13 gesicherte Fälle von Kieferosteonekrosen (ONJ) und 2 gesicherte Fälle von atypischen Femurfrakturen traten während der Verlängerungsstu­die auf.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Männern mit Osteoporose

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Prolia einmal alle 6 Monate für 1 Jahr wurden bei 242 Männern im Alter von 31 bis 84 Jahren untersucht. Patienten mit einer eGFR

< 30 ml/min/1,73 m2 wurden von der Studie ausgeschlossen. Alle Männer erhielten eine tägliche Ergänzung mit Calcium (mindestens 1.000 mg) und Vitamin D (mindestens 800 I.E.).

Die primäre Wirksamkeitsva­riable war die prozentuale Änderung der BMD an der Lendenwirbelsäule. Die Wirksamkeit bezüglich Frakturen wurde nicht evaluiert. Prolia erhöhte die BMD signifikant an allen gemessenen Skelettlokali­sationen nach 12 Monaten im Vergleich zu Placebo: um 4,8 % an der Lendenwirbelsäule, 2,0 % an der Gesamthüfte, 2,2 % am Schenkelhals, 2,3 % am Hüft-Trochanter und 0,9 % am distalen Drittel des Radius (alle p < 0,05). Prolia erhöhte die BMD an der Lendenwirbelsäule bei 94,7 % der Männer nach 1 Jahr gegenüber dem Ausgangswert.

Nach 6 Monaten wurden signifikante BMD-Anstiege an Lendenwirbelsäule, Gesamthüfte, Schenkelhals und Hüft-Trochanter beobachtet (p < 0,0001).

Knochenhistologie bei postmenopausalen Frauen und Männern mit Osteoporose

Bei 62 postmenopausalen Frauen mit Osteoporose oder niedriger Knochenmasse, die entweder Osteoporosetherapie-naiv waren oder von einer vorherigen Alendronsäure-Therapie zu einer nachfolgenden 1– bis 3-jährigen Behandlung mit Prolia wechselten, wurde die Knochenhistologie untersucht. 59 Frauen nahmen an der Knochenbiopsie-Substudie zum Monat 24 (n = 41) und/oder zum Monat 84 (n = 22) der Verlängerungsstudie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose teil. Bei 17 Männern mit Osteoporose wurde die Knochenhistologie ebenfalls nach 1 Jahr der Behandlung mit Prolia untersucht. Ergebnisse von Knochenbiopsien zeigten sowohl eine normale Architektur als auch eine normale Qualität des Knochens. Es fanden sich keine Hinweise auf Mineralisation­sdefekte, Geflechtknochen oder Knochenmarkfi­brosen. Histomorphome­trische Befunde aus der Verlängerungsstudie bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zeigten, dass die antiresorptiven Wirkungen von Prolia, gemessen mittels Aktivierungsfre­quenz und Knochenbildun­gsraten, über diesen Zeitraum aufrechterhalten wurden.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Knochenschwund im Zusammenhang mit Androgenentzug

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Prolia einmal alle 6 Monate für 3 Jahre wurden bei Männern mit histologisch bestätigtem, nicht-metastasiertem Prostatakarzinom, die eine ADT erhielten (1.468 Männer im Alter von 48 bis 97 Jahren) und die ein erhöhtes Frakturrisiko aufwiesen (definiert als > 70 Jahre oder < 70 Jahre mit einem BMD-T-Score < –1,0 an der Lendenwirbelsäule, der Gesamthüfte oder am Schenkelhals oder eine vorbestehende osteoporotische Fraktur), untersucht. Alle Männer erhielten als tägliche Ergänzung Calcium (mindestens 1.000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 I.E.).

Prolia erhöhte im Vergleich zur Behandlung mit Placebo nach 3 Jahren signifikant die BMD an allen gemessenen Skelettlokali­sationen: um 7,9 % an der Lendenwirbelsäule, 5,7 % an der Gesamthüfte, 4,9 % am Schenkelhals, 6,9 % am Hüft-Trochanter, 6,9 % am distalen Drittel des Radius und 4,7 % am gesamten Körper (alle p < 0,0001). In einer prospektiv geplanten exploratorischen Analyse wurde 1 Monat nach der initialen Dosis eine signifikante Erhöhung der BMD an der Lendenwirbelsäule, der Gesamthüfte, am Schenkelhals und am Hüft-Trochanter beobachtet.

Prolia zeigte eine signifikante Reduktion des relativen Risikos für neue vertebrale Frakturen: 85 % (1,6 % absolute Risikoreduktion) nach 1 Jahr, 69 % (2,2 % absolute Risikoreduktion) nach 2 Jahren und 62 % (2,4 % absolute Risikoreduktion) nach 3 Jahren (alle p < 0,01).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Knochenschwund im Zusammenhang mit einer adjuvanten Therapie mit Aromataseinhi­bitoren

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Prolia einmal alle 6 Monate für 2 Jahre wurden bei Frauen mit nicht-metastasiertem Mammakarzinom (252 Frauen im Alter zwischen 35 und 84 Jahren) untersucht. Diese wiesen einen Ausgangs-BMD-T-Score zwischen –1,0 und –2,5 an der Lendenwirbelsäule, an der Gesamthüfte oder am Schenkelhals auf. Alle Frauen erhielten als tägliche Ergänzung Calcium (mindestens 1.000 mg) und Vitamin D (mindestens 400 I.E.).

Die primäre Wirksamkeitsva­riable war die prozentuale Änderung der BMD an der Lendenwirbelsäule. Die Wirksamkeit bezüglich Frakturen wurde nicht evaluiert. Im Vergleich zur Behandlung mit Placebo erhöhte Prolia nach 2 Jahren signifikant die BMD an allen gemessenen Skelettlokali­sationen: um 7,6 % an der Lendenwirbelsäule, 4,7 % an der Gesamthüfte, 3,6 % am Schenkelhals, 5,9 % am Hüft-Trochanter, 6,1 % am distalen Drittel des Radius und 4,2 % am gesamten Körper (alle p < 0,0001).

Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit systemischer Glucocorticoid-Therapie

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Prolia wurden bei 795 Patienten (70 % Frauen und 30 % Männern) im Alter zwischen 20 und 94 Jahren untersucht, die mit einer täglichen oralen Gabe von > 7,5 mg Prednison (oder einem vergleichbaren Arzneimittel) behandelt wurden.

Es wurden zwei Subpopulationen untersucht: Glucocorticoid-Weiterbehandlung (tägliche Dosis von > 7,5 mg Prednison oder einem Äquivalent im Zeitraum von > 3 Monaten vor Aufnahme in die Studie; n = 505) und Glucocorticoid-Neubehandlung (tägliche Dosis von > 7,5 mg Prednison oder einem Äquivalent im Zeitraum von < 3 Monaten vor Aufnahme in die Studie; n = 290). Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um über einen Zeitraum von 2 Jahren entweder alle 6 Monate 60 mg Prolia subkutan oder einmal täglich 5 mg Risedronat oral (aktive Kontrolle) zu erhalten. Die Patienten erhielten täglich als Ergänzung Calcium (mindestens 1.000 mg) und Vitamin D (mindestens 800 I.E.).

Auswirkungen auf die Knochenmineral­dichte (BMD)

In der Subpopulation mit Glucocorticoid-Weiterbehandlung zeigte Prolia eine größere Erhöhung der BMD an der Lendenwirbelsäule im Vergleich zu Risedronat nach 1 Jahr (Prolia 3,6 %, Risedronat 2,0 %; p < 0,001) und nach 2 Jahren (Prolia 4,5 %, Risedronat 2,2 %; p < 0,001). In der Subpopulation mit Glucocorticoid-Neubehandlung zeigte Prolia eine größere Erhöhung der BMD an der Lendenwirbelsäule im Vergleich zu Risedronat nach 1 Jahr (Prolia 3,1 %, Risedronat 0,8 %;

p < 0,001) und nach 2 Jahren (Prolia 4,6 %, Risedronat 1,5 %; p < 0,001).

Außerdem zeigte Prolia eine signifikant größere mittlere prozentuale BMD-Erhöhung ab Studienbeginn im Vergleich zu Risedronat an der Gesamthüfte, am Schenkelhals und am Hüft-Trochanter.

Die Studie war nicht dafür ausgelegt, einen Unterschied bei Frakturen aufzuzeigen. Nach 1 Jahr lag die Häufigkeit neuer radiologischer vertebraler Frakturen bei 2,7 % (Denosumab) versus 3,2 % (Risedronat). Die Häufigkeit von nicht-vertebralen Frakturen lag bei 4,3 % (Denosumab) versus 2,5 % (Risedronat). Nach 2 Jahren lagen die entsprechenden Zahlen bei 4,1 % versus 5,8 % für neue radiologische vertebrale Frakturen und bei 5,3 % versus 3,8 % für nicht-vertebrale Frakturen. Die meisten Frakturen traten in der Subpopulation mit Glucocorticoid-Weiterbehandlun­g auf.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat Prolia eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von Knochenschwund, der mit der ablativen Therapie der Sexualhormone verbunden ist, und in pädiatrischen Altersklassen unter 2 Jahren bei der Behandlung von Osteoporose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Nach subkutaner Anwendung einer Dosis von 1,0 mg/kg, die annähernd der zugelassenen Dosis von 60 mg entspricht, betrug die auf AUC basierende Exposition 78 % im Vergleich zu einer intravenösen Anwendung bei gleicher Dosierung. Bei einer subkutanen Dosis von 60 mg trat die maximale Denosumab-Serumkonzentration (Cmax) von 6 gg/ml (Bereich 1 bis 17 gg/ml) nach 10 Tagen (Bereich 2 bis 28 Tage) auf.

Biotransformation

Denosumab ist als natives Immunglobulin ausschließlich aus Aminosäuren und Kohlenhydraten aufgebaut. Es ist unwahrscheinlich, dass es über Mechanismen der hepatischen Metabolisierung ausgeschieden wird. Es ist zu erwarten, dass die Metabolisierung und Elimination dem Weg des Abbaus von Immunglobulinen folgen, resultierend in der Degradierung zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren.

Elimination

Nach dem Erreichen von Cmax nahmen die Serumspiegel mit einer Halbwertszeit von 26 Tagen (Bereich 6 bis 52 Tage) über einen Zeitraum von 3 Monaten (Bereich 1,5 bis 4,5 Monate) ab. Sechs Monate nach Anwendung konnten bei 53 % der Patienten keine messbaren Mengen von Denosumab nachgewiesen werden.

Bei wiederholter subkutaner Dosierung von 60 mg einmal alle 6 Monate wurde keine Akkumulation oder Veränderung der Denosumab-Pharmakokinetik beobachtet. Die Pharmakokinetik von Denosumab war bei Frauen und Männern vergleichbar und wurde nicht durch die Bildung von Denosumab-bindenden Antikörpern beeinflusst. Alter (28 bis 87 Jahre), ethnische Zugehörigkeit und Krankheitsstatus (geringe Knochenmasse oder Osteoporose, Prostata- oder Mammakarzinom) scheinen keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Denosumab zu haben.

Basierend auf der AUC und der Cmax wurde ein Trend zwischen höherem Körpergewicht und geringerer Exposition beobachtet. Da die pharmakodynamischen Effekte, basierend auf Knochenumsatzmar­kern und Anstieg der BMD, konsistent über einen breiten Bereich des Körpergewichtes waren, wird dieser Trend jedoch nicht als klinisch bedeutsam eingestuft.

Linearität/Nicht-Linearität

In Studien zum Dosierungsbereich wies Denosumab eine nicht-lineare, dosisabhängige Pharmakokinetik auf. Dabei war die Clearance bei höheren Dosierungen oder Konzentrationen geringer, aber der Expositionsanstieg für Dosierungen ab 60 mg und höher war ungefähr proportional zur Dosis.

Nierenfunktion­sstörung

In einer Studie bei 55 Patienten mit unterschiedlichem Grad der Nierenfunktion, einschließlich dialysepflichtiger Patienten, hatte der Grad der Nierenfunktion­sstörung keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Denosumab.

Leberfunktion­sstörung

Es wurde keine spezifische Studie bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung durchgeführt. Im Allgemeinen werden monoklonale Antikörper nicht über Mechanismen der hepatischen Metabolisierung eliminiert. Es wird nicht davon ausgegangen, dass eine Leberfunktion­sstörung die Pharmakokinetik von Denosumab beeinflusst.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen wurde das pharmakokinetische Profil nicht untersucht.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In Studien zur Toxizität bei Einmalgabe oder wiederholter Anwendung bei Javaneraffen wurden Denosumab-Dosierungen verwendet, die – verglichen mit der empfohlenen humantherapeu­tischen Dosis – in einer 100– bis 150-fach höheren systemischen Exposition resultierten. Diese Dosierungen hatten keinen Einfluss auf die kardiovaskuläre Physiologie, die männliche oder weibliche Fertilität und verursachten keine spezifischen Toxizitäten an Zielorganen.

Standardtests zur Untersuchung des genotoxischen Potenzials von Denosumab wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Bedingt durch seine Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Denosumab genotoxisches Potenzial besitzt.

Das karzinogene Potenzial von Denosumab wurde nicht in Langzeitstudien mit Tieren untersucht.

In präklinischen Studien mit Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL wurde beim Fötus eine Beeinträchtigung der Lymphknotenbildung beobachtet. Ebenso wurde bei Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL eine fehlende Milchproduktion aufgrund einer Hemmung der Brustdrüsenreifung (lobulo-alveoläre Drüsenentwicklung während der Trächtigkeit) beobachtet.

In einer Studie mit Javaneraffen, bei denen Denosumab während eines dem ersten Trimester entsprechenden Zeitraums mit AUC-Expositionen angewendet wurde, die bis zu 99-fach höher waren als die humantherapeutische Dosis (60 mg alle 6 Monate), gab es keinen Nachweis mütterlicher oder fetaler Schädigung. Fetale Lymphknoten wurden in dieser Studie nicht untersucht.

In einer weiteren Studie bei Javaneraffen, bei denen Denosumab während der gesamten Trächtigkeit mit AUC-Expositionen angewendet wurde, die 119-fach höher waren als die humantherapeutische Dosis (60 mg alle 6 Monate), gab es einen Anstieg von Fehlgeburten und postnataler Mortalität; abnormes Knochenwachstum mit dem Ergebnis reduzierter Knochenstärke, reduzierte Hämatopoese und Zahnfehlstellungen; Fehlen von peripheren Lymphknoten; vermindertes neonatales Wachstum. Es wurde kein NOAEL (no observed adverse effect level – Dosis ohne beobachtete schädigende Wirkung) für den Einfluss auf die Reproduktion ermittelt. Nach einem Zeitraum von 6 Monaten nach der Geburt zeigte sich eine Wiederherstellung der knochenbezogenen Veränderungen, und es gab keine Auswirkungen auf den Zahndurchbruch. Die Auswirkungen auf Lymphknoten und Zahnfehlstellungen persistierten jedoch, und bei einem Tier wurde geringe bis mäßige Mineralisierung in mehreren Geweben beobachtet (Zusammenhang mit der Behandlung ungewiss). Es gab keinen Nachweis für eine maternale Schädigung vor der Entbindung; gelegentlich traten unerwünschte maternale Effekte während der Entbindung auf. Die Entwicklung der maternalen Brustdrüse war normal.

In präklinischen Studien zur Knochenqualität bei Affen unter Langzeitbehandlung mit Denosumab ging eine Reduktion des Knochenumsatzes mit einer Verbesserung der Knochenfestigkeit und mit normaler Knochenhistologie einher. Bei ovarektomierten Affen, die mit Denosumab behandelt wurden, waren die Calciumspiegel vorübergehend verringert und die Parathormonspiegel vorübergehend erhöht.

In transgenen männlichen Mäusen, die humane RANK-Liganden (huRANKL) exprimieren („Knockin-Mäuse“) und bei denen eine transkortikale Fraktur ausgelöst worden war, verzögerte Denosumab im Vergleich zur Kontrolle den Abbau des Knorpels und den Umbau des Fraktur-Kallus. Die biomechanische Festigkeit war jedoch nicht nachteilig beeinflusst.

Knockout-Mäuse (siehe Abschnitt 4.6) ohne RANK oder RANKL zeigten reduziertes Körpergewicht, reduziertes Knochenwachstum und Fehlen des Zahndurchbruchs. Bei neonatalen Ratten ging die RANKL-Inhibition (Ziel der Denosumab-Therapie) mit hohen Dosierungen eines Konstrukts aus Osteoprotegerin, das an Fc gebunden war (OPG-Fc), mit einer Inhibition des Knochenwachstums und des Zahndurchbruchs einher. Diese Änderungen waren in diesem Modell teilweise reversibel, wenn die Anwendung von RANKL-Inhibitoren abgesetzt wurde. Adoleszente Primaten, die mit den 27– und 150-fachen (10 und 50 mg/kg Dosis) Dosierungen der klinischen Exposition von Denosumab behandelt wurden, zeigten abnormale Wachstumsfugen. Daher könnte die Behandlung mit Denosumab bei Kindern mit offenen Wachstumsfugen zu einem beeinträchtigten Knochenwachstum und zu einer Hemmung des Zahndurchbruchs führen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Essigsäure 99 %*

Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung)* Sorbitol (E 420)

Polysorbat 20

Wasser für Injektionszwecke

* Der Acetatpuffer wird durch Mischen von Essigsäure mit Natriumhydroxid gebildet

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

Prolia kann nach der Entnahme aus dem Kühlschrank in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) bis zu 30 Tage aufbewahrt werden. Es muss innerhalb dieser 30-Tage-Frist verwendet werden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Das Behältnis im Karton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

1 ml Lösung in einer Fertigspritze zum Einmalgebrauch aus Glas Typ I mit 27 Gauge-Injektionsnadel, hergestellt aus rostfreiem Stahl, mit oder ohne Nadelschutz.

Packungsgröße mit einer Fertigspritze als verblisterte (Fertigspritze mit oder ohne Nadelschutz) oder unverblisterte Packung (nur Fertigspritze ohne Nadelschutz).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Vor der Anwendung sollte die Lösung untersucht werden. Injizieren Sie die Lösung nicht, falls sie Partikel enthält, trübe oder verfärbt ist. Nicht schütteln. Um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden, sollte die Fertigspritze vor der Injektion Raumtemperatur (bis zu 25 °C) erreichen und die Injektion langsam erfolgen. Den gesamten Inhalt der Fertigspritze injizieren.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Niederlande

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/10/618/001

EU/1/10/618/002

EU/1/10/618/003

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Mai 2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Januar 2020